Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина Медведский Николай Леонидович

Содержание к диссертации

Введение

1. Литературный обзор 7

1.1. Взаимодействие тиомочевии с галогеикарбоиовыми кислотами и их

производными 7

1.1.1. Взаимодействие ациклических тиомочевии с сс-галогенкарбоновыми кислотами и их производными 7

1.1.2. Взаимодействие циклических тиомочевии с галогеикарбоиовыми кислотами и их эфирами 17

1.2. Щелочной гидролиз псевдотиогидантоина и его 5-замещенных производных 33

2. Обсуждение результатов 41

2.1. Необычное гидроксиметилирование 2-амино-1гЗ-тиазол-4(5Я)-она 41

2.2. Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-/ярел*-бутил-3,4-дигидро-2тиазоло[3^а][1Д5]триазин-6(7Я)~она 43

23. Синтез 2-арил- и 2-гетарилпроизводных 2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолин]-4'-она и спиро[(1^-диоксан)-5^/-тиазолидин]-2/у4/-диона 50

2.4.2-Амино-5^-бис(гидроксиметил)-1гЗ-тиазол-4(5Я)-он и его спиродиоксановые производные в реакции Манниха 53

2.5. Гетерофазное N-аминометилирование 5-арилиденпсевдотиогидантоинов ариламинами и водным формальдегидом в ароматических растворителях 58

2.6. Аминолиз 5-бензилиден-2-имино-1,3-тиазолидин-4-она в циклических аминах 66

2.7. Сульфирование 5-бензилиденпсевдотиогидантоина 67

2.8. Биологическая активность синтезированных соединений 68

3. Экспериментальная часть 71

Выводы 102

Список литературы

• Взаимодействие ациклических тиомочевии с сс-галогенкарбоновыми кислотами и их производными
• Щелочной гидролиз псевдотиогидантоина и его 5-замещенных производных
• Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-/ярел*-бутил-3,4-дигидро-2тиазоло[3^а][1Д5]триазин-6(7Я)~она
• Гетерофазное N-аминометилирование 5-арилиденпсевдотиогидантоинов ариламинами и водным формальдегидом в ароматических растворителях

Введение к работе

Известно, что в гетероциклическом ряду найдено множество соединений с ярко выраженной биологической активностью, в том числе таких, которые нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных средств. С указанной точки зрения несомненный интерес представляет такой класс пятичленных гетероциклов, как производные тиазола.

В начале 80-х годов в ЛТИ им. Ленсовета (ныне СПбГТИ(ТУ)) была получена серия 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-онов (далее - тиазолотриазинов), некоторые из которых в экспериментах на животных проявили антигипоксическую и противошоковую активность. Самое активное из этих соединений, 3-тр^/и-бутил-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-он (препарат РС-34), на моделях геми-ческой и гипоксической гипоксии превосходило по эффективности экспериментальный антигипоксант гутимин; ему же оказалось присуще мощное противошоковое действие на моделях тяжелой механической травмы по Кеннону, тяжелой компрессионной травмы, термической травмы, а также при токсическом шоке. Некоторые из соединений этой серии обладали также фитосанитар-ной и ростостимулирующей активностью.

Общим недостатком указанных тиазолотриазинов, как потенциальных лекарственных средств, является недостаточная гидролитическая устойчивость, затрудняющая создание инъекционных лекарственных форм, предназначенных для парентерального введения. Однако при изучении препарата РС-34 на модели тяжелого токсического шока было замечено, что, несмотря на довольно быстрое разложение вещества в водном растворе (данные ЯМР ^!Н-спектроскопии), биологичекая активность при этом не уменьшалась. Данное наблюдение позволило предположить, что эти вещества могут являться предшественниками (прекурсорами, пролекарствами) каких-то более простых моле-

кул, образующихся в результате их гидролитического распада и обладающих высокой биологической активностью.

Таким образом, получение новых тиазолотриазинов и производных их предшественника - 2-амино-1,3-тиазол-4(5#)-она (псевдотиогидантоина), изучение химических свойств уже известных тиазолотриазинов и производньк псевдотиогидантоина, в частности - поведения препарата РС-34 в водных растворах, актуально с нескольких точек зрения, а именно:

-с точки зрения поиска новых высокоэффективных антигипоксантов и противошоковых средств с оптимальным соотношением фармацевтиче-ских/фармакокинетических свойств;

с точки зрения поиска гипотетических молекул «истинных» лекарств, которые ответственны за биологические эффекты препарата РС-34, т. е. являются его прекурсорами;

с точки зрения оценки возможности создания стабильной инъекционной лекарственной формы высокоэффективного препарата РС-34.

Можно ожидать, что электронные эффекты заместителей в фенильных кольцах, изменяя электронную плотность в гетероциклических фрагментах, должны в существенной степени модулировать биологическую активность 7-бензилиден-3-фенил-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-л][1,3,5]триазин-6(7//)-она (далее - фенилбензилидентиазолотриазин), проявляющего умеренное анти-гипоксическое действие. Поэтому представлялось целесообразным получить аналоги этого соединения - 7-арилиден-3-арил-3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-д][1,3,5]триазин-6(7Я)-оны (далее - ариларилидентиазолотриа-зины), с целью последующей оценки биологического действия синтезированных соединений.

Основными целями работы являются:

«встречный» синтез предполагаемых продуктов гидролиза препарата РС-34;

изучение щелочного гидролиза препарата РС-34 путем выделения и идентификации его продуктов;

модификация структуры препарата РС-34 и других активных тиазолот-риазинов с целью последующего поиска новых биологически активных соединений.

Для достижения поставленных целей было необходимо решить следующие основные задачи:

1. получить предполагаемые продукты щелочного гидролиза препарата РС-34 путем «встречных» синтезов;

2. подобрать такие условия проведения щелочного гидролиза препарата РС-34, которые позволяли бы препаративно выделять продукты гидролитического распада указанного соединения;

3. путем простых и высокопроизводительных реакций реализовать синтетический потенциал некоторых из соединений, полученных по п. 1;

4. модифицировать условия проведения реакции аминометилирования 5-арилиден-2-иминотиазолидин-4-онов (далее - 5-арилиденпсевдотиогидантоинов) с целью получения представительного ряда новых производных тиазолотриазина;

5. по мере возможности изучить биологическую активность синтезированных соединений.

Работа выполнена в рамках задания Министерства образования и науки РФ на проведение научных исследований по тематическому плану НИР вуза, тема 1.6.01. «Разработка научных основ реакций гетероциклических субстратов и исследование их реакционной способности с целью получения лекарственных препаратов нового поколения. Фундаментальное исследование» (№ государственной регистрации 01.200.210872).

Научная новизна. В настоящей работе впервые представлены данные по щелочному гидролизу препарата РС-34, протекающему по нескольким парал-

лельным направлениям с распадом тиазолидинового и тетрагидротриазинового колец. Синтезированы и спектрально охарактеризованы новые производные тиазолотриазина и псевдотиогидантоина, в частности, новые ариларилидентиа-золотриазины, 2-К-2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолин]-4'-оны (далее -аминотиазолоспиродиоксаны), 2-К-спиро[(1,3-диоксан)-5,5^/-тиазолидин]-2',4'-дионы (далее - оксотиазолоспиродиоксаны) и 3^,-метил-2-К-3^,,4^/-дигидро-2'Я-спиро[1,3-диоксан-5,7'(6^,Я)-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6^/-оны (далее -тиазолотриазиноспиродиоксаны). Впервые в виде перехода от 5-бензилиденпсевдотиогидантоина к 2-пиперидино- и 2-морфолино-5-бензилиден-1,5-дигидро-4#-имидазол-4-онам осуществлена рециклизация тиа-золин—»имидазолин.

Практическая значимость работы. Разработан метод синтеза недоступных ранее ариларилидентиазолотриазинов - производных 7-бензилиден-З-фенил-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-л][1,3,5]триазин-6(7Я)-она с различными заместителями в фенильных кольцах.

Разработка препаративного метода получения одного из продуктов щелочного гидролиза препарата РС-34 - 5,5-бисгидроксиметил-2-аминотиазолин-4-она - и его оксоаналога - 5,5-бисгидроксиметилтиазолидин-2,4-диона - открыла путь к синтезу новых гетероциклических производных спиро-1,3-диоксана - аминотиазолоспиродиоксанов, оксотиазолоспиродиоксанов и тиазо-лотриазиноспиродиоксанов.

Некоторые из синтезированных соединений обладают антигипоксиче-ским, актопротекторным (способность повышать физическую работоспособность и физическую выносливость) действием, способностью восстанавливать функциональное состояние организма и работоспособность после тяжелых отравлений фосфорорганическими соединениями.

Взаимодействие ациклических тиомочевии с сс-галогенкарбоновыми кислотами и их производными

Как и в случае простых алкилгалогенидов [2, с. 141], алкилирование тио-мочевины указанными агентами происходит исключительно по атому серы.

Впервые взаимодействие тиомочевины с метилхлорацетатом и этилхлор-ацетатом в ацетоне (при стоянии в течение двух дней), приводящее к образованию гидрохлорида метил- или этилизотиогидантоата 1, R=OCH3, ОС2Н5, было описано в работе [3]. В ней утверждалось, что при кипячении в спирте 1, R=OCH3, гидролизуется в гидрохлорид изотиогидантоиновой кислоты 1, R=OH, а циклизация в псевдотиогидантоин имеет место при добавлении менее эквивалента гидрооксида натрия в водный раствор соединения 1, R=OCH3. Как показали последующие исследования [4, 5], первое утверждение оказалось ошибочным: при кипячении растворов соединений 1 они циклйзуются в 2.

В случае этилхлорацетата, независимо от использованного растворителя (ацетон, этанол, ДМФА), основным продуктом реакции при комнатной температуре является изотиурониевая соль 1, R=OC2Hs [4, 5]. Так, например, при 25С в этаноле выход линейного продукта 1 составляет 57%, а циклического продукта 2 - 26%. В ДМФА при тех же условиях выходы составляют: 1 - 62%, 2 - 14%. Соотношение продуктов 1 и 2 зависит от продолжительности реакции, а также от температуры ее проведения. Так, значительно более высокие выходы изотиурониевой соли 1, R=OC2H5 были получены при проведении реакции в течение 4-х часов вместо 24-х при 25С в этаноле [5]. При более высокой температуре (при проведении реакции в кипящем этаноле, бензоле) происходит полная циклизация.

В работе [6] указывается, что при взаимодействии тиомочевины с моно-хлоруксусной кислотой при комнатной температуре в воде имеет место образование свободной псевдотиогидантоиновой кислоты 3, в отличие от реакции в ацетоновом растворе, когда образуется ее гидрохлорид 1, R=OH: В работе [6] также отмечается, что эти соединения, т. е. 3 и 1, R=OH, не обладают отчетливой точки плавления, а 3, кроме того, имеет «легкую тенденцию к разложению», очевидно, при комнатной температуре. Оба эти вещества не были перекристаллизованы. Полученные в работе [6] результаты были воспроизведены в работе [7], причем для соединений 3 и 1, R=OH, были определены температуры плавления, но оба они также не были перекристаллизованы. По-видимому, их очистка перекристаллизацией принципиально невозможна, поскольку при нагревании в растворе происходит циклизация.

По данным работы [7], подобная реакция в ацетоне наблюдалась и в случае N-метилтиомочевины и ее алкильных гомологов, но попытки сконденсировать эти тиомочевины с хлоруксуснои кислотой в водном растворе оказались безуспешными.

По-видимому, впервые псевдотиогидантоиновая кислота 3 была получена еще в работе [8], но тогда ей ошибочно была приписана структура тиогидан-тоиновой кислоты:

Ни температура плавления, ни температура разложения полученного в данной работе соединения приведены не были.

В присутствии щелочных агентов (ацетат натрия, этилат натрия) взаимодействие тиомочевины и производных ос-хлоруксусной кислоты приводит к циклическим продуктам, т. е. соответствующим 2-амино-4-тиазолинонам [4].

Исходя из общих соображений, можно предположить, что вероятный механизм циклизации изотиурониевых солей 1 должен быть подобен механизму образования у-лактамов в кислых средах [9, т. 4, с.414], а именно, он может быть обратным механизму катализируемого кислотами гидролиза амидов [2, т. 2, с. 117; 9, т. 4, с. 394, 451] или напоминать механизм кислотно-катализируемого ацилирования аминов сложными эфирами [2, т. 2, с. 159; 10, с. 391].

Действительно, выполненные в работе [11] кинетические исследования показали, что циклизация изотиурониевых солей типа 1 в гидрохлорид псевдо-тиогидантоина 2 является кислотно-катализируемой реакцией, протекающей с максимальной скоростью при рН=2 через стадию образования промежуточного тетраэдрического интермедиата, имеющего следующее строение:

К сожалению, в данной работе, как и во всех вышеупомянутых более ранних работах, отсутствуют спектральные характеристики соединений 1 и 3.

Сведения по алкилированию тиомочевины хлоруксусной кислотой и ее эфирами были проверены в более поздней работе [12]. Следуя приведенным в литературе прописям, были получены продукты взаимодействия тиомочевины и хлоруксусной кислоты в воде и в ацетоне (схема 1.1) и изучены их спектральные характеристики, так как в цитированных более ранних работах данные по спектроскопии ЯМР Н этих соединений отсутствуют.

Щелочной гидролиз псевдотиогидантоина и его 5-замещенных производных

При алкилировании хлоруксусной кислотой в среде безводного ацетона при комнатной температуре в обоих случаях могут быть выделены гидрохлориды моноциклических S- карбоксиметилпроизводных 20,39.

Алкилирование хлоруксусной кислотой или ее эфирами в кипящем этаноле в обоих случаях приводит к образованию соответствующих 2,4-тиазолидиндионов 24,38.

В совокупности имеющиеся данные подтверждают следующую последовательность реакционных превращений, происходящих при алкилировании циклических тиомочевин бифункциональными алкиляторами - а-галогенкарбоновыми кислотами и их эфирами:

1) На первой стадии процесса образуется S-замещенное моноциклическое («открытое») производное А, которое при проведении реакции в безводном ацетоне может быть выделено как индивидуальное соединение: в случае 5-членной (2-имидазолидинтион) [26] и 7-членной (1,3-диазепан-2-тион) тиомочевин [30] - как при алкилировании галогенкарбоновыми кислотами, так и при алкилировании их эфирами; в случае С-замещенной 6-членной тиомочевины (5,5-диметилтетрагидро-2(1Я)-пиРимиДинтион) [28] - только при алкилировании кислотами, а в случае незамещенной 6-членной тиомочевины (тетрагидро-2(1#)-пиримидинтион) [28] - только при алкилировании эфирами.

2) Затем «открытое» производное А может циклизоваться с образованием бициклического соединения В либо самопроизвольно (6-членные тетрагидро 2(1//)-пиримидинтион и 5,5-диметилтетрагидро-2(1//)-пиримидинтион [28]), либо под влиянием термической активации и специально добавленного кислотного катализатора (5-членный 2-имидазолидинтион [26]); моноциклические производные 7-членного 1,3-диазепан-2-тиона занимают промежуточное положение по выраженности тенденции к циклизации [30]. Во всех случаях при специально подобранных условиях проведения процесса бициклическое производное В может быть с разной степенью легкости выделено из реакционной смеси как индивидуальное соединение: наиболее легко - в случае тетрагидро-2(1Я)-пиримидинтиона (6,5-бицикл) [28], с наибольшими затруднениями - в случае 2-имидазолидинтиона (5,5-бицикл) [26].

3) На третьей стадии процесса бициклическое соединение В, будучи по своей химической природе солью основания Шиффа, при наличии в реакционной среде воды может подвергаться гидролизу с образованием производного 2,4-тиазолидиндиона С - конечного продукта в цепочке рассматриваемых превращений. Тенденция к гидролитическому расщеплению с образованием производного 2,4-тиазолидиндиона С выпукло проявляется у бициклических производных 2-имидазолидинтиона (5,5-бицикл) [26] и 1,3-диазепан-2-тиона (7,5-бицикл) [30], причем для эффективного гидролитического разрыва азометино-вого фрагмента C=N в бициклическом соединении В необходимы достаточно высокая кислотность среды и жесткие условия проведения процесса (reflux). Бициклические производные тетрагидро-2(1//)-пиримидинтиона и 5,5-диметилтетрагидро-2(1Я)-пиримидинтиона (6,5-бициклы) достаточно устойчивы к гидролизу, так что соответствующие им производные 2,4-тиазолидиндиона С получены не были [28].

Таким образом, в результате алкилирования 5-членной этилентиомочеви-ны [26] и 7-членной бутилентиомочевины [30] при соответствующих условиях проведения процесса можно получить любой из возможных продуктов цепочки реакционных превращений - «открытое» моноциклическое производное А, би циклическое производное В или производное 2,4-тиазолидиндиона С. В результате алкилирования 6-членных пропилентиомочевин - тетрагидро-2(1Я)-пиримидинтиона и 5,5-диметилтетрагидро-2(1Я)-пиримидинтиона - можно выделить лишь два продукта - А или В [28].

Отмеченные особенности поведения циклических тиомочевин в изученных реакциях в зависимости от размера цикла могут быть объяснены с позиций относительной стабильности одного из возможных продуктов, а именно - соответствующего бициклического соединения В:

Сходство в поведении в изученных реакциях этилентиомочевины [26] и бутилентиомочевины [30], заключающееся в возможности выделения любого из трех возможных продуктов реакции А, В или С (п=2,4), является следствием напряженности 5,5- и 7,5-бициклических систем типа В, приводящей к затруднениям при их образовании и к легкости их кислотно-катализируемого гидролиза.

Невозможность выделения S-карбоксиметилпроизводных A (R=H, п=3) в случае тетрагидро-2(1Я)-пиримидинтиона и S-алкоксикарбонилметилпроизводных A (R=Alk, п=3) в случае 5,5-диметилтетрагидро-2(1//)-пиримидинтиона, равно как и невыделение в указанных случаях соответствующих производных 2,4-тиазолидиндиона С (п=3) [28], вполне согласуется с относительно высокой стабильностью 6,5-бициклической системы В (п=3) по сравнению с 5,5- и 7,5-бициклическими системами В (п=2, 4), приводящей к высокой скорости циклизации «открытого» моноциклического производного А (п=3) с образованием 6,5-бициклической системы В (п=3) и к устойчивости последней к гидролизу до производных 2,4-тиазолидиндиона С (п=3).

Отличие поведения 5,5-диметилтетрагидро-2(1//)-пиримидинтиона от тетрагидро-2(1Я)-пиримидинтиона в плане возможности выделения того или иного S-замещенного моноциклического производного A (R=H, Alk; n=3) [28] можно объяснить «интерференцией» двух основных факторов: 1) меньшая скорость циклизации моноциклического производного А в бициклическое В (п=3) из-за стерических затруднений в переходном состоянии, обусловленных объемными заместителями в 6-членном кольце в случае производных 5,5-диметилтетрагидро-2(1Я)-пиримидинтиона; 2) различная растворимость моноциклических производных А рассматриваемых 6-членных тиомочевин в реакционной среде, влияющая как на время пребывания моноциклического производного А в растворе, так и на концентрацию соответствующей ему непосредственно циклизующейся в бицикл В молекулярной формы, и тем самым - на степень циклизации А в В.

Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-/ярел*-бутил-3,4-дигидро-2тиазоло[3а][1Д5]триазин-6(7Я)~она

В результате гидролиза тиазолотриазина 4 1.5 н. водным раствором NaOH при комнатной температуре в течение суток с выходом 40 % был получен 5-/я/?е/я-бутилпергидро-1,3,5-триазин-2-он (6) (схема 2.1), синтезированный нами также из мочевины по реакции Манниха. Из этой же реакционной смеси после ее нейтрализации до рН 8 и прибавления водного раствора СаСЬ в виде кальциевого производного был выделен еще один продукт. Картины спектра ЯМР на ядрах 1Н и данные элементного анализа образцов этого продукта варьировали от опыта к опыту, оставаясь при этом в определенных пределах, что позволило предположить его состав и усредненное строение в виде формулы 7 (схема 2.2). Эта формула отвечает смеси переменного состава производных олиго-мерных фракций (в виде основных Са-солей), соответствующих одному из возможных интермедиатов гидролиза - 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-меркаптопропионовой кислоте (Н). Данные производные отличаются друг от друга строением терминального азотсодержащего фрагмента R, причем длина олигомерной цепи (число звеньев п) хотя и не постоянна для различных образцов продукта, но изменяется в относительно узких пределах - от 9 до 11.

Предположения о составе и строении «смесевого» продукта 7 основываются прежде всего на анализе вида спектров ЯМР !Н указанных образцов в D20 и относительной интегральной интенсивности наблюдаемых в них сигналов, находящихся в области поглощения метиленовых протонов. Действительно, отношение интенсивностей двух уширенных сигналов при 3.9 (СНгОН) и 3.0 м. д. (S-CH2) колеблется в пределах от 1.2:1 до 1.3:1, что соответствует числу звеньев олигомерной цепи п от 9 до 11. Кроме этих сигналов, в ЯМР Н спектрах образцов присутствуют от 1 до 3 сигналов трет-бутильиой группы в области 1.2-1 А м. д. с суммарной интенсивностью 8-Ю % от суммарной интенсивности сигналов метиленовых протонов. Такая картина в области поглощения трет-бутияъной группы, в сочетании с определенной вариацией данных элементного анализа, свидетельствует о «смесевом» характере продукта гидролиза 7 (т. е. он содержит, как правило, несколько компонентов, отличающихся терминальным радикалом R) и непостоянстве состава смеси от опыта к опыту. Следует отметить, что сигналы метиленовых протонов терминальных радикалов, по-видимому, прикрыты уширенным сигналом при 3.9 м. д.

К сожалению, попытки разделить смесь солей 7 на индивидуальные компоненты перекристаллизацией из различных растворителей не привели к успеху, ее удалось лишь в определенной степени стандартизовать путем переосаждения ацетоном из формамидного раствора. Приведенная к одному из производных 7 с R=f-Bu-NH-CH2-N=C(-NH2)- и п=Ю оценка выхода «смесевого» продукта составляет порядка 60 % (см. «Экспериментальную часть»).

Образование циклической мочевины 6 при гидролизе тиазолотриазина 4 1.5 н. водным раствором NaOH свидетельствует о реализации в данных условиях одного из маршрутов пути гидролиза (2), а именно - маршрута (2b)-(2b") или (2с). Для одновременного образования «смесевого» продукта 7 (схема 2.2) в данной реакционной смеси должен присутствовать интермедиат - мономер Н, который получается наряду с соединением 6 по одному из указанных маршрутов, но может образовываться и иным способом, не показанным на схеме 2.1, например, из интермедиатов I, J или К. Необходимые (в соответствии со схемой 2.2) для образования «ациклических» компонентов «смесевого» продукта интермедиаты I, J и К могут образовываться только в результате реализации маршрутов, относящихся к третьему пути гидролиза, например, показанных на схеме 2.1, а необходимый для образования «циклического» компонента интер-медиат F - по маршруту (2Ь). Следует отметить, что образование «смесевого» продукта 7 может быть представлено отличными от изображенного на схеме 2.2 способами, но при любом из них интермедиаты, необходимые для образования его (продукта 7) «ациклических» компонентов, должны возникать по маршрутам типа (3), т. е. при распаде обоих колец в одном маршруте (на схеме 2.1 не показаны).

Выявленное направление гидролитического распада соединения 4 в щелочной среде, приводящее к циклической мочевине 6 и интермедиату Н, отличается от направления распада псевдотиогидантоина в сопоставимых условиях, приводящего к тиомочевине и молочной кислоте [31]. Предположительное объяснение состоит в различной относительной электрофильности положений С(2), С(4) и С(5) тиазолидинового кольца тиазолотриазина 4 и тиазолинового кольца псевдотиогидантоина 1: в первом случае гидроксид-ион атакует предпочтительно положения С(2) и/или С(4) тиазолидинового кольца, что приводит к реализации маршрутов (2с) и/или (2b), 2(Ь"), тогда как во втором случае предпочтительной является атака положения С(5) тиазолинового кольца с реализацией маршрута типа (2а). Возможно, это различие связано с сильной поля ризацией молекулы псевдотиогидантона 1, имеющей «почти цвиттерионное» строение [52].

В результате гидролиза спирана 5 при комнатной температуре в присутствии карбоната аммония были выделены два продукта: соответствующий распаду тетрагидротриазинового кольца 2 -амино-3-/ире/я-бутилспиро[(пергидро-1,3-оксазин)-5,5 -тиазолин]-4 -он (8) и его аналог с расщепленным пергидроок-сазиновым кольцом 2-амино-5-[(трет-бутиламино)метил]-5-(гидроксиметил)-4-тиазолинон (9) (схема 2.3). По всей вероятности, вначале происходит распад тетрагидротриазинового кольца, и лишь затем раскрывается пергидрооксазино-вое кольцо, так как соединение 9 можно получить также из его прекурсора 8 действием на последний солянокислого гидроксиламина с последующей нейтрализацией реакционной смеси метилатом натрия. Еще один способ получения соединения 9 состоит в обработке сернокислым гидроксиламином непосредственно спирана 5 с последующей нейтрализацией реакционной смеси водной щелочью.

Гетерофазное N-аминометилирование 5-арилиденпсевдотиогидантоинов ариламинами и водным формальдегидом в ароматических растворителях

Не удалось получить соединение 201 и путем аминометилирования п-нитробензилиденпсевдотиогидантоина 19е анилином и параформом в бензоле: исходное соединение 19е не растворялось и оставалось неизменным даже в кипящем растворителе. Неудачу этого эксперимента можно объяснить следующим образом. Известно [66], что реакция аминометилирования ускоряется в гидроксилсодержащих средах; кроме того, гидроксиметилированию, которое возможно и как одна из стадий реакции аминометилирования, и как одна из стадий образования целевого продукта, также благоприятствуют гидроксилсо-держащие растворители. Наконец, образующийся из параформа и анилина ан-гидроформальдегиданилин [62] сам по себе, вероятно, не обладает аминомети-лирующими свойствами, а равновесное содержание образующейся в результате его гидратации аминометилирующей частицы - метилолфениламина (анилино-метанола) в такой реакционной среде слишком мало.

Основываясь на вышеизложенном, мы решили провести реакцию аминометилирования в несмешивающемся с водой ароматическом растворителе -бензоле или толуоле, используя в качестве метиленовой компоненты формальдегид в виде водного раствора. Кипячение реакционной массы, наряду с ускорением процесса, должно было обеспечить хотя бы минимальную концентрацию субстрата 19 в жидкой фазе, а интенсивное перемешивание - его диспергирование и тонкое эмульгирование воды в органическом растворителе для увеличения поверхности контакта твердой и двух жидких фаз. Такая методика синтеза оказалась успешной и позволила получить ряд новых ариларилиден-тиазолотриазинов 20b-n. Мы полагаем, что благодаря наличию воды в реакционной массе поддерживается достаточная для протекания реакции концентрация аминометили-рующей частицы - метилолфениламина, причем аминометилирование протекает либо в водной фазе, либо в увлажненном бензоле, а продукт реакции 20, как правило, депонируется в бензольной фазе, что в некоторой степени препятствует его сольволизу. Визуально о степени протекании аминометилирования свидетельствовало постепенное полное или частичное исчезновение осадка исходного арилиденпсевдотиогидантоина 19.

Соотношение реагентов в каждом случае подбирали опытным путем, стараясь добиться приемлемого сочетания «время реакции-выход продукта».

Соединение 201 с наибольшим выходом было получено при 6-кратном по отношению к субстрату 19е количестве аминометилирующих агентов, причем после 3.5-часового кипячения реакционной массы возврат исходного соединения 19е составил 55%, а выход продукта 201 после перекристаллизации - всего лишь 9%. При использовании стехиометрических количеств реагентов соединение 201 получалось с еще более низким выходом.

При синтезе других ариларилидентиазолотриазинов 20 мы заметили, что, хотя избыток аминометилирующих агентов и способствует увеличению степени превращения гетероциклического субстрата 19, повышая скорость и смещая равновесие аминометилирования в сторону продукта реакции 20, образующийся в избытке продукт взаимодействия ариламина с формальдегидом (ангидро-формальдегиданилин в случае анилина) мешает выделению целевого арилари-лидентиазолотриазина 20. Поэтому остальные ариларилидентиазолотриазины 20 были получены при использовании 1.5-кратного или немного более избытка формальдегида (3-3.5 моля на 1 моль субстрата 19) и стехиометрического или немного большего количества ариламина (1-1.2 моля на 1 моль субстрата 19). Характеристики синтезов (время реакции и выходы перекристаллизованных ариларилидентиазолотриазинов 20) приведены в таблице 6 (раздел 3.5). Следует отметить, что % выхода лишь весьма приблизительно отражает легкость протекания реакции и степень превращения исходных соединений 19 в продукты 20, тогда как время осуществления процесса является более объективной характеристикой.

При получении соединений 20а, 20b, 20d, 320е, 20І и 20j для полного растворения исходного соединения требовалось непродолжительное кипячение реакционной массы (10-15 мин), при получении соединений 20h, 20g и 20m время кипячения было гораздо больше - несколько часов, причем полное растворение исходного соединения наблюдалось только в случае получения соединения 20h. Низкий выход соединения 20i (R=H, Ri=OCH3) - всего 14% - связан, очевидно, со сложностями при его выделении и очистке.

Соединения 20с, 20f, 20k и 20п, т. е. продукты аминометилирования 5-арилиденпсевдотиогидантоинов 19а, 19b, 19d и 19е и-нитроанилином, получаются гораздо труднее, чем соединения 20, не содержащие нитрогруппу, при этом образующийся продукт скапливается в ходе реакции на дне реактора в виде осадка или смолы, либо, если взять большее количество бензола, находится в жидкой фазе над практически не растворимым в бензоле исходным соединением. Время реакции при получении этих соединений приблизительно на порядок больше, чем при получении соединений 20 без нитрогруппы и имеет один порядок со временем для соединений 201 и 20т, также содержащих нитрогруппу. Растворимость содержащих нитрогруппу соединений 20 во всех опробованных растворителях (бензол, толуол, ацетонитрил, ацетон, хлороформ, диоксан, ДМФА, ДМСО, уксусная кислота, этанол, этилацетат) крайне низка, что существенно затрудняет их перекристаллизацию и запись спектров ЯМР Н.

Похожие диссертации на Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич

Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазоловЦиулин, Павел Алексеевич

Синтез и свойства конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепиновАмеличев Станислав Анатольевич

Синтез и свойства (1,2,4)триазоло(4,3-с)- и (1,5-с)пиримидиновВоробьев Евгений Валерьевич

2,3-дигидро-IH-1,5-бензодиазепиноны-2 и их свойства Соболь Лариса Васильевна

Синтез полицианозамещенных гидрированных производных пиридина взаимодействием 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с 1,3,5-триарил-2,4-диаза-1,4-пентадиенами и изучение их свойствКаюков, Яков Сергеевич

Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тионаСун Миньянь

Синтез и свойства 1-амино-5-гидрокси-1,2,3-триазолов. Получение новых конденсированных гетероциклов на их основе Савельева Елена Анатольевна

Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентамиАстахов, Александр Владимирович

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна