Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона Сун Миньянь

Введение к работе

Актуальность работы. Известно, что в гетероциклическом ряду найдено множество соединений с ярко выраженной биологической активностью, в том числе таких, которые нашли применение в качестве лекарственных средств и пестицидов. С указанной точки зрения несомненный интерес представляет тиазолидин-4-он, который используется в медицинской химии в качестве так называемого «скаффолда» (молекулярного каркаса) для создания разнообразных биологически активных молекул.

В 70-80-х годов прошлого столетия в ЛТИ им. Ленсовета (ныне СПбГТИ (ТУ)) были получены большие серии производных 2-тиоксотиазолидин-4-она (роданина) и 2-иминотиазолидин-4-она (псевдотиогидантоина), а также азааналога последнего 2-имино-1-метилимидазолидин-4-она (креатинина), которые в экспериментах на животных проявили высокую актопротекторную, антигипоксическую и противошоковую активность, а также обладали ростостимулирующим и фитосанитарным действием по отношению к сельскохозяйственным растениям. С другой стороны, известно, что соединения с изотиоуреидным и гуанидиновым скаффолдом обладают разнообразными, сильно выраженными биологическими эффектами. В частности, они являются ингибиторами NO-синтазы, и это свойство позволяет рассматривать их в качестве перспективных противошоковых средств.

Представлялось весьма актуальным начать разработку подходов к объединению в одной молекуле указанных скаффолдов – 4-тиазолидинонового или его азааналога 4-имидазолидинового, с одной стороны, и изотиоуреидного или его азааналога гуанидинового, с другой – в расчете на то, что такие «гибридные» молекулы будут сочетать полезные свойства составляющих структурных фрагментов, и прежде всего – обладать высокой биологической активностью.

План синтеза «гибридных» структур может быть реализован двумя путями: 1) получение изотиоуреидных «гибридов» взаимодействием хлор- или бромсодержащих производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными тиомочевины; 2) получение гуанидиновых «гибридов» взаимодействием содержащих аминогруппу производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными изотиомочевины.

Целью данной работы является осуществление предварительных этапов для реализации указанного плана. Эти этапы состоят в следующем:

1. разработка методов синтеза гидроксиметилпроизводных роданина в качестве потенциально биологически активных соединений и прекурсоров галогенометильных и аминометильных производных указанного соединения;

2. реализация синтетического потенциала гидроксиметилпроизводных роданина и креатинина с целью синтеза новых биологически активных молекул;

3. получение новых производных тиомочевины и изотиомочевины с фармакофорными фрагментами;

4. оценка подходов к получению бромметилпроизводных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина и аминолизу синтезированных изотиомочевин.

Для достижения поставленных целей было необходимо решить следующие основные задачи:

1. получить N(3)- и С(5)-гидроксиметилпроизводные роданина;

2. изучить взаимодействие С(5)-гидроксиметильных производных роданина и креатинина с ароматическими альдегидами;

3. получить С(5)-гидроксиметилпроизводные псевдотиогидантоина «нетрадиционного» строения;

4. исследовать взаимодействие S-метильных производных циклических оснований Манниха, полученных из тиомочевины, формальдегида и трет-бутиламина, с простейшими аминокислотами.

5. изучить аминометилирование тиомочевины формальдегидом и простейшими аминокислотами, а также алкилирование циклических тиомочевин – продуктов этой реакции;

Методы исследования. Методы синтетической органической химии, ЯМР спектроскопия, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА.

Научная новизна работы:

1. Показано, что при действии водного раствора формальдегида на роданин образуется его N(3)-гидроксиметилпроизводное, а в присутствии триэтиламина происходит также бисгидроксиметилирование роданина по 5-положению тиазолидинового цикла. Взаимодействием 3,5,5-трис(гидроксиметил)роданина с бензальдегидом получено производное новой спиросистемы – 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана.

2. Установлено, что при взаимодействии 5,5-бис(гидроксиметил)креатинина с ароматическими альдегидами образуются производные новой спиросистемы – 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана.

3. Показано, что в результате взаимодействия изатина, его 1-, 5-замещенных или 1,5-дизамещенных производных с псевдотиогидантоином образуются продукты альдольной конденсации по С(3)-положению изатиновой структуры.

4. На примере реакций 5-трет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тиона и его метилиодида с простейшими аминокислотами открыт новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха – переаминирование первичными аминами третичного циклического основания Манниха, полученного из другого первичного амина.

5. Показано, что [4-(метилсульфанил)-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-3-ий-1(2H)-ил]ацетат и гидроиодид трет-бутиламина совместно кристаллизуются из водного или водно-спиртового раствора в виде ионных ассоциатов состава 1:1, которые можно зафиксировать также в растворе в ДМСО-d₆. Подобным образом ведут себя и его пропаноатный и бутаноатный гомологи.

Практическая значимость работы:

1. Разработаны методы получения недоступных ранее гидроксиметилпроизводных роданина и псевдотиогидантоина, производных новых гетероспиросистем – 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана, новых производных 1,3,5-триазинан-2-тиона и его S-метил- и S-этилиодидов.

2. Выявлено, что некоторые из синтезированных и испытанных соединений стимулируют физическую работоспособность лабораторных животных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Методы синтеза гидроксиметилпроизводных роданина.

2. Методы синтеза производных 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана.

3. Новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха – переаминирование циклического основания Манниха аминокислотами.

4. Получение ионных ассоциатов «квадрупольного» типа и установление их кристаллического строения.

5. Методы синтеза и свойства (4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)уксусной, 3-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)пропановой и 4-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)бутановой кислот, их S-метил- и S-этилиодидов.

Личный вклад автора. Участие в сборе, анализе и систематизации литературных данных, обсуждении целей и задач исследования, интерпретации полученных результатов и их обобщении, формулировке выводов, написании статей и представлении докладов по теме диссертации; подготовка и проведение синтезов, обработка и интерпретация спектральных данных (ЯМР ¹Н спектры, ИКС, МС) и результатов РСА, структурные отнесения. ЯМР ¹Н спектры получены к. х. н. Захаровым В.И., ИК спектры – Артамоновой Т.В. (СПбГТИ (ТУ)), масс-спектры высокого разрешения – Мишаревым А.Д. (СПбГУ). Рентгеноструктурный анализ выполнен Фундаменским В.С. (СПбГУ, СПбГТИ (ТУ)), элементный анализ – Артамоновой Т.В. Изучение биологической активности синтезированных соединений проведено в ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Работа выполнена в рамках задания Министерства образования и науки РФ на проведение научных исследований по тематическому плану НИР вуза, темы 1.2.06 «Исследование реакционной способности полифункциональных гетероциклических соединений», № гос. регистрации 01200700666, и 1.4.04 «Разработка научных основ получения новых веществ фармакологического и сельскохозяйственного назначения в рядах элементоорганических соединений методами тонкого органического синтеза и биотехнологии», № гос. регистрации 01200412872. Биологическая часть работы выполнена в рамках контракта № 015/13/2010-8 от 27.02.2010 на выполнение составной части НИР «Разработка методов синтеза и препаративный синтез биологически активных соединений» «Поиск-ГТИ», заказчик – ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», (Санкт-Петербург, 2009). По материалам конференции опубликован сборник тезисов докладов.

Публикации: По теме диссертации опубликовано две статьи.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора (4 раздела), обсуждения результатов (9 разделов), экспериментальной части (9 разделов), выводов, списка литературы (105 ссылок) и приложения. Материал диссертации изложен на 158 странице машинописного текста, содержит 18 таблиц и 4 рисунка.

Похожие диссертации на Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич

Синтез и свойства конденсированных 1,2,3,4,5-пентатиепиновАмеличев Станислав Анатольевич

Синтез и свойства 3,5-диарилзамещенных 1,2,4-оксадиазоловЦиулин, Павел Алексеевич

Синтез и свойства (1,2,4)триазоло(4,3-с)- и (1,5-с)пиримидиновВоробьев Евгений Валерьевич

Синтез полицианозамещенных гидрированных производных пиридина взаимодействием 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с 1,3,5-триарил-2,4-диаза-1,4-пентадиенами и изучение их свойствКаюков, Яков Сергеевич

Получение, строение и свойства 1,2,4,5- тетрагидро-3Н- спиро[бенз-2- азепин-3,4'- пиперидинов (циклоалканов)]Ланцетов, Сергей Васильевич

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

Синтез 1,2,4-триазолопиримидинов на основе реакций 1-замещенных 3,5-диамино-1,2,4-триазолов с 1,3-биэлектрофильными реагентамиАстахов, Александр Владимирович

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна

Тандемные превращения тетрагидро-Z- и Z-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкиновКуликова Лариса Николаевна