Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы
1.1. Взаимодействие метиленхинов с иуклеофилами
1.2. Практическое значение метиленхипонов
Результаты и их обсуждение
2.1. 1 Н-Азолы в реакциях с о- и л-метиленхинонами
2.2. Синтез 1Н-индолилметилфенолов
Экспериментальная часть 131
3.1. Реагенты и оборудование 131
3.2. Синтез исходных азотсодержащих гетероциклов 132
Выводы 165
Список использованных источников 166
- Взаимодействие метиленхинов с иуклеофилами
- Практическое значение метиленхипонов
- Синтез 1Н-индолилметилфенолов
- Синтез исходных азотсодержащих гетероциклов
Введение к работе
Актуальность работы. Метиленхиноны – реакционноспособные интермедиаты, участвующие в большом числе химических и биологических процессов, таких как синтез фенолформальдегидных полимеров, биосинтез лигнина и лигнополисахаридов в растениях, меланопротеинов у млекопитающих и склеротина у насекомых, ингибирование ферментов, биодеградация фенолов. Считается, что метиленхиноны играют важную роль в метаболизме ряда лекарственных препаратов и некоторых витаминов.
В организме метиленхиноны в основном образуются ферментативно из полифенольных соединений, поступающих с растительной пищей. Вследствие высокой реакционной способности, они реагируют с различными нуклеофилами, в том числе с азотсодержащими соединениями, которые в своей структуре содержат фрагменты 1Н-азолов (имидазола, бензимидазола), индолов, пуриновых и пиримидиновых оснований. Кроме того, многие лекарственные препараты являются производными вышеперечисленных соединений и могут вступать во взаимодействие с метиленхинонами.
Метиленхиноны являются ценными исходными соединениями в синтезе конденсированных гетероциклических систем, однако, возможность подобного их использования изучена недостаточно.
Выраженная биологическая активность и потенциальные возможности использования метиленхинонов в построении конденсированных систем определяют актуальность исследования.
Цель и задачи исследования. Целью работы было систематическое изучение реакций гидроксибензиловых спиртов как предшественников метиленхинонов с широким рядом азотсодержащих гетероциклов.
В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи:
– исследование конденсации о- и п-гидроксибензиловых спиртов с различными 1Н-азолами и определение влияния заместителей в молекулах гетероциклов и гидроксибензиловых спиртов на протекание реакции;
– изучение превращений индолов под действием гидроксибензиловых спиртов;
– разработать метод синтеза новых три(тетра)циклических систем с мостиковым атомом азота.
Научная новизна. Систематически исследовано взаимодействие различных о- и п-гидроксибензиловых спиртов с рядом 1Н-азолов, различающихся по основности. Установлено, что выходы 1Н-азолилалкилфенолов выше в случае спиртов, содержащих электроноакцепторные заместители; 1Н-азолы, имеющие низкое значение pKa основания и небольшой заряд на пиридиниевом атоме азоте, не вступают в реакцию конденсации; алкилирование 1,2,4-триазола и бензотриазола протекает по атому N(1).
При взаимодействии индолов с гидроксибензиловыми спиртами определено, что основными продуктами являются ациклические 1Н-индолилметилфенолы. Установлены закономерности фрагментации в условиях диссоциативной ионизации.
Разработан общий подход к синтезу новых бензаннелированных гетероциклических систем на основе имидазола и урацила: 5Н-имидазо[2,1-b][1,3]бензоксазина, 9Н-имидазо[5,1-b][1,3]бензоксазина и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-d]пиримидин-2,4(3Н)дионов.
Предложен новый способ синтеза труднодоступной гетероциклической системы 12Н-бензимидазо[2,1-b][1,3]бензоксазина на основе 2-хлорбензимидазола или 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов. Достоинствами этого подхода являются простота проведения реакций и высокие выходы продуктов.
Практическая значимость работы:
– конденсацией различных азолов с о- или п-гидроксибензиловыми спиртами разработан удобный в препаративном отношении метод синтеза неизвестных ранее производных 1Н-азол-1-илалкилфенолов;
– гидроксиметилированием адамантилфенолов синтезированы новые 1-адамантилзамещённые гидроксибензиловые спирты, являющиеся предшественниками соответствующих о-метиленхинонов.
– найдены соединения (производные 5Н-имидазо[2,1-b][1,3]бензоксазина и 1,5-дигидро-2Н-хромено[2,3-d]пиримидин-2,4(3Н)диона), подавляющие репродукцию вируса натуральной оспы.
На защиту выносятся следующие положения:
– методы синтеза 1Н-азол-1-илалкилфенолов на основе одностадийной конденсации азолов с о- и п-гидроксибензиловыми спиртами в расплаве или растворе;
– закономерности химического поведения индолов в реакциях с гидроксибензиловыми спиртами;
– синтез имидазолсодержащих конденсированных систем на основе галогенимидазолов и бензимидазолов, а также 2-метилмеркаптобензимидазола и салициловых спиртов;
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на конференциях: III Всероссийская конференция «Химия и химическая технология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2004 г.), VIII Молодежная научная школа-конференция по органической химии (Казань, 2005 г.), Международная конференция по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г.), Международная научная конференция «Химия, химическая технология и биотехнология на рубеже тысячелетий» (Томск, 2006 г.), XIX Международная научно-техническая конференция «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2006 г.).
Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 4 научных статьях и 7 тезисах докладов.
Объём и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на ___ страницах машинописного текста, включает введение, три главы: I. Обзор литературы (посвящён реакциям о- и п-метиленхинонов с различными нуклеофильными агентами); II. Обсуждение экспериментальных результатов; III. Экспериментальная часть; выводы; список литературы ( 253 наименования ), приложение. Работа содержит 22 таблицы и 6 рисунков.
Взаимодействие метиленхинов с иуклеофилами
Метиленхиноны (MX) - реакциошюспособные интермсдиаты, образующиеся из различных предшественников под действием высоких температур, облучения, окислителей, кислот, оснований или ферментов [1-3]. Благодаря своей высокой электрофильности они легко реагируют со многими нуклеофилами. В данном обзоре рассмотрены реакции метиленхшюпов с N-, О-, S-, С-, Р-нуклеофилами, а также галогенид- и гидрид-ионами (процессы, в которых метиленхиноны выступают в качестве гетеродиенов, не включены). Движущей силой большинства подобных реакций, протекающих по механизму 1,4- (для о-изомера) или 1,6-присоедипения (для п-МХ), является ароматизация в термодинамически более стабильные фенольные системы. Метиленхиноны - реакционноспособные интермедиа, участвующие в большом числе химических и биологических процессов, таких как синтез фенолформальдегидных полимеров, биосинтез лигнина, липюполисахаридов и алкалоидов в растениях, меланопротеинов у млекопитающих и склеротина у насекомых, ингибирование ферментов, биодеградация фенолов. Считается, что метиленхиноны играют важную роль в метаболизме ряда лекарственных препаратов, некоторых витаминов и пищевых добавок. В организме метиленхиноны в основном образуются ферментативно из полифенольных соединений, поступающих с растительной пищей. Вследствие высокой реакционной способности, они реагируют с различными нуклеофилами, в том числе с азотсодержащими соединениями, которые в своей структуре содержат фрагменты 1Н-азолов (имидазола, бензимидазола), индолов, пуриновых и пиримидиновых оснований. Кроме того, многие лекарственные препараты являются производными вышеперечисленных соединений и могут вступать во взаимодействие с метиленхинонами.
Метиленхиноны являются ценными исходными соединениями в синтезе конденсированных гетероциклических систем, однако, возможность подобного их применения изучена недостаточно. Выраженная биологическая активность и потенциальные возможности использования метиленхинонов в построении конденсированных систем определяют актуальность исследования. Цель и задачи исследования. Целью работы было систематическое изучение реакций гидроксибензиловых спиртов как предшественников метиленхинонов с широким рядом азотсодержащих гетероциклов. В соответствии с поставленной целью решались следующие основные задачи: - исследование конденсации о- и я-гидроксибензиловых спиртов с различными Ш азолами и определение влияния заместителей в молекулах гетероциклов и гидроксибензиловых спиртов на протекание реакции; - изучение превращений индолов под действием гидроксибензиловых спиртов; - разработка методов синтеза новых три(тетра)циклических систем с узловым атомом азота. Научная новизна. Систематически исследовано взаимодействие различных о- и п-гидроксибензиловых спиртов с рядом Ш-азолов, различающихся по основности. Установлено, что выходы 1Н-азолилалкилфенолов выше в случае спиртов, содержащих электроноакцепторные заместители; 1Н-азолы, имеющие низкое значение рКа основания и небольшой заряд на пиридиниевом атоме азоте, не вступают в реакцию конденсации; алкилирование 1,2,4-триазола и бензотриазола протекает по атому N(i). При взаимодействии индолов с гидроксибензиловыми спиртами выяснено, что основными продуктами являются ациклические 1Н-индолилметилфенолы. Установлены закономерности фрагментации в условиях диссоциативной ионизации. Разработан общий подход к синтезу новых бензаннелированных гетероциклических систем на основе имидазола: 5Н-имидазо[2,1 -Ь] [ 1,3]бензоксазина и 9Н-имидазо[5,1 -][1,3]бензоксазина. Предложен новый способ получения гетероциклических систем 12Н-бешимидазо[2,1-&][1,3]бензоксазина на основе 2-хлорбензимидазола или 2-метилмеркаптобснзимидазола, а также 1,5-дипідро-2Н-хромено[2,3- (пиримидин-2,4(ЗН)дио-на из 6-хлорурацила и салициловых спиртов. Практическая значимость работы: - разработан удобный в препаративном отношении метод синтеза неизвестных ранее производных Ш-азол-1-илалкилфенолов, основанный на конденсации различных азолов с о или «-гидроксибензиловыми спиртами; - гидроксиметилированием І-адамантилфенолов синтезированы новые 1-адамантил замещё нные гидроксибензиловые спирты, являющиеся предшественниками соответствующих о-метиленхинонов. - найдены соединения (производные 5Н-имидазо[2,1 -6][1 ,3]бензоксазина и 1,5 дигидро-2Н-хромено[2,3- ]пиримидин-2,4(ЗН)диона), подавляющие репродукцию вируса натуральной оспы.
Практическое значение метиленхипонов
В литературе достаточно подробно описаны реакции MX с различными простыми азотсодержащими нуклеофилами, приводящие к образованию 2- или 4-гидроксибеизильных производных (1) [4,5]. Генерирование метилеихинона в основном осуществляется либо под действием окислителей, либо под действием оснований. 3,5-Ди-трет-бутил-4-гидроксибензилацетат (1.2), легко образующий соответствующий и-МХ (1.3), взаимодействует с первичными и вторичньши аминами уже при комнатной температуре и при отсутствии какого-либо катализатора с образованием продуктов N-бензилирования с высоким выходом (1.4- 1.9).
Менее сильные нуклеофилы и более слабые основания, например, ароматические амины, амиды, тиоамиды карбоновых кислот не реагируют с бензилацетатом в инертных растворителях, поскольку не могут обеспечить его превращение в MX. В этом случае образование MX может быть осуществлено либо за счёт использования дополнительного основания, которое не вступает в реакцию (например, триэтиламина), либо за счёт использования диполярных апротонных растворителей, например ДМ ФА [6].
Одними из наиболее важных реакций MX является взаимодействие с азотистыми основаниями нуклеиновых кислот. Под действием MX, выступающих в качестве сильных алкилирующих агентов, происходит нарушение комплементарности оснований, что, в конечном итоге, приводит к появлению различных мутаций, чаще всего патогенных [8-11].
Многочисленными исследованиями установлено, что пуриновые основания (аденин (А) и гуанин (G)) алкилируются по аминогруппе, а цитозин (С) по циклическому атому N(3). В условиях близких к физиологическим (генерирование метиленхипопа при комнатной температуре из силильного производного под действием фторид-иона) относительно слабый нуклеофил тимидин (Т) не подвергается алкилированшо [12-15]: Образующиеся комплексы MX и азотистых оснований обладают различной устойчивостью и под воздействием ряда факторов могут разрушаться, вновь генерируя MX. Исследование реакций MX и аминокислот проводили в водной среде при различных значениях рН [16]. В качестве источника MX была использованая четвертичная аммонийная соль. В исследовании было показано, что глицин, серин и лизин селективно алкилируются по атому азота, следует отметить, что в реакции с лизином были получены два продукта. Протекания алкирования по атому кислорода (для серина) отмечено не было. Увеличение значения рН (использование карбонатного буферного раствора) способствует повышению выхода продукта. В очень кислых средах (рН 5) продукты апкилирования аминокислот получены не были. L-Тирозин в нейтральных условиях не подвергается алкилированию MX, но при рН 8.5 образуются О- и N-алкилироваиные производные. Цистеин в исследованных условиях образует продукты алкилирования по атому серы. При исследовании реакционной способности о-МХ по отношению к аминокислотам был установлен ряд нуклеофильности. Согласно этой эмпирической зависимости в первую очередь с MX будут реагировать S-нуклеофилы.
Примером промышленного процесса, в которм MX вступают во взаимодействие с N-нуклеофилами, служит конденсация фенола, формальдегида и мочевины, приводящая к образованию различных полиалкилированных продуктов. Такое взаимодействие используется в производстве мочевинофенольных полимеров [19]. Реакция п-гидроксибензилового спирта с мочевиной может приводить к образованию даже тетразамещённого продукта (1.30).
Перспективными предшественниками MX являются 2- и 4-гидроксибензилацетаты. Соответствующий MX может быть генерирован из пиридоксина (витамин Вб), играющего важную роль в обмене веществ. Фотолиз раствора этого соединения в метаноле приводит к образованию 2-метил-4-(метоксиметил)пиридин-3,5-диола. Хотя в молекуле пиридоксина имеются две гидроксиметильные группы, генерирование л(-МХ в таких условиях не происходит, о чем свидетельствует отсутствие в реакционной массе соответствующего эфира [39,40]. Данную реакцию можно рассматривать в качестве модельной при изучении процесса алкилирования молекул нуклеиновых кислот [45,46]. Бромпроизводное витамина Е (1.60) под действием даже слабых оснований вступает в реакцию 1,4-присоединения с аскорбиновой кислотой; образующийся при этом эфир называют витамином "СЕ".
Данная реакция очень чувствительна к условиям проведения, так как даже небольшой избыток основания приводит исключительно к продуктам димеризащш о-метиленхинона. Максимальный выход (90%) достигается при использовании аскорбината натрия с 10-кратным избытком аскорбиновой кислоты в среде ДМСО.
Одним из путей "нейтрализации" MX в живой клетке может быть их связывание с молекулами углеводов. Так, под действием фермента Р-галактозидазы протекает реакция образования галактозидных производных 2- и 4-гидроксибензиловых спиртов (1.61) [48]. In vitro подобное взаимодействие может катализироваться кислотами, например ВРз Et20 [49].
Образующиеся гликозиды сами часто являются предшественниками MX. Так, например, саликортин - фенольный гликозид, ингибитор /7-глюкозидазы, за счет последовательно протекающих реакций дегликозилирования и 1,4-элиминирования превращается в о-МХ. Вероятно, на этом основано использование рядом растений (тополь бальзамический, ива обыкновенная) этого гликозида в качестве биоинсектицида [50,51]: Взаимодействие с С-нуклеофилами
Синтез 1Н-индолилметилфенолов
В ИК спектре соединения IVg имеется интенсивная полоса поглощения при 3232 см"1, отвечающая колебаниям фенольной гидроксильной группы, что подтверждает ациклическую структуру продукта.
В последнее время 1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илалкилфенолы находят все более широкое применение в синтетической органической химии, в частности, в синтезе о-алкил- и о-аминометилфенолов, 1,1-бис(2-гидроксиарил)алканов, хроманов и др. [83,91]. Для синтеза этих соединений используют длительное кипячение (до 40 ч) фенолов, содержащих только электронодонорные группы, с 1-(гидроксиметил)-1Н-бензотриазолом. Данный метод позволяет получать исключительно 2-(1Н-1,2,3-бензотриазол-1-илметил)фенолы, при этом продукты образуются с невысоким выходом (от 41 до 65%) и требуют очистки колоночной хроматографией. В связи большим синтетическим потенциалом бензотриазоли-1-илалкилфенолов был осуществлён синтез большого числа таких соединений.
Более детально строение синтезированных соединений V подтверждено при помощи масс-спектрометрии. Характеристики масс-спектров ряда 1 Н-1,2,3-беизотриазол-1 -илалкилфенолов представлены в таблице 2.4. (приведены значения интенсивностей пиков более 5% от максимального и отношением mlz более 50). На рисунках 2.4-2.7 представлены предполагаемые схемы фрагментации изученных соединений. Как известно, одним из важных параметров, характеризующих масс спектрометрическое поведение того или иного вещества, является стабильность молекулы к электронному удару (WM), представляющая собой отношение пика поли изотопного молекулярного иона к полному току в процентах. Кроме того, количественными характеристиками общего вида масс-спектра являются центр тяжести спектра, удельная глубина и селективность фрагментации [169]. Центр тяжести спектра определяется следующим образом: G = Е М,1„ где Л/; - массовое число иона; It - интенсивость его пика в суммарном ионном токе. На основании величин G вводится понятие удельной глубины фрагментации F, которая также отражает интегральное распределение иитенсивностей пиков осколочных ионов в спектрах и не зависит от параметра WM, характеризующего интенсивности только пиков молекулярных ионов: F = 1 - G/M, где М - молекулярная масса вещества. Считается, что если при ионизации электронным ударом (70 эВ) F 0.5, то соединение можно классифицировать как соединение с большой глубиной фрагментации; если 0.2 F 0.5, то со средней; если F 0.2, то с малой. Селективность фрагментации S -минимальное число пиков спектра, составляющих более половины суммарного ионного тока. По значениям S все соединения условно делятся на вещества с высокой (2-4), средней (5-9) и низкой селективностью (S 10). Последний случай типичен для соединений, которые не имеют преобладающих направлений распада молекулярных ионов, их спектры содержат большое число сравнимых по интенсивности сигналов.
За счет электронодонорных метоксигрупп происходит удлинение системы сопряжения в молекуле, что способствует делокализации заряда в молекулярных ионах и приводит к увеличению их стабильности. Хотя атомы брома и проявляют +М-эффект, но он слабее -I-эффекта. В итоге, для бромзамещенных фенолов значения \Ум ниже, чем для соответствующих незамещенных. Присутствие в молекуле нитрогруппы ведет к резкой дестабилизации молекулярного иона. Следует также отметить, что наличие метальной группы во фрагменте -СН(СНз)- приводит к некоторому уменьшению значения WM.
Селективность распада либо средняя (соединения Ve,c,f,h), либо низкая (соединения Vd,g,a), причем в целом при большем числе заместителей увеличивается число направлений распада, и значение S возрастает. С увеличением WM уменьшается степень фрагментации F, при этом соединения характеризуются либо высокой, либо средней (соединения Vf,g) степенью фрагментации. В спектрах исследуемых соединений четноэлектронные ионы преобладают над нечетноэлектрошшми, что отражает их большую стабильность. Кроме того, образование четноэлектронного иона предполагает чаще всего простой разрыв связей в отличие от нечетноэлектронных ионов, образование которых сопровождается перегруппировками с миграцией атомов водорода или (что реже) других фрагментов,
Масс-спектрометрическое исследование поведения 1Н-1,2,3-бензотриазол-1 -илал-килфенолов под электронным ударом показывает, что основными направлениями распада являются бензильный разрыв с образованием резонансно стабилизированных ионов и фенольный распад, заключающийся в элиминировании из молекулярного иона частиц СО и НСО. Вероятно, в газовой фазе часть молекулярных ионов благодаря кето-енольной таутомерии имеют форму кетона [170]. Следует отметить, что во всех случаях бензильный распад доминирует над фенольпым. Исследованные соединения характеризуются достаточно интенсивными пиками молекулярных ионов. Относительная стабильность молекулярных ионов объясняется тем, что разрыв одной из связей в циклах непосредственно не приводит к образованию фрагментов меньшей массы, которые чаще всего могут возникать лишь на последующих стадиях. Вообще высокая интенсивность пиков молекулярных ионов типична для соединений с большой формальной пепределыюстью R. Распад соединения Vf протекает аналогично распаду Vg, но с меньшим числом путей фрагментации. Также аналогична фрагментация соединений Ve и Vh. В случае соединения Vd наличие нитрогруппы практически полностью подавляет «фенольный» путь распада, который реализуется только после ее предварительного элиминирования.
Поскольку группы ОН, СНзО и Вг, присоединенные к бензольному кольцу, очень близки по легкости инициируемой ими фрагментации [171], то при их одновременном присутствии в молекуле распад протекает с невысокой селективностью (рис. 2.4).
Характерной особенностью масс-спектром етрического поведения исследуемых соединений является то, что фрагментные ионы, образовавшиеся в результате «фенольного» распада далее элиминируют молекулу N2 и превращаются в молекулярный ион карбазола (m/z 167) и карбазолил-катион (m/z 166), которые подвергаются дальнейшей фрагментации [172].
Синтез исходных азотсодержащих гетероциклов
Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем медленно при перемешивании выливали в 700 мл ледяной воды. Выпавший осадок отфильтровали, промыли 10%-ным раствором KI для удаления следов иода и диэтиловым эфиром. После перекристаллизации из ДМФА получили продукт в виде светло-желтых кристаллов, выход 42.5 г (85%), т. пл. 271-273С [234]. При разбавлении маточного раствора водой и последующей перекристаллизации может быть выделена дополнительная порция кристаллов. 133 4(5)-Нитроимидазол получен по методике [235] нитрованием имидазола смесью конц. HN03 и H2S04, выход 70%, т. пл. 302-304С. 4(5)-( 1-Адамантил)имидазол синтезировали из бромметил(1-адамантил)кетона и формамида [183], выход 45%, т. пл. 221-223Т (из этилацетата). 2,5(4)-Дибром-4(5)-нитроимидазол получали бромированием 4(5)-нитроимидазола в растворе NaOH. Выход 40%, т. пл. 300 С [236]. 4,6-Динитробензимидазол. Смесь 1,2-диамшю-3,5-динитробензола (2.4 г, 12 ммоль) и 6 мл 100%-ной муравьиной кислоты кипятили в течение 7 ч с обратным холодильником. К раствору добавили 5%-ный раствор NaOH до щелочной среды, выпавший осадок отфильтровали, перекристаллизовали из муравьиной кислоты и после промывки на фильтре холодным этанолом получили 2.0 г мелкокристаллического порошка с кремоватым оттенком. После повторной перекристаллизации из смеси этанол-ДМФА вьщелили 1.6 г (63%) продукта в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 244-245С (лит, 245-246С [232]). 2-Этилбешимидазол получали кипячением о-фенилендиамина и пропановой кислоты в конц, НС1 в течение 3 ч. Выход продукта 70%, т. пл. 177478С (из водного этанола). 2-Пропилбензимидазол. Смесь 10.8 г (0.1 моль) о-фенилендиамина и 13.7 мл (0.15 моль) бутановой кислоты в 100 мл 20%-ной соляной кислоты кипятили в течение 6 ч, а затем в течение 10 мин с активированным углём. Раствор охладили, уголь отфильтровали, фильтрат довели до рН 8 водным раствором NaOH. Выпавший осадок 2-пропилбензимидазола отфильтровали и перекристаллизовали из водного этанола. Получили 12 г (75%) продукта в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 157-158С (лит. т. пл. 157-159С [237]).
Хлоргидрат этилового иминоэфира 1-адамантанкарбоновой кислоты. Через раствор 5 г (31 ммоль) нитрила 1-адамантанкарбоновой кислоты в 500 мл абсолютного этанола и 350 мл абсолютного диэтилового эфира пропускали ток сухого НС1 при 0-5С до насыщения реакционной массы, затем смесь выдержали в течение 3 суток при комнатной температуре. Растворители отогнали на водяной бане при температуре не выше 50С (примечание), образовавшийся кристаллический осадок промыли абсолютным эфиром и сушили в вакуум-эксикаторе над NaOH. Получили 4.5 г (60%») продукта в виде бесцветных кристаллов, т. пл. 174-175С.
Смесь 12.5 г (49 ммоль) бромметил-1-адамантилкетопа и 50 г соответствующего анилина кипятили в течение 1.5 ч в атмосфере аргона. После охлаждения реакционной массы к раствору добавили 150 мл хлороформа, полученную смесь промыли 4 раза по 500 мл 2%-ной соляной кислотой, водным раствором №НСОз и затем дважды водой. Экстракт высушили сульфатом натрия, растворитель отогнали в вакууме, остаток промыли небольшим объемом холодного метанола и перекристаллизовали из метанола. В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой, поместили 4.5 г (0.12 моль) UAIH4 в 80 мл диоксана и полученную суспензию нагрели до кипения. Из капельной воронки прибавляли раствор 4 г (0.024 моль) 7-фторизатина в диоксане с такой скоростью, чтобы обеспечить умеренное выделение водорода. Смесь перемешивали в течение 10 ч при кипении, охладили, добавили 5 мл воды, 5 мл 10%-ного водного гидроксида натрия и снова 15 мл воды; полученный осадок отфильтровали и промыли диоксаном. Растворитель отогнали в вакууме водоструйного насоса и в остатке получили фиолетовое масло. После перегонки с водяным паром получили продукт в виде бесцветных кристаллов в смеси с индолом, который образовался за счет восстановления по связи C-F. Для удаления примеси индола продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент - циклогексан), при этом первую фракцию, содержащую индол, отбросили. Выход 0.9 г (28%). 7-Фториндол - бесцветные кристаллы, постепенно окисляющиеся на воздухе, т. ил. 64-65С. Продукт можно перекристаллизовать из гексана или водного спирта. 2-Гидрокси-5-гидроксішетилбеіізальдегид. Смесь 20 г (17.3 мл, 0.15 моль) салицилового альдегида, 45 мл 30%-ного формальдегида (0.51 моль) и 90 мл конц. НС1 при интенсивном перемешивании кипятили в течение 10 мин. Смесь охлаждали, твердый кристаллический осадок тщательно промывали холодной водой. Полученные кристаллы суспендировали в воде и кипятили несколько раз со свежими порциями воды, каждый раз сливая горячий раствор с нерастворимого в воде масла. Объединенные экстракты охладили, выпавший в виде бесцветных игл продукт отфильтровали и ещё раз перекристаллизовали из воды, выход 5.5 г (22%), т. пл. 106-107С (лит. т. пл. 108С [247]).
