Введение к работе
Актуальность работы. 1,3-Ди- и 1,2,4-трикарбонильные соединения, в том числе фторсодержащие, прочно вошли в практику синтетической органической химии в качестве удобньж прекурсоров для создания различньж ациклических, карбо- и гетероциклических молекул. Анализ литературных данных иа эту тему свидетельствует о преимущественной эксплуатации синтетических возможностей карбонильных групп. Такой перекос особенно характерен для химии фторированных 1,3-дикарбонильньж соединений. Перспективным направлением расширения границ использования фторсодержащих 1,3-да- и 1,2,4-трикарбонилъньж соединений в органическом синтезе может быть введение в их молекулы дополнительной функциональной группировки. Это должно приводить не только к увеличению числа реакционных потоков, но и к появлению новьж конкурентных маршрутов реакций. До настоящего времени такой подход к фторированным 1,3-дикарбонильным соединениям носил эпизодический характер, а для фторсодержащих 2,4-диоксоэфиров вообще не был реализован.
Кроме того, в работе предполагалось развить весьма ограниченные на сегодняшний день синтетические приемы и методы построения гетероциклических производных фторарилсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильньж соединений: хромонов, кумаринов, циннолонов, хинолонов.
Интерес к созданию новьж фторсодержащих соединений обусловлен уникальными физико-химическими и биологическим свойствами фторированных веществ, эффективным использованием в медицине и технике продуктов, производимых на основе фторгетеро- и карбоциклов.
Все это вместе взятое определило цель и основные задачи настоящего исследования. Цель работы состояла в развитии повых подходов к формированию функционализированньж гетероциклических молекул на основе фторсодержащих 1,3-ди- и трикарбонильных соединений. Для достижения этой цели решались следующие задачи:
разработка эффективных способов функционализации фторсодержащих 1,3-ди- и 1,2,4-трикарбонильньж соединений по мезо-положению и изучение синтетических возможностей новьж строительных блоков в плане синтеза фторированных гетероциклических систем;
поиск прямых путей построения фторгетероциклов на базе фторсодержащих 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров, используя синтетические возможности их .мезо-положения;
синтез и изучение трансформаций циклических аналогов фторарилсодержащих 1,3-ди-и 1,2,4-трикарбонильньж соединений: хромонов, кумаринов, циннолонов и хинолонов. Исследования проводились в рамках плановых научно-исследовательских работ ИОС УрО РАН по темам «Разработка эффективных методов синтеза фтор- и фторакилсодержащих органических соединений с функциональными группами, обладающими комплексом полезньж свойств» (Гос. per. № 01.9.10024309), «Конструирование фторгетероциклов с использованием в качестве строительных блоков моно-, ди- и трикарбонилъньж соединений для целенаправленного создания веществ, обладающих биологической активностью» (Гос. per. №01.2.00 105149). Научная новизна. Развит новый перспективный подход к функционализации фторсодержащих 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров. Выявлены особенности - влияния мезо-заместителя на реакционную способность 2(3)-функционализированных 1,3-ди( 1,2,4-три)карбонильньж соединений:
- Впервые получен ряд фторалкилсодержащих 2-гидроксиминозамещенньж 3-оксоэфиров и 1,3-дикетонов и показана перспективность их использования в качестве строительных блоков для синтеза фторгетероциклов. Найдено, что 2-гидроксиминный заместитель в ряде случаев может играть роль нового реакционного центра. Разработаны методы синтеза фторсодержащих 2-(гет)арилгидразонов 1,2,3-трикетонов,
( продсмапсірді^иван^Ша богатый іонов 1,2,3-
продсмопсфииивлн Щ
sssgpa
СПе 09
2(3)-арилгидразоно-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров и синтетический потенциал. Обнаружено необычное
трикетонов в реакциях с о-фенилендиамином. Найдены пути внутримолекулярной циклизации 2(3)-арилгидразонов в производные циннолина.
Предложены способы получения фторсодержащих 2(3)-алкил(арил)амино(этокси)-метилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров. Показано, что для них основным маршрутом при взаимодействии с нуклеофилами является замещение этоксильного или аминоарильного остатка, гетероциклизация их возможна при использовании гидразинов.
Синтезирован ряд 2-(гет)арилиден-2-фторацилэфиров. Установлено, что для них характерно циклоприсоединение диаминов по углерод-углерод двойной связи и фторацильному фрагменту.
Разработаны методы получения неизвестных ранее фторсодержащих 2-циано-З-оксоэфиров. Превалирующим направлением в их реакциях с нуклеофилъными реагентами является процесс солеобразования и в меньшей степени — кислотное расщепление.
Впервые показана принципиальная возможность получения 2-полифторароил-З-оксоэфиров, пригодных для синтеза как циклических, так и нециклических соединений.
Изучены возможности формирования гетеро- и карбоциклов из фторсодержащих 1,3-дикетонов, 3-оксоэфиров и 2,4-диоксоэфиров с участием активированной метиленовой группировки. Выявлены отличительные особенности поведения фторалкил- и пентафторфенилзамещенных соединений по сравнению с нефторированными аналогами в реакциях с альдегидами, оксалилхлоридом и бензилиденацетоном.
Разработаны способы получения и изучены превращения циклопроизводных фгорарилсодержащих 1,3-ди-и трикарбонильньж соединений:
Предложены эффективные методы синтеза 1-алкил(арил)-5,6,7,8-тетрафтор-3-этоксалил-хинолонов(цишюлонов) и показано, что им свойственны реакции с нуклеофилами по этоксалильному фрагменту и фторароматическому ядру.
Для фторсодержащих производных 4-гидроксикумарина и 3-этоксикарбонилхромона при взаимодействии с нуклеофилами. возможны реакции по боковым заместителям, раскрытие пиронового цикла и/или нуклеофильное замещение атомов фтора, при этом обнаружена возможность образования 5,7,8-тризамещенных продуктов.
Практическая значимость. Предложены удобные методы синтеза фторсодержащих
2-гидроксимино-1,3-дикарбонильньж соединений, 2-(гет)арилгидразонов 1,2,3-трикетонов,
2(3)-арилгидразоно-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров, 2(3)-этоксиметилиден-3-оксо(2,4-диоксо)-
эфиров, 2(3)-алкил(арил)аминометилиден-3-оксо(2,4-диоксо)эфиров, 2-циано-З-оксоэфиров, 2-(гет)арилиден-3-оксоэфиров, 2-полифторбензоилацетоуксусньж эфиров, которые могут быть использованы в качестве "строительных блок-синтонов" в органической химии.
Разработаны способы получения функционализированньж гетероциклов ряда пиразола, изоксазола, фурана, пиримидина, 1,4-диазепина, 1,5-бензодиазепина, бензимидазола, циннолина, хиноксалина, хинолина, азолопиримидинов, представляющие интерес для изучения их биологической активности. Развиты и усовершенствованы методы синтеза фторароматических синтетических эквивалентов синтонов: производных 2-метокси-3,4,5,6-тетрафтор- и 2,6-диметокси-3,4,5-трифторбензойньж кислот, 1,3-дигидрокси-4,5,6-трифторбензола, тетрафторсалициловой кислоты.
Получены биядерные гетероциклы, обладающие способностью к комплексообразованию с катионами металлов.
Выявлена высокая туберкулостатическая и анальгетическая активность ряда синтезированных гетероциклов в сочетании с низкой острой токсичностью.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены и обсуждены на следующих научных собраниях: International Conferences on Oiganic Synthesis (Helsinky, Finland, 1990; Venezia, Italy, 1998; Warsaw, Poland, 2000), International Memorial I. Postovsky Conference (Ekaterinburg, Russia, 1998), 2nd International Conference «Chemistry, technology and applications of fluorocompounds» (St Peterburg, Russia, 1997), 12nd European Symposium on Fluorine Chemistry (Berlin, Germany, 1998), Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистьж гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), 2 Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и
серусодержащих гетероциклов» (Москва, 2003), International conference «Chemistry of nitrogen containing heterocycles, CNCH-2003» (Ukraine, Kharkiv, 2003), VI Всесоюзной конференции по химии фторорганических соединений (Новосибирск, 1990), Всероссийских конференциях «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1996, 2000), Симпозиуме по органической химии «Петербургские встречи-98» (С.-Петербург, 1998), Менделеевских съездах по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 1998; Казань, 2003), Конференции по органическому синтезу и комбинаторной химии (Москва, Звенигород, 1999), Молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 1998, 1999, 2000, 2002; Новосибирск, 2001, 2003), VII Всероссийской конференции по мсталлоорганической химии (Москва, 1999), Молодежной научной школе «Органическая химия XX века» (Звенигород, 2000), Г" Всероссийской конференции по химии гетероциклов (Суздаль, 2000), 3е" Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001).
Публикации. По теме диссертации опубликованы работы: 1 монография, 4 обзора, 35 статей в центральной российской и зарубежной печати, 5статей в научных сборниках и 51 тезисы докладов.
Под руководством автора подготовлено 3 кандидатские диссертации.
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты №№ 00-03-32767,03-03-33118), фонда содействия развитию отечественной науки, INTAS (№ 00-711), программы государственной поддержки ведущих научных школ (гранты №№ 00-15-97390, 1766.2003.3). За цикл работ по данной тематике автор был награжден премией им. И-Я. Постовского (1999).
Автор выражает искреннюю признательность своим коллегам, принимавшим участие в этой работе: Худиной О.Г., Фокину А.С., Пряденной М.В., Базылю И.Т., Кисилю СП., Перевалову С.Г., Щеголькову Е.В. и Щербакову К.В.
Особая благодарность моим учителям и научным консультантам - профессору Салоутину В.И. и академику Чупахгшу О.Н.
Похожие диссертации на Функционализированные гетероциклы на основе фторсодержащих 1,3-ДИ- и 1,2,4-трикарбонильных соединений
