Введение к работе
Актуальності, темы. В последние годы сформировалось представление о химии N-гетаршптиленов. Особенностью, которая определяет их химические свонства, является наличие атома азота, участвующего в двух конкурирующих эффектах сопряжения с ароматическими кольцами гете-роцикла и с экзоциклической олефиновой связью. В отличие от енаминов и виниловых эфиров, в N-гетарилэтиленах сравнительно мало изучены структурные проблемы взаимовлияний гетероцикла и олефинового фрагмента. Имеется весьма мало данных о реакционной способности двойной связи. Решение этих и других основополагающих проблем химии N-гетарилэтиленов сдерживается отсутствием общих методов синтеза, а также методологии изучения реакционной способности, электронной и пространственной структуры этого класса соединений. В особенности это касается производных, содержащих функциональные группы, присоединенные к олефиновому фрагменту.
Среди представителей N-гетарилэтиленов сравнительно хорошо изучены лишь N-винилпирролы, 10-винилфенотиазин и 9-алкенилкарбазолы (АК); последние находят применение в качестве ценных мономеров для получения полимеров и сополимеров с фоточувствительными свойствами. Аналогичными свойствами обладают поли-N-винилфеноксазин и na'in-N-винилфенотиазин. В связи с этим наибольший практический интерес из N-гетарилэтиленов наряду с АК представляют 10-алкенилфенотиазины (АФТ) н 10-алкенилфеноксазины (АФО). Эти мономеры могут также явиться удобными синтонами для получения разнообразных N-замещенных гетероцпклов, многие из которых, как известно, обладают биологической активностью.
При использовании АК, АФО, АФТ в качестве синтонов определенную проблему представляет их относительно малая устойчивость в кислых средах. В связи с этим весьма интересным с практической точки зрения является получение и исследование циклопропановых производных АК, АФО и АФТ. Напряженный трехчленный цикл, имея устойчивость по отношению к кислотам, сохраняет высокую реакционную способность и склонность к реакциям раскрытия цикла самыми разнообразными реагентами. Исследование циклопропановых производных N-гетарилэтиленов, и в особенности гем-дигалогенциклопропанов, целесообразно также в теоретическом плане в связи с малой изученностью химии циклопропиламинов.
Мель работы состоит в разработке удобных методов синтеза N-алкенильных производных феноксазнна и фенотиазина, некоторых а-замещенных N-гетарилэтиленов и 9-алкенилкарбазолов, функционализи-рованных ацилокси-заместителем, в исследовании взаимосвязи электронного и пространственного строения N-гетарилэтиленов на основе фенокса-
зина, фенотиазина и карбазола с их реакционной способностью в электро-фильных средах. Задачей диссертационной работы является также исследование реакции дихлорциклопропанирования АК, ЛФО, АФТ, некоторых превращений полученных ге.и-дихлорциоопропановых производных и поиск путей практического использования N-гетарилэтиленов и соединений на их основе.
Научная новизна работы заключается в следующем. Разработаны
способы получения неизвестных ранее 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов и
10-алкенилфеноксазинов. Исследованы особенности протекания и стерео
химия соответствующих реакций. Впервые предложены карбонильные со
единения в присутствии оксохлорида фосфора как удобные общие реаген
ты N-алкенилирования феноксазина и фенотиазина. Расчетными и экспе
риментальными методами проведено систематическое исследование элек
тронного и пространственного строения N-гетарилэтиленов и некоторых
модельных соединений. Изучено взаимодействие олефиновой связи АК,
АФО, АФТ, 9-(2-ацилоксиалкенил)карбазолов с электрофильными реаген
тами. При этом впервые синтезированы гельдихлорциклопропановые ад-
дукты 10-пропенилфеноксазина, в одинаковых условиях определена срав
нительная реакционная способность двойной связи N-гетарилэтиленов,
содержащих различные гетероциклические заместители. Установлены
основные закономерности, связывающие направление протекания реакций
дихлорциклопропанирования, кислотного гидролиза, а также активность
N-гетарилэтиленов в этих процессах, с их строением и строением интер-
медиатов. Обнаружена новая для ге.л(-дихлорциклопропиламинов реакция
щелочного алкоголиза 1-(№гетарил)-2,2-дихлорциклопропанов, приводя
щая к новому ряду соединений: а-алкоксипропаргилзамещенным карбазо
ла, феноксазина и фенотиазина. Установлено, что в условиях кислотного
катализа 1/ыс-10-проненилзамещснные фенотиазин и феноксазин образуют
олигомеры, обладающие рядом полезных свойств, или подвергаются ди-
меризации с образованием новых гетероциклических соединений - произ
водных 1Н-пиридо[3,2,1-к,1]фенотиазина и 1Н-пиридо[3,2,1-
к,1]феноксазина. Разработан оригинальный подход (метод фронтальных
многоугольников) к установлению количественных соотношений между
структурой органических соединений и их биологической активностью
(КССА). Для ряда структурно разнообразных антиконвульсантов — произ
водных фенотиазина и карбам идсодержащих соединений - впервые по
строены КССА-модели хорошего качества, обладающие высокой прогно
зирующей способностью. Обнаружена возможность некоторых фенокса-
зинов образовывать прочные фермент-субстратные комплексы с микросо-
мальным цитохромом Р-450 печени.
Гномическая ценность работы состоит в том, что разработаны удобные методы синтеза АФО, общий одностадийный способ получения а-замешенных N-гетарилэтиленон, найден синтетический путь к 9-(2-
ацилоксиалкенил)карбазолам. Предложены методы синтеза ге.м-дихлорциклопропановых производных пропенилфепоксазинов, а-алкоксипропаргилпроизводных карбазола, фенотиазина и феноксазина. В результате перечисленные соединения стали доступными в качестве мономеров, полупродуктов в органическом синтезе биологически активных соединений. Исследованные механизмы реакций, а также полученные зависимости реакционной способности от строения субстратов являются основой для целенаправленного использования N-гетарилэтиленов в органическом синтезе. При исследовании продуктов совместной олигомериза-ции цмс-10-пропенилфенотиазина с 9-винилкарбазолом показано, что оли-гомеры обладают хорошей фоточувствительностью, пленкообразующей способностью и могут быть использованы в электрофотографии. С помощью разработанного автором метода фронтальных многоугольников установлена количественная взаимосвязь между противосудорожными свойствами и структурой некоторых N-замещенных фенотиазинов и производных мочевины, пригодная для скрининга антиконвульсантов. Показано, что 10-аллилфеноксазин и i/uc-10-пропснилфеноксазнн обладают высоким сродством к микросомальному цитохрому Р-450 и перспективны как регуляторы антитоксической функции печени.
Апробация работы и публикации. Результаты работы были представлены на XVI конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига, 1984); Менделеевской межвузовской конференции (Томск, 1984); научно-практической конференции, посвященной 85-летию ХТФ Томского политехнического института (Томск, 1985); Всесоюзной конференции "Химия непредельных соединений", посвященной памяти А.М.Бутлерова (Казань, 1986); II краевой научно-практической конференции "Физико-химические методьі контроля и исследования новых химических материалов и процессов" (Барнаул, 1986); IV Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Новосибирск, 1987); региональной конференции Сибири и Дальнего Востока "Перспективы развития малотоннажной химии" (Красноярск, 1989); VIII Всесоюзном симпозиуме по межмолекулярному взаимодействию и конформациям молекул (Новосибирск, 1990); научно-практической конференции, посвященной 50-летию Алтайского политехнического института (Барнаул, 1992); I Съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); 3 Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996); XVII Международном конгрессе по биохимии и молекулярной биологии (Сан-Франциско, США, 1997); II конференции "Материалы Сибири" (Барнаул, 1998); Всероссийской научно-практической конференции "Прикладные аспекты совершенствования химических технологий и материалов" (Бийск, 1998); II Российско-Корейском Международном симпозиуме по науке и технологии "KORUS '98" (Томск, 1998); Всероссийской конференции молодых уче-
пых "Математическое моделирование в естественных науках" (Пермь, 1998); Гордоновской конференции по химии гетероциклических соединений (Ньюпорт, США, 1998). Основной материал диссертации содержится в 50 публикациях, втом числе в 1 обзоре (глава в книге).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 317 с. (основной текст - 240 с), содержит введение, пять глав, выводы, список, литературы из 372 наименований, приложение.
