Содержание к диссертации
Введение
1. Традиционные и современные подходы к синтезу хинолинов 8
1.1. Реакции Скраупа и Дебнера-Миллера (традиционный подход) 9
1.2. Современные модификации реакций Дебнера-Миллера и Скраупа 15
1.3. Синтез полициклических производных хинолина с использованием реакций Скраупа и Дебнера-Миллера 23
2. Обсуждение результатов 32
2.1. Нитро-и аминоиндолы 32
2.2.. Енамины, амиды, пирролохинолины 38
2.2.1 Взаимодействие 2,3-диметил-, 1,2,3-триметил-6-аминоиндолов с 4,4,4-трифторацетоуксусным и ацетоуксусным эфирами 38
2.2.2. Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-^]- хинолинов из 1,2,3-триметил- и 2,3-диметил-7-метокси- 6-аминоиндолов 58
2.2.3. О возможности использования 5-, 6-амино-2,3,7-триметил,1,2,3,7-тетраметилиндолов в синтезе трифторметилпирролохинолонов 68
2.2.4. О возможности использования 2,3-диметил- и 1,2,3-триметил-5-метокси(метил)-6-аминоиндолов в синтезе пирроло[2,3-г]хинолинов 75
2.2.5. Целенаправленный синтез пирроло[2,3-Ь]хинолинов из 2,3 - диметил - и 1,2,3 - триметил - 4 - аминоиндолов 82
2.3. Изучение биологической активности 1,2,3- триметил-5- трифторме-тил-7,8- дигидро-1Н-пирроло[3,2^] хинолин-7-она (32) на рост и развитие гриба Panus tigrinus 89
3. Экспериментальная часть 90
Выводы 114
- Современные модификации реакций Дебнера-Миллера и Скраупа
- Енамины, амиды, пирролохинолины
- О возможности использования 5-, 6-амино-2,3,7-триметил,1,2,3,7-тетраметилиндолов в синтезе трифторметилпирролохинолонов
- Изучение биологической активности 1,2,3- триметил-5- трифторме-тил-7,8- дигидро-1Н-пирроло[3,2^] хинолин-7-она (32) на рост и развитие гриба Panus tigrinus
Введение к работе
Актуальность работы. Химия хинолина и индола интересует ученых (химиков, биохимиков, фармакологов) с конца 19 века. Это объясняется тем, что известно много соединений как индольного, так и хинолинового ряда либо природного, либо синтетического происхождения, являющихся известными лекарственными препаратами, стимуляторами роста растений.
В последние годы, как у нас в стране, так и за рубежом проводятся исследования по разработке методов синтеза и изучению фармакологической активности фторсодержащих производных хинолина, в том числе и его конденсированных аналогов, содержащих тиазолохинолиновое, бензохинолиновое, тиенохинолиновое и другие ядра. Многие полиядерные производные способны подавлять рост раковых клеток, оказывать влияние на рост и развитие грибов, помимо этого, некоторые из них обладают антимикробной активностью. В этом плане большой интерес представляют такие соединения, как пирролохи-нолины, сочетающие в своих молекулах два фармакофорных фрагмента: ин-дольный и хинолиновый. Химия пирролохинолина в последние 30 лет развивается особенно интенсивно в связи с открытием нового витамина, кофермента некоторых природных дегидрогеназ - трикарбоксипирролохинолин хинона (PQQ). Особый интерес представляют синтетические фторсодержащие производные пирролохинолина, от которых можно ожидать антигрибковой и антимикробной активности. В связи с этим исследования, посвященные разработке методов синтеза пирролохинолинов (в том числе целенаправленных, с кок кретным сочленением колец и с различными заместителями) весьма актуальны.
Вместе с тем разработка приемлемых способов синтеза пирролохинолинов из замещенных аминоиндолов с различным расположением аминогруппы в бензольном кольце (4, 5, 6) и р-дикарбонильных соединений (Р-кетоэфиров, р-дикетонов) требует изучения структурных и электронных особенностей исход- ных соединений, выявления роли этих факторов на протекание, как первичной реакции конденсации, так и циклизации.
Цель работы. Систематически изучить реакции замещенных 4- и 6-аминоиндолов с 4,4,4-трифторацетоуксусным и ацетоуксусным эфирами, аце-тилацетоном и дибензоилметаном, включающие первичную конденсацию и последующую гетероциклизацию и на их основе разработать методы направленного синтеза новых функционально замещенных (в том числе и трифторметил-) пиррол о [2,3-й]-, [3,2-g]-, [2,3-у]хинолинов.
Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
Получить замещенные в пиррольном и бензольном кольце 4- и 6- ами-ноиндолы, в том числе не описанные в литературе.
Изучить сравнительную реакционную способность аминоиндолов в зависимости от характера заместителей и расположения аминогруппы в реакциях с трифторацето-, ацетоуксусным эфирами, ацетил ацетоном, дибензоилметаном на начальной стадии взаимодействия.
Подобрать условия проведения конденсации аминоиндолов с образованием енаминов или амидов в случае использования в качестве дикарбониль-ной компоненты кетоэфиров.
Найти условия и изучить направление циклизации полученных енаминов и амидов в пирролохинолины и разработать препаративные методы управляемой гетероциклизации синтезированных амидов и енаминов в функционально (в том числе трифторметил) замещенные пирроло[2,3-/г]-, [3,2-g]-, [2,3-У]хинолины.
Выявить влияние метильной группы у пиррольного атома азота на реакционную способность аминоиндолов как на стадии первичного образования амидов и енаминов, так и на стадии циклизации последних в пирролохинолины.
Провести квантово-химические расчеты для объяснения различного протекания реакций аминоиндолов с дикарбонильными компонентами как на стадии образования амидов и енаминов, так и при дальнейшей их циклизации в пирролохинолины.
Изучить УФ-, ИК-, ЯМР ]Н, масс-спектральные характеристики не описанных в литературе соединений.
Исследовать трифторметилзамещенный пирролохинолин на противогрибковую активность.
Научная новизна и практическая значимость.
Разработаны методы направленного синтеза большого ряда новых функциональных производных пирроло[2,3-й]-, [3,2-g]-, [2,3-/|хинолинов на основе замещенных 4- и 6-аминоиндолов, 2,3,7-триметил-, 1,2,3,7-тетраметил-5-аминоиндолов и 4,4,4-трифторметилацетоуксусного, ацетоуксусного эфиров, ацетилацетона и дибензоилметана.
Обнаружено значительное пространственное пери-влияние трифторме-тильной группы (по сравнению с метильной) на процесс гетероциклизации амидов, синтезированных из 5-, 6-аминоиндолов. Установлено неоднозначное влияние N-метильной группы в 4-, 6-аминоиндолах на их реакционную спо--собность. Найдены условия, разработаны методы получения амидов и енаминов из изученных аминоиндолов и этилового эфира трифторацетоуксусной кислоты.
Практическая ценность работы. Разработанные методы синтеза пирро-лохинолинов дали возможность получить серию новых труднодоступных ранее функционально (в том числе трифторметил-) замещенных конденсированных гетероциклических структур, сочетающих хинолиновый и индольный фрагменты, перспективных для поиска фармакологически активных соединений. Обнаружен пирролохинолин обладающий антигрибковой активностью.
Установленное неоднозначное влияние метильной группы у пиррольного атома азота на реакционную способность аминоиндолов и найденное значи- тельное пери-впияние трифторметильной группы на направление циклообразо-вания дополняют положения ранее созданной концепции регионаправленности аннелирования пиридинового ядра к индольному.
Апробация работы. Результаты работы были представлены и обсуждались на XIV, XVI, XVII Международных научно-технических конференциях «Реактив» (г. Уфа, 2001; г, Москва, 2003; г. Уфа, 2004 г.г.); Международной конференции по химии гетероциклических соединений памяти А.Н. Коста (г. Москва, 2005 г.).
Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 2 статьи и 5 тезисов докладов на международных конференциях.
Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит _6_ таблиц. Список цитируемой литературы включает 113 наименований. Работа состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, приложения. Нумерация соединений, описываемых в 1 главе, является автономной. В литературном обзоре обобщены современные данные по синтезам производных хинолина с использованием реакций Скраупа и Дебнера-Миллера.
Современные модификации реакций Дебнера-Миллера и Скраупа
В полученных результатах прослеживается очевидная закономерность -чем выше электроотрицательность галоидных заместителей в аминах 13, тем больше возможность образования соединений 15 (использование в данной реакции 3,4-дифторанилина позволяет получать изомер 15 с выходом 99%), но при увеличении размера заместителя в положении 3 ариламина 13 возрастает вероятность образования хинолина 14, по-видимому, вследствие влияния сте-рических факторов. Наиболее наглядно это отражено в соотношении изомеров 14 : 15, образующихся из замещенных анилинов ІЗс-f, которые содержат один и тот же заместитель в положении 4 (в данном случае бром). При этом самый высокий выход хинолинов 14 наблюдается при наличии в положении 3 иода (64%), а наименьший - фтора (менее 1%). Таким образом, применение реакции Скраупа в ее классическом виде (взаимодействие замещенных анилинов с глицерином) позволяет получать только хинолины, незамещенные по пиридиновому кольцу. При использовании готового акролеина происходит интенсивное смолообразование. Применение других непредельных карбонильных соединений приводит к образованию хинолинов, замещенных в пиридиновом кольце, с вполне удовлетворительными выходами [11]. Подобные синтезы в настоящее время нашли широкое применение. Так хинолины 18, содержащие заместители в обоих ядрах, легко образуются из производного анилина 16 и а,Р-непредельных карбонильных соединений 17 [26] Ввиду того, что экспериментальные условия реакции относительно жестки, естественно, что заместители в ароматическом амине, чувствительные к горячему раствору сильной кислоты, претерпевают существенные изменения или вовсе отщепляются в ходе реакции Скраупа. Как показали авторы работы [38], соляная кислота дает лучшие результаты, чем серная, а добавление ZnCb в реакционную смесь приводит к увеличению выхода. Поэтому, в реакции Дебнера-Миллера, согласно данным работы [И], может быть использовано любое а,р-ненасыщенное карбонильное соединение и практически любой ароматический амин. Синтез Дебнера-Миллера применим к замещенным анилинам с широким спекром заместителей, выдерживающих кислотную среду реакции. При этом получают алкил-, арил-, гидрокси-, карбокси-, гидросульфид-, сульфо-, галоген-, алкокси- и сульфоксидзамещенные хинолины [39, 40]. Также, как и в реакции Скраупа, при использовании замещенных ароматических аминов возникает проблема региоориентации замыкания пиридинового цикла и образования изомерных хинолинов. Ароматические амины с о/гто-заместителями дают 8-замещенные изомеры [15], а 3-(лшт я)замещенные анилины - 7- и 5-производные хинолина.
Как правило 7-изомеры преобладают, в некоторых случаях образование 5-замещенного хинолина не наблюдается вообще [41]. Данная тенденция прослеживается и при использовании вместо кротонового альдегида других карбонильных компонентов — продуктов кротоновой конденсации циклогксанона, метилизобутилкетона, мети лэтил кето на [15,16]. В связи с фармокологической ценностью 7-замещенных хинолинов, предлагаются запа- тентованные методики их выделения из реакционной смеси в реакции Дебнера-Миллера [16, 42]. Одним из серьезных недостатков реакции как Дебнера-Миллера, так и Скраупа является трудоемкая процедура выделения целевого хинолина из реакционной смеси. Это связано с протекающими в ней реакциями полимеризации а,р-непредельных альдегидов, катализируемых кислотой, следствием чего являются невысокие выходы. Поэтому исследования последних десятилетий посвящены поиску более оптимальных условий проведения реакций. Избежать полимеризацию непредельных карбонильных соединений возможно, если проводить реакцию Дебнера-Миллера в двухфазной системе, состоящей из органической и водно-кислотной частей (например, EtOH - H2SO4, PhMe - 6 моль\л НС1, гептан - 6 моль\л НС1, ксилол - 6 моль\л НС1, 1,2-дихлорэтан - 6 моль\л НС1, PhM е- TsOH) [43, 44]. Реакции протекают гладко даже в отсутствие окислителей с хорошими выходами (47-80%). На пример реакции образования хинолинов 20а-с из анилинов 19а-с было установлено [43], что наиболее благоприятной системой является смесь PhMe - 6 моль\л НС1 (выход составил 80%). Для синтеза 2-алкил-8-хинолинкарбоновой кислоты наиболее удачной оказалась система 12 н. НС1 - PhMe - хлорид тетрабутил аммония (выход 57%) [44]. Преимуществом данного метода является; 1) относительно высокие выходы (50-80%) по сравнению с однофазной реакцией; 2) отсутствие необходимости строгого контроля при добавлении альдегида; 3) нейтрализация водной фазы позволяет выделять почти бесцветные чистые вещества. Аналогичный подход использован авторами работы [7] при реакции производного анилина 21 с а,р-непредельными соединениями типа 2-кетоглюконата (22) [7]: Как уже отмечалось, жесткие условия (высокая температура и большой избыток конц. H2SO4) синтеза Скраупа приводят к резкому понижению выходов хинолинов при использовании исходных анилинов с нестабильными в сильно кислых средах функциональными заместителями [45-49]. Поэтому одни исследователи, ссылаясь на это [45-49], разрабатывают новые методы синтеза производных хинолина, другие - работают над повышением эффективности синтеза Скраупа [50-52], модифицируя его за счет снижения агрессивности реакционной среды. Довольно часто в реакциях Скраупа заменяют конц. H2S04 на менее концентрированную или на НС1 [53, 54], либо на раствор НС1 в спирте (бутанол-2, метанол) [55-57], либо на более слабую ортофосфорную [6, 58], понижая при этом и температуру с 130-150С до 60-100С. С этой целью также используют каталитические свойства ПФК [59]. Создаваемые таким образом менее жесткие условия позволяют достигать более высоких результатов, выходы при этом составляют 69-85%.
Так при синтезе хинолинов из 2,5-диметоксианилина (23) и кротонового альдегида (24Ь), который авторами представлен как синтез Скраупа [60], были использованы так же двухфазные системы (HCl/диоксан, НС1/СН2СЬ, HBr/MeOH, А1С13/ СН2СІ2), но их применение дало очень низкие выходы (0-28%). Более эффективным оказалось использование в качестве катализаторов немного более слабых концентрированных неорганических кислот при температуре 70-100С в течение 3-10 мин. Протонирование р-углеродного атома 1,2-дигидролепидина дает третичный карбкатион, который стабилизируется сопряжением с электронами бензольного кольца и о-аминогруппы. Карбкатион легко отщепляет гидрид-ион от другой молекулы 1,2-дигидролепидина, так как это дает устойчивый протони-рованный лепидин и 1,2,3,4-тетрагидролепидин. Таким образом, 1,2-дигидролепидин выступает как эффективный донор гидрид-иона или восстановитель. 3. Окисление органическими окислителями. 1,2-Дигидролепидин в этаноле также окисляется альдегидом, имином и а,р-ненасыщенным кетоном в хи-нолин 27. В свою очередь окислители восстанавливаются и превращаются в этиловый спирт, амин и насыщенный кетон соответственно [61]. Однако 4-аминобутан-2-он, 2-этоксиметилэтилкетон, метил этил кетон, нитробензол не могут окислять 1,2-дигидролепидин в этаноле при 65 С. 4. Окисление Fe3+. Скорость окисления 1,2-дигидролепидина FeCl3 в лепидин очень высока. Даже в очень разбавленных растворах, типа смеси 510"5 моль\л FeCb и 510"5 моль\л 1,2-дигидролепидина в этаноле при комнатной температуре, лепидин образуется мгновенно, в то время как 1,2,3,4-тетрагидролепидин в этих условиях не окисляется. В итоге, приведенные окислители можно расположить в ряд убывания реакционной способности следующим образом: Ге3+»1,2-дигидролепидин-НС1 (диспропорционирование) » Также в этом качестве применяют раствор нитробензола в хлороводородной кислоте [62], трифторуксусную кислоту [63]. Таким образом, использование в реакциях Дебнера-Миллера внешних окислителей и проведение реакции Скраупа без них в мало концентрированных неорганических кислотах (НС1, НВг), в конце концов, стирают различия между рассматриваемыми методами синтеза. Поэтому в настоящее время подобные реакции целесообразно называть реакциями Скраупа-Дебнера-Миллера или Скрауп-подобные (Skraup-like), как классифицируют их некоторые современные авторы [53]. С этих позиций можно рассматривать и приведенные ниже реакции.
Енамины, амиды, пирролохинолины
В рамках исследований по изучению возможности использования различных аминоиндолов в синтезе пирролохинолинов не исследовано поведение замещенных 6-аминоиндолов в реакции с трифторацетоуксусным эфиром. По-видимому, в связи с трудной доступностью амина не затрагивались превращения 4-аминоиндолов ни с одной дикарбонильной компонентой. Поэтому наши исследования преследовали цель заполнения выше упомянутого пробела в области химии гетероциклических соединений вообще, химии аминоиндолов и пирролохинолинов в частности. Первичное взаимодействие трифторацетоуксусного эфира с аминоиндо-лами может реализовываться как за счет трифторацетогруппы, так и сложно-эфирной функции с образованием енаминов или амидов соответственно. Однако мы установили, что упомянутый кетоэфир при нагревании в абсолютном бензоле с 2,3-диметил-6-аминоиндолом (15) преимущественно реагирует за счет сложноэфирной группы с образованием соответствующего амида, который, по-видимому, в условиях реакции (следы уксусной кислоты) циклизуется в соединение 29 с участием положения 7 индола, как наиболее реакционноспо-собного. Строение соединения 29 подтверждают данные спектра ЯМР Н (ЯМР Н, УФ-, масс-спектральные характеристики амидов и енаминов см. в таблице 1), в котором имеются пики протонов двух метильных групп (2,11, 2,32 м.д.), два сигнала в виде дублетов неравноценных метиленовых протонов в области 2,82 и 3,07 м.д., также дублетные сигналы орто-взаимодействующих водородов бензольного кольца (4-, 5-Н), и одиночные сигналы 9-О-Н, 1-, 6-Н. Самым интенсивным пиком в масс-спектре амида 29 (рис. 1, рис. масс-спектров соединений 29-32, ИК- спектров амидов 31, 32 и УФ-спектров соединений 29-86 см. в приложении) является сигнал фрагментного иона с m/z 229, что соответствует потере молекулярным ионом радикала CF3, приводящей к стабильной прото-нированной пирроло[2,3-і]хинолин-7,9-дионовой системе. Это направление распада характерно для всех рассматриваемых ниже циклических амидов. В ИК спектре соединения 29 (рис. 5) наблюдаются две полосы валентных колебаний амидной карбонильной группы при 1696 и 1683 см 1, что обусловлено возможностью существования двух конформеров с различным расположением трифторметильной и гидроксильной групп.
Приведенные спектральные Согласно спектру ЯМР Н (отсутствие дублетных сигналов неравноценных метиленовых протонов, характерных для циклических амидов), соединение 30 имеет нециклическое строение и в ДМСО-сІб находится в разных таутомерных формах, из которых преобладает карбонильная, судя по интегральной интенсивности одиночного сигнала группы СН2 в области 2,79 м.д. Масс-спектр амида 30 (рис.2) характеризуется малоинтенсивным пиком молекулярного иона и сигналом максимальной интенсивности [М-138] +с m/z 174, что соответствует М + аминоиндола 16 , который образуется за счет потери молекулярным ионом соединения 30 4,4,4-трифтордикетена, что так же подтверждает нециклическое строение исследуемой структуры. Масс-спектральный распад нециклических амидов, полученных из других аминов, рассматриваемых ниже, подчиняется этой же схеме. В ИК спектре амида ЗО (рис.6), в отличие от соединения 29, наблюдается полоса валентных колебаний одной карбонильной группы в области 1651 см"1, что, по-видимому, свидетельствует о енольной форме соединения в твердом виде. Амиды 29 и 30 были исследованы в реакции образования пирролохиноли-нов. При этом установлено, что в условиях кислотной циклизации ароматизация амида 29 даже при длительном нагревании в CF3COOH протекает с трудом и в реакционной смеси (согласно ЯМР Н) обнаруживается помимо пирролохинолина 31 исходное соединение 29, которое удается полностью превратить в пирролохинолин углового строения прибегая к более жестким условиям (ZnCb, 140С). В спектре ЯМР Н соединения 31 (ЯМР !Н, УФ-, масс-спектральные характеристики пирролохинолинов см. в таблице 2) в отличие от амида 29 отсутствуют два дублета метиленовых водородов, синглет гидроксильной группы и наблюдается наличие пика ароматического протона 8-Н (9,93 м.д.), сигналы 1-, 4-, 5- Н претерпевают слабопольный сдвиг. В масс-спектре пирролохинолина 31 (рис. 3) кроме пиков молекулярного иона с m/z 280 (100%) и [М-Н]+ (30%) имеются довольно интенсивные сигналы с m/z 259 (45%), 260 (23%), обусловленные, по-видимому, элиминированием HF от взаимодействующих пери-заместителей (CF3, N-H) и образованием тетрадиклической структуры. Это направление В спектре ЯМР Н соединения 32 имеются синглетные сигналы протонов трех метил ьных групп, 4-, 6-, 9-Н, N-H. Распад пирролохинолина 32 (рис. 4) под действием электронного удара характеризуется пиком М + максимальной интенсивности, сигналами [М-Н]+ (51%), [М-СН3] + (29%), что свидетельствует об отсутствии взаимодействия пери- заместителей (в отличие от соединения 31), и следовательно о линейном сочленении колец в молекуле. УФ спектр соединения 32 (рис. 16) содержит три полосы поглощения (242, 282, 357 нм) относящиеся к п- ж переходам в пиррольном, пиридиновом и к- к переходам в бензольном кольцах соответственно, что характерно для пирролохинолиновои системы. Таким образом, аминоиндолы 15, 16 и трифторацетоуксусный эфир в одних и тех же условиях реагируют с образованием трифторметилпирроло[2,3-г]хинолина 31 и трифторметилпирроло[3,2 ]хинолина 32 соответственно. Объяснение такому неоднозначному протеканию реакции следует, очевидно, искать во влиянии N-метильной группы.
По-видимому, на первичной стадии взаимодействия с участием этокс и карбон ильной группы кетоэфира амин 15 промежуточно также дает нециклический амид 30а (гипотетическая структура) (табл. 3), который в условиях реакции (следы СН3СООН) при наличии двух альтернативных положений электрофильно циклизуется по более реакционно-способному положению 7 с образованием соединения 29. В амиде же 30 группа N-СНз пространственно частично блокирует положение 7 бензольного кольца для успешного образования циклического амида, а электронная плотность на атоме углерода ( недостаточна для циклообразования в этих условиях. Приведенные предположения находят подтверждение в результатах квантово-химических расчетов. По их данным группа N-CH3 не оказывает существенного влияния на распределение электронной плотности в молекулах как аминов, так и амидов (табл. 3). Заряды на аминном азоте в аминоиндолах 15, 16 практически одинаковы (0,067, 0,066). Также согласно расчетам заряды на аналогичных о/?шо-углеродных атомах к группе NH в амидах 30, 30а (данные для структур с водородной связью в боковой цепи) равны. Реакционная способность положения 7 подтверждается большим отрицательным зарядом (-0,128) на этом атоме по сравнению с зарядом (-0,108) в положении 5. Поэтому с точки зрения зарядового контроля образование структуры 29 л гипотетического углового амида 29а равновероятно. Следовательно, в этом случае определяющим в направле- нии циклообразования становится энергетическая выгодность образующейся структуры. Незначительная разница (2,6 ккал/моль) в энергиях образования циклических амидов 29 и 296 дает возможность утверждать о зарядовом контроле циклизации, в то время как в случае образования гипотетических метилированных аналогов 29а, в (разница в энергиях образования 8,27 ккал/моль) определяющим является энергетический фактор - выгодность образования линейной циклической системы, которая, легко ароматизуется в силу пространственной незатрудненности образующегося пирроло[3,2 ]хинолина32 в отличие от пирроло[2,3-і]хинолина 31, образование которого в некоторой степени зависит от пространственных требований игри-заместителей и требует более жестких условий.
О возможности использования 5-, 6-амино-2,3,7-триметил,1,2,3,7-тетраметилиндолов в синтезе трифторметилпирролохинолонов
Аминоиндолы 19-22, как и их 7-метоксизамещенные аналоги, при кипячении с 4,4,4-трифторацетоуксусным эфиром в абсолютном бензоле взаимодействуют по сложноэфирной группе /?-дикарбонильного соединения с образованием соответствующих амидов 56-59, которые по данным спектров ЯМР Н в ДМСО-СІ6, по-видимому, находятся в различных формах. В связи с этим соотнесение сигналов протонов в спектрах ЯМР Н правомерно лишь для метильных групп, химические сдвиги которых во всех структурах довольно близки и не подвержены влиянию таутомерных переходов боковой цепи. Суммарная интегральная интенсивность сигналов остальных протонов соответствует предлагаемым структурам. Факт протекания реакции по сложно-эфирной функции подтверждает отсутствие в ЯМР Н спектрах сигналов СО-ОС2Н5 группы. Подобие структур 56-59 подтверждают также УФ спектральные характеристики (рис 8, 9). Самым интенсивным пиком в масс-спектрах соединений 56-59 является сигнал [М - 138]+(100%) что соответствует потере молекулярным ионом амида молекулы трифтордикетена с образованием иона соответствующего аминоиндола. Это наблюдалось и для ранее исследованных подобных структур. Спектры ЯМР Н и масс-спектральныЙ распад свидетельствуют об отсутствии циклической формы даже для N-CH3 замещенных амидов в отличие от аналогичных соединений, полученных из 1,2,3-триметил-, 2,3-диметил- 7-метокси-6-аминоиндолов. Эти факты подтверждают то, что влияние группы 7-СН3, по сравнению с группой 7-ОСНз, недостаточно для электрофильного замыкания цикла по положению 6 в условиях проведения конденсации. На легкость образования амидов 56-59 N-пиррольная метильная группа не оказывает сколько-нибудь суще- ственного влияния. Это подтверждается и результатами кваитово-химических расчетов, проведенных методом РМЗ с использованием пакета программ Hyper Chem.5.0, которые показывают незначительные различия электронной плотности на атоме азота аминогруппы не метилированных 19, 21 и метилированных 20, 22 аминоиндолов (0,64; 0,65 для 19, 21 и 0,65;0,57 для 20, 22). Далее соединения 56-59 мы исследовали в реакции циклизации.
При кипячении в три фтору ксусн ой кислоте амиды 56, 57 довольно легко превращаются в соответствующие трифторм етил замещенные пирролохинолоны 60, 61. Структура 60 подтверждается наличием в его спектре ЯМР Н сигналов метальных групп и трех синглетов 1-, 4-, 6-Н. Аналогичный спектр соединения 61 вместо слабопольного пика N-H содержит сигнал водородов N-пиррольной метильной группы. УФ спектры пирролохинолонов 60, 61 (рис.22) практически идентичны: характеризуются тремя полосами поглощения, характерными для такого типа молекул. Соединения 60, 61 устойчивы к электронному удару, поэтому информативность масс-спектров остается на уровне определения массы молекулярного иона, интенсивность которого наивысшая. На процесс циклизации амидов 56, 57 также не оказывает сколько-нибудь существенного влияния отсутствие и присутствие группы N-CH3. Совершенно неожиданным оказалось различное поведение в условиях реакции циклизации не метилированного по пиррольному атому азота амида 58 и амида 59 с N-метильной группой. Соединение 58 при нагревании в течение 8 часов в трифторуксусной кислоте превращается в пирролохинолон 62, в то время как из амида 59 даже при кипячении в CF3COOH в течение более 30 ч ожидаемый пирролохинолон 63 не образуется. В спектре ЯМР Н соединения 62 имеются сигналы трех метильных групп (2,14, 2,37, 2,69 м.д.), а также синглетные пики 7-, 4-Н и двух N-H протонов (6,86, 7,31, 10,84, 11,98 соответственно). Картина масс-спектрального распада пирролохинолона 62 характеризуется сигналом молекулярного иона (100%), а также ионов меньшей интенсивности [М - 15]+ (30%) и [М - 29]+ (10%) соответствующих элиминированию метальной и формильной групп. Все это, как и УФ спектральные характеристики пирролохинолина 62 (рис.23), хорошо согласуется с данными полученными ранее для подобной без метильной группы в положении С(7) структуры. Казалось бы, группа N-CH3 за счет положительного индуктивного эффекта, по крайней мере, не должна была уменьшать реакционную способность амида 59 в реакции циклизации. Однако, как уже отмечено, это не подтверждается экспериментально. Данный факт свидетельствуют о том, что затруднено формирование не только угловых пирролохинолиновых структур с пери-заместителями, но и линейных, а структура типа 63 в силу стерических требований заместителей 1-, 9-СН3, 8-CF3 вообще не образуется. Было интересно сравнить пространственные требования трифторметиль-ной группы с метильной, при формировании аналогичных пирролохинолино-вых структур. Для этого мы исследовали енамин 64, полученный из 1,2,3,7-тетраметил-5-аминоиндола (22) и ацетилацетона в реакции циклизации в триф-торуксусной кислоте. Как сообщалось ранее [103], неметилированный аналог соединения 64 при кипячении в трифторуксусной кислоте образует смесь линейного и углового пирролохиполинов в соотношении 4:1 соответственно, то есть, в условиях реакции Комба по соотношению образующихся ангулярного и линеарного пирролохинолинов «ери-эффект несколько переваливает над пространственным эффектом группы 7-СНз при аннелировании у-метилзамещенного пиридинового фрагмента.
Однако группа N-CH3 в соединении 64, как и в амиде 59, препятствует образованию линейного пирролохинолина 65, хотя в меньшей степени. Нами установлено, что при циклизации енамина 64 образуется смесь линейного 65 и углового 66 пирролохинолинов в соотношении 2,5: 1 соответственно. Данные спектров ЯМР ]Н подтверждают строение соединений 65, 66. В спектре углового пирролохинолина 66 имеются синглетные сигналы протонов групп 1-, 2-, 3-, 4-, 7-, 9-СН3, 5-, 8-Н, линейного пирролохинолина 65 - 1- ,2-, 3-, 6-, 8-, 9-СН3 и 4-, 7-Н. В масс-спектрах соединений 65, 66 имеются некоторые различия. Для линейной структуры 65 обнаружены пики молекулярного иона, имеющего максимальную интенсивность, что говорит об устойчивости молекул к электронному удару, а также малоинтенсивный пик иона [М- СН3]+ (27 %). В случае соединения 66 максимальная интенсивность характерна пику иона [М- СН3]+ (100 %); не смотря на это интенсивность М+ достаточно высока и составляет 96 %. Но наиболее информативным для отнесения рассматриваемых структур к угловому или линейному типу являются электронные спектры (рис.24), в которых для изомеров 65, 66 имеются различия в относительной интенсивности двух коротковолновых полос поглощения, что согласуется с литературными данными [ 103]. Согласно квантово-химическим расчетам, проведенных методом РМЗ с использованием пакета программ Hyper Chem.5.0, в гипотетической модели 63 трифторметильная и метильные группы в силу пространственных факторов должны быть выведены из плоскости трициклической системы. В молекуле пирролохинолона 62 связь С(9)-СН3, по-видимому, из-за стерических требований трифторметильной группы деформирована на 4 (табл. 4) по сравнению с аналогичной связью в гипотетической структуре 62а, где метильная группа не подвержена в пространстве никакому воздействию. При образовании пирролохинолина 63 группа N-CH3 не дает возможности в силу стерических требований, связи С(9)-СН3 откланяться более, чем на 2 , что препятствует циклизации.
Изучение биологической активности 1,2,3- триметил-5- трифторме-тил-7,8- дигидро-1Н-пирроло[3,2^] хинолин-7-она (32) на рост и развитие гриба Panus tigrinus
Была исследована антигрибковая активность 1,2,3 -тр им етил- 5-трифторметил-7,8-дигидро-1Н-пирроло[3,2 ]хинолин-7-она (32) на примере роста и развития гриба P. tigrinus BKMF-3616D, обладающего высокой лигно-литической активностью и продуцирующий комплекс ферментов - пероксида-зу растительного типа, несколько изоформ лакказы, Мп-пероксидазу и глюкозооксидазу, Для этого гриб выращивали на модифицированной среде Кирка с добавлением исследуемого трифторметилпирролохинолина. Последний добавляли на третьи (логарифмическая фаза) и шестые (стационарная фаза) сутки роста грибной культуры в концентрациях 10"4 М и 5 10" М. Исследования показали, что трифторметилпирролохинолин угнетает рост и развитие гриба, как при погруженном культивировании, так и при посеве на чашки Петри с агаром. При добавлении трифторметилпирролохинолина в разные фазы культивирования (логарифмическая и стационарная), было обнаружено отрицательное влияние на рост и развитие гриба, что выражалось в общем снижении лак-казной, пероксидазной активности, а также концентрации белка и биомассы. Это влияние больше всего сказывалось при добавлении пирролохинолина на третьи сутки и сильно зависело от его концентрации и менее заметно было при добавлении пирролохинолина на шестые сутки и меньше зависело от концентрации. Спектры ЯМР Н записаны на приборе Bruker DRX 500 (500 МГц) в ДМСО-de, только 54, 68 в CDC13 относительно ТМС. ИК спектры зарегистрированы на приборе Untitled Spectrum в таблетках КВг. Масс-спектры получены на масс-спектрометре Finnigan MAT INCOS-50 с прямым вводом образца в ионный источник при энергии ионизации 70 эВ. Электронные спектры зарегистрированы на спектрофотометре Specord в этаноле. Очистку продуктов реакции проводили методом колоночной хроматографии и методом препаративной хроматографии в толстом незакрепленном слое оксида алюминия (нейтральная, I и И ст. акт. по Брокману). Контроль за ходом реакций и чистотой полученных соединений осуществляли ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах: бензол (А); бензол-этилацетат 1:4(Б), 1:2{В), 2:1 (Г), 3:1 (Д), 3:2 (Е), 1:1 (Ж); 8:1 (3); 9:1 (И), 20:1 (К); бензол-этил ацетат-метанол 10:1:1 (Л); этилацетат-метанол 4:1(М); 5:1(Н); хлороформ (О); хлороформ-метанол 1:следы (П); хлороформ -петролейный эфир 2:1(Р).
Данные спектров ЯМР ]Н, УФ и масс-спектров полученных енаминов и пирролохинолинов приведены в таблицах 1, 2. Константы синтезированных веществ и данные элементного анализа внесены в таблицу б. Этиловый эфир три фтору ксусной кислоты. К 102 г (0,7 моль) 80 % раствора три фтору ксусной кислоты прибавляют 88 г (1,8 моль) 95 % этилового спирта и 2,5 мл концентрированной серной кислоты и перегоняют смесь на колонке Вигре. Собирают фракцию, кипящую в интервале 52,5 - 55,5С. Она делится на два слоя: тяжелый — эфирный и легкий — водный. Эфирный слой отделяют, промывают 300 мл насыщенного раствора хлористого кальция, сушат над хлористым кальцием и перегоняют на колонке Вигре. Получают 85 г этил-трифторацетата. Далее его абсолютизируют кипячением над гидридом кальция. Выход 70 %, т. кип. 60 - 61С (760 мм рт. ст.) [105]. эффективным холодильником, помещают 16 г (0,7 моль) натрия. Далее к нему одной порцией прибавляют раствор 85 г (0,6 моль) этил-трифторацетата в 100 г (1,13 моль) сухого этилацетата. После полного растворения натрия, в смесь добавляют 500 мл абсолютного диэтилового эфира и кипятят 15 часов. После этого реакционную смесь упаривают досуха, растворяют в 400 мл диэтилового эфира и гидролизуют 200 мл 15 % раствором серной кислоты. Эфирный слой отделяют, водный экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные вытяжки сушат сульфатом натрия и перегоняют на колонке Вигре. Собирают фракцию 128 - 132С. Выход 30 г (50 %) [105]. Синтез индолов Пара-тол ил гидразин. К охлажденному до -5С раствору 18,83 г (0,17 моль) п-толуидина в 200 мл концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям при перемешивании охлажденный (0-5С) раствор 20 г (0,29 моль) нитрита натрия в 80 мл воды. Окончание реакции проверяют по йодкрахмаль-ной бумаге. Затем добавляют охлажденный до 0С раствор 112 г (0,59 моль) хлорида олова (II) в 95 мл концентрированной соляной кислоты и оставляют реакционную массу несколько часов на холоде. Образующиеся кристаллы отфильтровывают, обрабатывают 25 % раствором гидроксида натрия. Образовавшийся маслянистый слой я-толилгидразина экстрагируют бензолом, сушат безводным хлоридом кальция, затем растворитель отгоняют. Выделяют 11,40 г (47 %) «ора-толилгидразина [106], т. пл. 61С; лит. данные т.пл 65-66С[107]. . 2,3)5-Триметилиндол. Смесь 10,20 г (0,083 моль) «-тол ил гидразина и 27 г (0,374 моль) метилэтилкетона с несколькими каплями концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 30 мин. После того, как весь п толилгидразин вступил в реакцию (хроматографии еский контроль), отгоняют избыток метилэтилкетона. К полученному гс-толилгидразону добавляют 300 мл 25 % серной кислоты и нагревают до начала бурной реакции, после чего реакция идет без нагревания. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. 2,3,5-Трим етил индол очищают пропусканием нагретого до кипения раствора в смеси петролейного эфира с бензолом через слой (3-5 см) оксида алюминия. Выход 7,7 г (52 %), т. пл. 119 - 120С; лит. данные т.пл 121С [108]. З-Бромбутанон. К раствору 40,5 г (0,56 моль) бутанона в 280 мл эфира при энергичном перемешивании добавляют 132 г (0,53 моль) диоксандиброми-да. Вначале, после внесения 2 - 5 г подогреванием или добавлением нескольких капель концентрированной соляной кислоты, добиваются исчезновения окраски, вызванной бромом, после чего прибавляют весь диоксандибромид большими порциями (t = 5 - 10С).
Слегка желтоватый раствор в конце прибав-ления перемешивают 5 мин, промывают в делительной воронке 3-4 раза водой, содой, снова водой. Сушат СаС12, перегоняют в вакууме. Выход 63 г (79 %), т. кип. 48 - 55С (30 мм рт. ст.); лит. данные т. кип. 52С (30 мм рт. ст.) [109]. 2,3-Диметил-5-метоксииндол. Смесь 50 г (0,4 моль) я-анизидина и 26 г (0,17 моль) 3-бромбутанона нагревают до 70-80С, затем нагревание прекращают и реакция идет самопроизвольно 10-15 мин. В охлажденную реакционную смесь добавляют 200 мл бензола, нерастворившийся осадок отфильтровывают. Бензольный фильтрат промывают 2-3 раза разбавленной (2:1) соляной кислотой, осадок на фильтре растворяют в воде и так же переносят в делительную воронку с бензольным фильтратом. После промывания бензольного раствора от избытка и-анизидина разбавленной соляной кислотой, промывают его 2-3 раза водой, сушат над СаС12, отгоняют бензол. Полученный индол очищают пропусканием через слой (3-5 см) АІ2О3 нагретого до кипения раствора в пет -ролейном эфире с бензолом. Выход 20 г (28%), т.пл. 110-112С (из петролейного эфира); лит.данные, т.пл. 112-113С [ПО]. 2,3-Диметил-7-мстоксшшдол. Получают и выделяют аналогично из 51 г (0,41 моль) оанизидина и 27 г (0,18 моль) 3-бромбутанона. Выход 20,4 г (60%), масло, nD20=l,5757; лит. данные масло, nD20=l,5757 [111]. 2,3,7-Тр и метил индол. Получают и выделяют аналогично из 96 г (0,9 моль) о-толуидина и 68 г (0,45 моль) 3-бромбутанона. Выход 30 г (37%), т.пл. 73С (из петролейного эфира); лит.данные т.пл. 73С [112]. Синтез нитроиндолов Л/е/яя-нитрофенилгидразнп. К охлажденному до 0С раствору 50 г (0,36 моль) jW-нитроанилина в 125 мл концентрированной соляной кислоты добавляют по каплям при перемешивании охлажденный (0-5С) раствор 30 г (0,44 моль) нитрита натрия в 50 мл воды. Полученный раствор отфильтровывают, фильтрат постепенно при перемешивании и охлаждении приливают к смеси 90 г (0,65 моль) углекислого калия, 63 г (0,5 моль) сульфита натрия и 300 мл воды. При этом следят, чтобы температура не поднималась выше 5С. После добавления всего раствора диазосоли, смесь оставляют на 1 ч, затем прибавлением концентрированной соляной кислоты доводят до кислой реакции и оставляют на ночь. Выпавший желтый осадок отфильтровывают, добавляют в 200 мл НСІ и нагревают на водяной бане, горячую смесь фильтруют, фильтрат охлаждают. Выпавший осадок гидрохлорида .и-нитрофенилгидразина отфильтровывают и растворяют в небольшом количестве теплой воды. Мета-нитро фенил гидразин осаждают добавлением избытка ацетата натрия, отфильтровывают и сушат на воздухе.
Похожие диссертации на Синтез пирроло(2,3-h)-, (3,2-g)-, (2,3-f)- хинолинов из замещенных 4- и 6-аминоиндолов
![Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира](/i/i/4400/300931.png "Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфира Жукова Наталья Вячеславовна")
![Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов](/i/i/4319/49409.png "Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов Романова Галина Анатольевна")
![1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность](/i/i/4399/311934.png "1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способность Есипова Татьяна Владимировна")
![Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов)](/i/i/4356/49204.png "Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич")