Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов Романова Галина Анатольевна

Содержание к диссертации

Введение

1. Синтез фторсодержащих гетероциклических соединений (обзор литературы) 6

1.1. Синтез фторзамещенных в кольце гетероциклических соединений 6

1.1.1. Способы введения фтора в гетероциклическое кольцо 6

1.1.2. Синтез фторгетероциклов из фторсодержащих исходных ароматических соединений 14

1.2. Синтез гетероциклов на основании предшественников, содержащих фтор в боковой цепи 21

1.2.1. Введение трифторметильной группы в ядро гетероцикла 22

1.2.2. Синтезы с циклообразованием 26

2. Обсуждение результатов 38

2.1. Нитро- и аминоиндолы 38

2.2. Синтез пирролохинолинов 46

2.2.1.Синтез пирроло[2,3^]- и пиррол о [3,2| хинолинов из 2,3-диметил- и 1?2,3-триметил-5-ам и ной идолов и 4,4,4-трифторацетоуксусного эфира 47

2.2.2. Синтез метил-, метоксипирроло[3,2-|хинолонов и их фторированных аналогов из 2,3-диметил-6-замещенных- 5-аминоиндолов 66

2.2.3. Синтез функционально замещенных пирроло[2,3]- и пирроло[3,2-у]хинолинов из 2-фенил- и

1 -метил-2-фенил-5- аминоиндолов 76

2.2.4. Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-/|-хинолонов из 6-метил-2-фенил- и 1,6-диметил-2-фенил-5-аминоиндолов 82

2.2.5. Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-/г]-хинолинов из 2,3-диметил-, 1,2,3-триметил-7-аминоиндолов...88

2.3. Реакции пирролохинолинов 98

2.3.1. Реакция метилирования 98

2.4. Результаты квантово-химических расчетов молекул модельных пирролохинолинов и амидов 100

3. Экспериментальная часть 105

Выводы 133

Литература

• Синтез фторгетероциклов из фторсодержащих исходных ароматических соединений
• Введение трифторметильной группы в ядро гетероцикла
• Синтез метил-, метоксипирроло[3,2-|хинолонов и их фторированных аналогов из 2,3-диметил-6-замещенных- 5-аминоиндолов
• Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-/|-хинолонов из 6-метил-2-фенил- и 1,6-диметил-2-фенил-5-аминоиндолов

Введение к работе

Актуальность проблемы. Химия индола привлекает внимание исследователей более века. Это связано с тем, что молекулы многих биологически активных природных соединений содержат индольный фрагмент. В связи с этим, до сих пор органическая химия уделяет большое внимание разработке путей синтеза гетероциклических структур, содержащих индольное ядро. Особое место в химии индола занимают конденсированные структуры, особенно бенза-нилированные с дополнительным гетероциклическим ядром. Представителями таких структур являются пирролохинолины. Интерес к последним обусловлен перспективностью поиска новых веществ, обладающих биологической активностью, так как они являются структурными фрагментами ряда алкалоидов (например, алкалоида Вомипирина) и коферментов некоторых бактериальных и животных дегидрогеназ (например, Метоксантина - кофермента PQQ). Многие полученные в последнее время пирролохинолины показывают ярко выраженную физиологическую активность. Несомненно, большой фармакологический интерес представляют и соединения, имеющие фторхинолоновый фрагмент. На их основе разработаны препараты норфлоксацин, пефлоксацин, оф-локсацин, ципрофлоксацин и др., обладающие широким антибактериальным спектром действия. Большая работа проводится ло поиску новых фторхиноло-нов, в частности, ди- и трифторированных. Высокоэффективным дифторпроиз-водным препаратом этой группы является ломефлоксацин. Получены также трифторпроизводные (темафлоксацин и др.).

Помимо актуальности чисто синтетического плана, разработка направленных методов синтеза пирролохинолинов требует изучения структурных и электронных особенностей исходных соединений, выявления роли этих факторов на протекание как первичной реакции конденсации, так и циклизации в рамках ранее сформулированной концепции регионаправленности аннелирования пиридинового фрагмента к бензольному кольцу индола.

Цель работы.

Получение замещенных в пиррольном и бензольном кольце 5- и 7-аминоиндолов, в том числе не описанных в литературе.

Изучение реакций модельных аминоиндолов с трифторацетоуксусным эфиром, а некоторых аминоиндолов с ацетоуксусным, этоксиметилен-малоновым эфирами, ацетилацетоном и поиск условий для целенаправленного получения амидов и аминокротонатов.

Разработка препаративных методов управляемой гетероциклизации синтезированных амидов и енаминов в функционально (в том числе трифторметил) замещенные пирроло[3,2-/)-, [3,2-/?]-, [2,3-^]хинолины.

Выявление влияния метальной группы у пиррольного атома азота на реакционную способность аминоиндолов как на стадии первичного образования амидов и енаминов, так и на стадии циклизации последних в пирролохинолины.

Синтез пирролохинолинов, метилированных по двум атомам азота.

Научная новизна работы:

Разработаны методы направленного синтеза функционально замещенных пирроло[3,2-/]-, [3,2-h]-, [2,3--]хинолинов на основе замещенных 5-и 7-аминоиндолов и 4,4,4-трифторметилацетоуксусного, ацетоуксусно-го, этоксиметиленмалонового эфиров и ацетилацетона.

Обнаружено большее пространственное пери-вяпяние трифторметиль-ной группы (по сравнению с метильной) на процесс гетероциклизации амидов, синтезированных из 5-аминоиндолов. Установлено неоднозначное влияние N-метильной группы у 5- и 7-аминоиндолов на их реакционную способность. Найдены условия, разработаны методы получения амидов и енаминов из аминоиндолов и этилового эфира триф-торацетоуксусной кислоты.

Практическая ценность работы. Найденные пути и разработанные методы синтеза пирролохинолинов дали возможность получить серию новых труднодоступных ранее функционально (в том числе трифторметил-) замещенных конденсированных гетероциклических структур, сочетающих хинолино-вый и индольный фрагменты, перспективных для поиска фармакологически активных соединений.

Установленное неоднозначное влияние метильной группы у пиррольного атома азота на реакционную способность аминоиндолов и найденное большее пери-влиянке трифторметильной группы на направление циклообразования дополняют положения ранее созданной концепции регионаправленности анне-лирования пиридинового ядра к индольному.

Публикации и апробация работы.

По материалам работы опубликованы две статьи в международном журнале ХГС, две статьи в Вестнике МГУ и тезисы пяти докладов. Отдельные части работы доложены на 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), а также на XIV, XV, XVI Международных конференциях "Реактив" (Уфа 2001, 2002, 2003).

Объем и структура работы.

Диссертация состоит из следующих разделов: введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, изложенных на 145 с. Работа содержит 2 схемы, 4 рисунка, 6 таблиц, 105 ссылок на публикации зарубежных и отечественных авторов. Нумерация соединений, описываемых в 1, 2 главах и пункте 2.4. главы 2 является автономной. В литературном обзоре обобщены данные по синтезам фторсодержа-щих гетероциклических соединений.

Синтез фторгетероциклов из фторсодержащих исходных ароматических соединений

В настоящее время описано большое число гетероциклических соединений, содержащих трифторметильнуто группу. Этот заместитель стал уже тривиальным и вводится в ароматическое ядро, когда необходимо оказать на реакционный центр электроноакцепторное влияние, промежуточное между действием атомов галогенов и нитрогрупп. Трифторметильная группа весьма устойчива к действию кислот, оснований, окислителей, восстановителей и обычно не изменяется в процессе различных химических превращений [4].

Хинолины, содержащие трифторметильные группы в положениях 2 и 4, используются для синтеза красителей и лекарственных препаратов [34, 35].

Необходимые для этого фторированные гетероциклы получают следующими методами: - прямым введением трифторметильной группы; - замещением по Свартсу атомов хлора и брома на фтор в тригалогенме-тилхинолинах; - взаимодействием хинолинкарбоновых кислот с четырехфтористой серой; - циклизацией с участием трифторметилсодержащих исходных анилинов; - конденсацией анилинов с фторированными 1,3-дикарбонильными соединениями [36] или 2-хлорпентеном [37].

Последний метод позволяет синтезировать как 2,4-бис(трифторметил)-, так и три фторметилалкилсо держащие хинолины. Однако в связи с трудной доступностью трифторацетилацетальдегида 2- или 4-монотрифторметил-содержащие хинолины до настоящего времени методом конденсации синтезированы не были [38J. 1.2.1. Введение трифторметильнои группы в ядро гетероцикла

Введение трифторметильнои группы может осуществляться двумя способами: использованием радикалов и анионов CF3.

Генерировать радикалы CF3 относительно просто, в качестве источника радикалов часто используют CF3J. Фотоинициированное трифторметилирова-ние под действием CF3J производных пиррола приводит к образованию 2-трифторметилзамещенных пирролов 47 [3, 10].

В связи с тем, что радикальные реакции малоселективны, более предпочтительным является нуклеофильное введение трифторметильнои группы вме 23 сто галогена. Несмотря на малую устойчивость аниона CF3, попытки его использования предпринимались давно. Из реальных примеров следует упомянуть способ с использованием меди в качестве противоиона. При реакции гало-генароматических соединений, например 3-бромхинолина с ВгСРз в присутствии Си, получен 3-трифторметилхинолин (50) [40].

Если проводить реакцию при нагревании до 130 - 140 С в автоклаве смеси CF3J, галогенидов и порошка меди в ДМФА, то самые высокие выходы 2-трифторметилхинолинов 51 достигаются в случае использования йодидов [3].

Известен метод превращения карбоксильных групп в трифторметильные с использованием SF4, однако в связи с ее высокой токсичностью, четырехфтористая сера требует крайне осторожного обращения. Реакцию обычно проводят при комнатной температуре в течение длительного времени. Гидроксильные и карбонильные группы, находящиеся рядом с гетероатомами устойчивы к действию SF4. Так из 6-оксиникотиновой кислоты при реакции с SF4, получается только 5-трифторметил-2-оксипиридин (57) [41]:

Синтезы с замыканием кольца можно осуществить двумя путями — использованием трифторметилсодержащих анилинов и конденсацией аминов с фторированными кетонами или 1,3-дикарбонильными соединениями,

К первой группе методов относится знаменитый синтез Скраупа и синтез индолов по Фишеру. Оба метода до сих пор широко используются в синтетической практике. В качестве примера применения синтеза Фишера можно привести получение конденсированного производного индола 61, содержащего группу CF3 в одном из бензольных колец [24].

Кетоны, содержащие фтор, привлекли к себе большее внимание, чем альдегиды. Вполне возможно, что это связано с легкостью получения трифторме-тилкетонов из доступной трифторуксусной кислоты. Реакции конденсации эфиров фторкарбоновых кислот с нефторированны-ми сложными эфирами, легко протекающие в присутствии алкоголятов щелочных металлов, приводят к образованию фторзамещенных ацетоуксусных эфиров [24, 46].

Взаимодействие трифторацетоуксусного эфира с нитритом натрия с последующей обработкой ацетоуксусным эфиром и ацетилацетоном в присутствии Zn приводит к трифторметилзамещенным пирролам 68 [47].

Этиловый эфир 4,4,4-трифторацетоуксусной кислоты вступает в реакции с соединениями, содержащими аминогруппу и гидроксильную группу. Причем в конденсации может участвовать как кетонная, так и сложноэфирная группы трифторацетоуксусного эфира, при этом образуются либо кротонаты, либо амиды соответственно,

При взаимодействии трифторацетоуксусного эфира с аммиаком [48], аминами или солями аммония [49] образуются З-амино-4,4,4-трифторкротонаты (69). CF3COCH2COOEt NH3 CF3-C=CH-COOEt NH2 Из гидроксиламина с трифторацетоуксусным эфиром образуется трифтор-метилизоксазолидинон 70 [50].

Введение трифторметильной группы в ядро гетероцикла

При решении задач, поставленных в работе, нам необходимо было получить замещенные 5-й 7-аминоиндолы. Для их получения в качестве исходных соединений были использованы соответствующие нитроиндолы [78], которые получали прямым электрофильным введением нитрогруппы в бензольное кольцо индола с использованием нитрующей смеси (KN03 + H2S04KOHU.), а также получением индолов с нитрогруппой в бензольном кольце по реакции Фишера. Так, 2,3-диметил-5-нитроиндол (1) был синтезирован с хорошим выходом прямым нитрованием соответствующего диметилиндола.

Аналогично был получен и 2-фенил-5-нитроиндол (2), хотя в этом случае не исключалась возможность образования другого изомера за счет альтернативного нитрования в положение 3 или в фенильное кольцо.

Однако, оказалось, что используемый метод прямого нитрования как для 2,3-диметил-, так и для 2-фенилиндолов является региоспецифичным. Введение нитрогруппы в положение 5 индола определяется тем, что нитрованию подвергается его протонированная форма [79].

Известно, что при наличии донорного заместителя в бензольном кольце 2,3-диметил индола направление нитрования определяется в большей степени влиянием этого заместителя, который ориентирует вхождение нитрогруппы в орто-иоложение по отношению к себе [78].

Так, нитрование 2,3,6-триметилиндола KN03 в 89 % серной кислоте, приводит к образованию 2,3,6-триметил-5-нитроиндола (3) с небольшой примесью 7-нитроизомера.

В аналогичных условиях идет нитрование 2,3-диметил-6-метоксииндола, приводящее к образованию двух изомерных 7- и 5-нитроиндолов с преобладанием последнего.

Кристаллизацией из бензола удается выделить 2,3-диметил-6-метокси-5-нитроиндол (4). 7-Нитроизомер выделяли препаративной хроматографией в толстом слое оксида алюминия, используя в качестве элюента хлороформ, но в работе он в дальнейшем не использовался.

Мы обнаружили, что 2-фенилиндол, содержащий в положении 6 электро-нодонорный заместитель - метальную группу - нитруется с образованием 2-фенил-6-метил-5-нитроиндола (5) также с малой примесью 7-нитропроизводного, от которого освобождались кристаллизацией.

Ph Структура полученного нитроиндола 5 подтверждается данными спектра ЯМР н, в котором наблюдаются сингл етные сигналы изолированных протонов 3-, 4-, 7-Н и ABC система пяти протонов фенильного заместителя. Спектральные характеристики нитро- и аминоиндолов приведены в табл. 1.

Таким образом, прямым нитрованием 6-замещенных 2,3-диметил- и 2-фенилиндолов, мы получили соответствующие 5-нитроиндолы с хорошими выходами.

Необходимые для исследований 1-метилнитроиндолы синтезировали метилированием соответствующих 1-Н индолов 1-6 диметил сульфатом в щелочной среде (КОН, ацетон, вода). Превращение нитроиндолов в N-метилированные аналоги протекает в используемых условиях легко с препаративными выходами.

Физико-химические характеристики полученных нитроиндолов 7, 10, 12 соответствуют литературным данным [78, 81, 82].

Так, в ароматической области спектра ЯМР н нитроиндола 8 (см. табл. 1) проявляются сингл етные сигналы протонов 3-й 4-Н, два дублета протонов 6- и 7-Н, а также ABC система пяти протонов 2-фенильного заместителя.

В спектре соединения 11 отсутствует сигнал протона 6-Н, а в алифатической части спектра наблюдается сигнал трех протонов метильной группы.

В спектре ЯМР Н нитроиндола 9 наблюдаются сингл етные сигналы протонов 4- и 7-Н, и протонов метильных групп в положениях 1, 2, 3 и 6. Наличие сигнала 1-СНз в области 3,68 - 3,78 м.д. характерно для всех N-метилированных нитроиндолов.

Электронные спектры соединений 8, 9, 11 и соответствующих не метилированных аналогов 2, 3, 5 подобны. Полученные нами нитроиндолы были превращены в аминоиндолы по методике, описанной в работе [78].

Для восстановления нитросоединений во всех случаях был использован гидразин-гидрат в присутствии никеля Ренея. Реакции проводили в метаноле с применением свежеприготовленного катализатора и концентрированного водного раствора гидразин-гидрата в течение 1 ч.

Обычно при использовании химически чистых нитросоединений амины получаются довольно чистыми и после высушивания на воздухе используются в дальнейших реакциях без очистки. При выделении аминоиндолов следует учитывать их чувствительность к окислению в растворах. Довольно чувстви 43 тельны к действию кислорода в растворе N-мети л замещенные аминоиндолы. Метил ьная и метоксильная группы в бензольном кольце стабилизируют амины к окислению, и они обычно получаются наиболее чистыми. Таким образом, для проведения дальнейших исследований нами были использованы следующие аминоиндолы:

Синтез метил-, метоксипирроло[3,2-|хинолонов и их фторированных аналогов из 2,3-диметил-6-замещенных- 5-аминоиндолов

Электронные спектры пирролохинолонов 31, 32 содержат три полосы поглощения в области 235, 273, 357 нм (рис. 1). Согласно квантово-химическим расчетам, коротковолновую полосу следует отнести к электронным переходам в пиррольном кольце, поглощение в области 273 нм - в пиридоновой части молекулы, длинноволновой максимум - я - л переходам в бензольном цикле.

Следует отметить, что в отличие от линейных пирролохинолинов, полученных из енаминокетонов [88], в УФ спектрах пирролохинолонов с таким же сочленением колец интенсивность полосы поглощения 273 нм ниже, чем коротковолнового максимума, что, по-видимому, связано с некоторым ослаблением сопряжения в хинолоновом кольце.

Итак, кислотная циклизация амидов 27, 28 протекает по положению 6 индола с образованием исключительно пирроло[2,3- ]хинолонов, в отличие от не фторированных аналогов (полученных из дикетена и аминоиндолов), которые в этих же условиях дают смесь продуктов линейного и углового строения [89]. В отличие от них, образование пирроло[3,2-/]хинолонов с метильным и трифтор-метильным заместителями в ле/?и-положении затруднено, вероятно, из-за больших стерических требований трифторметильной группы по сравнению с метильной. Эти затруднения не преодолеваются и при проведении циклизации в кипящем дифениле. Единственным продуктом реакции наряду со смолой и в этом случае является пирролохинолон линейного строения.

Полученные нами результаты хорошо укладываются в рамках ранее сформулированной концепции о направлении формирования пирролохинолиновой системы на основе замещенных 5-аминоиндолов [90] и дополняют некоторые ее положения. 2.2.2. Синтез метил-, метоксипирроло[3,2-/]хинолонов и их фторированных аналогов из 2,3-Диметил-6-замещенных-5-аминоиндолов

Ранее сообщалось, что взаимодействие 2,3,6-триметил- и 2,3-диметил-6-метокси-5-аминоиндолов с ацетоуксусным, этоксиметиленмалоновым эфира-ми, ацетил ацетон ом приводит к образованию (З-(индолиламино)кротонатов, индолиламинометиленмалонатов, (і-(индолиламино)винилкетонов, которые далее превращали в пирролохинолины. При этом отмечалось, что метильная группа в положении 6 р-(индолил-5)аминокротоната, индолиламинометилен-малоната не оказывает существенного влияния на процесс циклизации. Соответствующие ангулярные пирролохинолины образуются с достаточно высокими выходами. Однако введение в это положение метоксигруппы настолько дезактивирует положение 4 к электрофильной атаке, что 6-метокси-5-индолиламинокротонат не удалось термически превратить в соответствующий пирролохинолон. Аналогично труднее в этом случае протекает образование пиридинового цикла и для индолиламинометиленмалонатов и индолиламино-винилкетонов [91, 92].

Было интересно изучить поведение в аналогичных реакциях 1-метил-6-замещенных-5-аминоиндолов с целью выявления влияния группы 1-СН3 на их реакционную способность. Мы установили, что аминоиндолы 21, 22, как и их не метилированные аналоги реагируют с ацетоуксусным эфиром с образованием кротонатов 33, 34, но с большими выходами (67 % и 63 % соответственно).

Анализируя спектр ЯМР Н аминокротоната 33 (см. табл. 2, с. 49), мы обнаружили, что в растворе ДМСО-сІб он находится в 2-форме на основании сравнения величин химических сдвигов с данными, имеющимися в литературе [93]. В спектре полученного соединения проявляются сигналы протонов группы СН3-СН2-0- , метальных групп, бензольного кольца. Енаминное строение продукта реакции подтверждается наличием сигналов протона аминной группы и винильного протона (9,97 и 4,52 м.д.).

В спектре ЯМР Н индолиламинокротоната 34 имеются триплет и квадруплет этоксикарбонильной группы, сигналы протонов метальных групп, ароматических протонов (см. табл. 2, с. 49). Слабопольный сигнал аминного водорода (10,00 м.д.) дает возможность констатировать Z-строение енаминокротоната 34 [93]. Это также подтверждает сильнопольный (1,84 м.д.) сигнал енаминной метильной группы и синглета Н вин. в области 4,59 м.д.

В масс-спектрах аминокротонатов 33, 34 кроме пика молекулярного иона присутствует сигнал иона [М-46]+, что говорит о потере молекулами С2Н5ОН и образовании пирролохинолоновой структуры. Дальнейшая фрагментация иона [М-46]+ подобна картине распада пиррол охи нолонов 43, 44. УФ спектры аминокротонатов 33, 34, полученных нами, и синтезированных ранее из не метилированных аминоиндолов [92] идентичны.

Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-/|-хинолонов из 6-метил-2-фенил- и 1,6-диметил-2-фенил-5-аминоиндолов

Ослабление пространственных затруднений при образовании пирроло[3,2-/]хинолинов возможно при использовании в качестве исходных соединений 5-аминоиндолов со свободным положением 3. Для этого нами было изучено поведение 2-фенил- и 1-метил-2-фенил-5-аминоиндолов (14, 20) в реакциях с аце-тоуксусным, трифторацетоуксусным, этоксиметиленмалоновым эфирами.

Оказалось, что первичное взаимодействие аминов 14, 20 с перечисленными выше эфирами, как и в случае 1,3-дикетонов [97], идет только с участием аминогруппы, хотя не исключалась возможность реакции по р1-положению пиррольного кольца. Такие реакции известны, например, для производных 2-аминоиндола [98].

При нагревании аминоиндолов 14 и 20 с ацетоуксусным эфиром в абсолютном бензоле с каталитическими количествами ледяной уксусной кислоты получены смеси -, Z-изомеров аминокротонатов 54 (58 %) и 55 (51 %).

По интегральной интенсивности сигналов характеристических протонов в спектре ЯМР Н соединения 54 (см. табл. 2, с. 49) в растворе ДМСО- 16 соотношение Z- и -форм составляет 3,5: 1. Отнесение к Z- и -формам основано на различиях в химических сдвигах сигналов некоторых протонов. Так, сигнал протона N-H енаминного фрагмента для Z-формы из-за взаимодействия с этоксикарбонильной группой смещен на 2 м.д. в слабое поле по сравнению с сигналом этого протона для -формы. Это влияние ощущается и на химических сдвигах протонов этоксигруппы, разница которых для Z- и -форм составляет 0,12 м.д. За счет влияния этоксикарбонильной группы в -форме сигнал протонов р-метильной группы сдвинут в слабые поля на 0,45 м.д.

Аналогичная картина наблюдается и для индолиламинокротоната 55, соотношение Z- и -изомеров для которого, по данным спектра ЯМР Н, составляет 3:1 (см. табл. 2, с. 49). Полученные результаты согласуются с данными для кротонатов, образованных аминоиндолами 13,19.

В отличие от нефторированного аналога, трифторацетоуксусный эфир в тех же условиях реагирует с аминами 14 и 20, так же как и с аминоиндолами 13, 19, с участием не только карбонильной, но и этоксикарбонильной группы. При этом выделены соответствующие Z-енамины 56 и 57 и амиды 58 и 59 в соотношении 1: 4 (56 и 58), 1: 3 (57 и 59). Соответствующие енамины и амиды были разделены хроматографически в толстом слое окиси алюминия. В спектре ЯМР Н индолиламинокротоната 56 наблюдаются сигналы протонов эток-сильной группы (1,30 и 4,19), винильного протона (5,2), протонов фенильной группы, ароматических протонов 4-, 6-, 7-Н и протона групп N-H енаминного (9,81) и пиррольного фрагментов (см. табл. 2, с. 49). Таким образом, фторированный аминокротонат 56 в отличие от нефторированного енамина 54 в ДМСО-с16 существует исключительно в Z-форме, что следует из сравнения химических сдвигов протонов этоксигруппы, винильного и аминного водородов. В спектре индолиламинокротоната 57 наблюдаются аналогичные закономерности, что свидетельствует также о его Z-строении.

В масс-спектрах соединений 56, 57 помимо пика молекулярного иона имеется сигнал иона [М-46] , который для енамина 57 является самым интенсивным. Потеря молекулы этилового спирта, характерная для индолиле-наминокротонатов, как уже подчеркивалось, приводит к образованию молекулярного иона соответствующих пирролохинолонов 67, 68 (расшифровку структур см. ниже), так как масс-спектральный распад последних и дальнейшая картина распада енаминов 56, 57 одинаковы. УФ спектры как фторированных, так и нефторированных индолиламинокротонатов 54 - 57 содержат одинаковые полосы поглощения, что говорит о подобии их строения.

Преимущественное образование амидов 58, 59 в реакциях аминоиндолов 14 и 20 с фторированным ацетоуксусным эфиром, в отличие от самого ацето-уксусного эфира, как уже отмечалось, связано с акцепторным влиянием триф-торметильной группы, которое увеличивает активность сложноэфирной группировки. По причине, высказанной для амидов 27, 28 амиды 58, 59, как индивидуальные соединения также не охарактеризованы.

Аминоиндолы 14 и 20 реагируют с этоксиметиленмалоновым эфиром при кипячении в этиловом спирте с образованием соответствующих (5-индолиламинометилен)малонатов 60 (43 %) и 61 (66 %).

Линейное строение молекул соединений 62 - 64 однозначно подтверждается спектрами ЯМР Н, в которых наблюдаются синглетные сигналы протонов 1-Я (62), СН3 (63, 64), 3-Н (62, 63), 4-, 7-, 9-Н (см. табл. 3, с. 57). Картина АВС-системы протонов фенильной группы для соединения 64 несколько отличается от остальных (наблюдается наложение двух триплетных сигналов) по-видимому, из-за влияния близко расположенной трифторацетильной группы. Последняя также сдвигает сигнал протона 4-Н в слабые поля на 0,77 м.д. Структура 64 также подтверждается масс-спектром, в котором имеется пик молекулярного иона и самый интенсивный в спектре пик иона [М-69]+. Такой характер масс-спектрального распада объясняется наличием в молекуле трифторацетильной группы [99].

Таким образом, амиды индолил-5-трифторацетоуксусной кислоты 58, 59 в условиях кислотного катализа даже при свободном (3-положении пиррольного кольца циклизуются с участием положения 6, а не 4, что приводит к линейно-построенным пирролохинолинам, в отличие от таких же нефторярованных амидов, превращающихся в аналогичных условиях в смесь пирролохинолинов линейного и углового строения [89].

Соединение 64 образуется наряду с пирролохинолином 63 за счет ацили-рования последнего трифторуксусной кислотой в (3-положение пиррольного кольца, нуклеофильность которого, по-видимому, несколько повышена за счет наличия метильной группы. Кроме этого, наличие последней повышает активность аминоиндола 20 как на стадии образования енаминов и амидов, так и при циклообразовании.

Высокотемпературная (250-280 С) циклизация индолиламинокротонатов 54 — 57 и индолилметиленмалонатов 60, 61 приводит к пирролохинолинам углового строения 65 — 70.

Так при кипячении соединений 54 и 55 в дифениле образуются пирроло-хинолоны 65 (58 %) и 66 (43 %), продукта альтернативной циклизации по положению 6 не обнаружено. Угловое сочленение колец в соединениях 65 и 66 подтверждает наличие в спектрах ЯМР Н двух дублетов протонов 4- и 5-Н (J=S Гц), а также слабопольное положение сигнала протона 1 -Н (для соединения 65 - 7,90 м.д., для соединения 66 - 7,69 м.д.), находящегося в пери-положении к у-атому кислорода пиридонового кольца (см. табл. 3, с. 57).

Похожие диссертации на Синтез функционально замещенных пирроло[3,2-f]-, [2,3-g]-, [3,2-h]хинолинов из 5- и 7-аминоиндолов

Синтез пирроло[2,3-h]-,[3,2-f]-,[2,3-f]-,[3,2-g]-,[3,2-h]хинолинов из замещенных 4-,5-,6-,7-аминоиндолов и щавелевоуксусного эфираЖукова Наталья Вячеславовна

Синтез пирроло(2,3-h)-, (3,2-g)-, (2,3-f)- хинолинов из замещенных 4- и 6-аминоиндоловОрешкина Елена Андреевна

Синтез и изучение реакционной способности IH-пирроло (2,3-f) изохинолина Понасенкова Татьяна Федоровна

Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-оновБарабанов Михаил Александрович

Синтез и фотохромные свойства спиро[1-R-3,3-диметилиндолино-2,3'-[3H]-пирано[3,2-f]хинолинов] и их солейХаланский, Константин Николаевич

Синтез и превращения 5-, 6- и 7-замещенных пиридо[2,3-d]пиримидиновБыстрякова, Ирина Дмитриевна

1,2,3,4,5,6,7-Гепта(метоксикарбонил)циклогептатриен : получение, свойства и использование в синтезе полифункциональных карбо- и гетероциклических соединенийПлатонов, Дмитрий Николаевич

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

Синтез и реакционная способность 2-([2,2]парациклофан-5-ил)пиррола и 1-винил-4,5,6,7-тетрагидро-4,5,7-триметилпирроло[3,2-с]пиридинаНсабимана Бонифас

Синтез замещенных и спироаннелированных бенз-2-азепинов, 1,2,3-оксатиазин-2,2-диоксидов, азетидинов, 7-окса-1-азабицикло[2.2.1]гептанов и 6-фенилпиперидин-4-олов на основе гомоаллиламинов и их нитронов. Изучение [3+2] циклоприсоединения алкенов к N-оксиду 4,5-дигидро-5-метил-3Н-спиро[бенз-2-азепин-3,1'-циклогексана]Зубков, Федор Иванович