Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-онов Барабанов Михаил Александрович

Введение к работе

Актуальность работы. Один из распространенных способов модификации биологически активных соединений на пути к получению нового лекарства - это введение одного или нескольких атомов фтора в молекулу субстрата. Благодаря тому, что радиусы атомов фтора и водорода близки (і> = 1.35 A, r_H = 1.20 А), при такой замене размер молекулы меняется незначительно. В то же время наличие по-лифторалкилъных заместителей, отражаясь на активности соседних реакционных центров, меняет химические свойства субстрата и, как следствие этого, ход биохимических реакций с его участием. Наличие полифторалкильных групп в субстрате отражается и на его липофильности, что является ключевым фактором при транспортировке препарата в организме.

Биоскрининг соединений, содержащих трифторметильную группу, становится важным этапом биохимических исследований, стимулируя работы по созданию новых подходов к синтезу фторсодержащих гетероциклических соединений. На сегодняшний день прямое фторирование и трифторметилирование органических соединений далеко не всегда позволяют ввести CF₃-rpynny в заданное положение в молекуле. В связи с этим синтонный подход, основанный на использовании простых и легкодоступных ^-содержащих субстратов, является ценным дополнением к уже существующим способам синтеза частично фторированных органических соединений.

Хромоны относятся к важному классу кислородсодержащих гетероциклических соединений, широко распространенных в растительном мире и обладающих целым рядом полезных свойств. Известно, что введение R^F-rpynnbi в положение 2 хромоновой системы резко увеличивает восприимчивость пиронового кольца к действию различных нуклеофилов, что делает эти соединения ценными субстратами для синтеза широкого круга частично фторированных гетероциклов. Однако химия гетероаналогов 2-R^F-xpOMOHOB до настоящего времени оставалась практически не изученной. В связи с этим работы по синтезу и изучению химических свойств ^-содержащих 8-азахромонов и пирано[2,3-с]пиразол-4-онов являются актуальными и представляют интерес в плане получения новых ^-гетероциклов с фармакофорными пиридоновым и пиразолоновым фрагментами.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 02-03-32706 и № 06-03-32388), Американского фонда гражданских исследований и развития (грант REC-005) и Министерства образования Российской Федерации (грант AOZ-2.11-422).

Цели работы:

- синтез высокореакционных ^-содержащих 4#-пирано[2,3-Ь]пиридин-4-онов и пирано[2,3-с]пиразол-4(1//)-онов, являющихся гетероаналогами 2-полифторалкил- и 3-полифторацилхромонов;

- изучение взаимодействия гетероаналогов 2-R^F- и 3-Я^рСО-хромонов с широким набором N-, О-, S- и С-нуклеофилов и разработка новых региоселективных методов получения различных ^-содержащих гетероциклов с фармакофорными фрагментами.

Научная новизна. Впервые осуществлено полифторацилирование 3-ацетил-4,6-диметил-2-пиридона и 4-ацетил-5-гидрокси-3-метил-1-фенилпиразола и получены соответствующие ^-содержащие 1,3-дикетоны, на основе которых синтезированы 2-R^F-8-a3axpoMOHbi, 6^-пиранопиразолы, 3-К^рСО-8-азахромоны и 5-R^FCO-nHpaHoroipa30flbi. Показано, что 2-R^F-8-a3axpoMOHH являются более реакци-онноспособными соединениями по отношению к N-, О- и S-нуклеофилам, чем 6-R^F-пиpaнoпиpaзoлы и изученные ранее 2-R^F-xpoMOHbi.

Впервые изучены реакции R^F-coдepжaщиx 8-азахромонов и пиранопиразолов с гидразинами, гидроксиламином, амидинами, моно-, ди- и триаминами, которые протекают как нуклеофильное 1,4-присоединение с последующим раскрытием пи-ронового кольца и циклизацией в пиразолы, изоксазолы, оксимы, пиримидины, имидазолидины, 2,3-дигидро-1,4-диазепины и 1,4,8-триазабицикло[5.3.0]дец-4-ены.

Обнаружена новая окислительно-восстановительная реакция с участием 2-R^F-8-азахромонов и алкилмеркаптоацетатов, в начальной стадии которой меркапто-эфиры выступают в качестве 8,С-динуклеофилов и присоединяются по атомам С(2) и С(4) хромона с последующим восстановительным раскрытием мостиковой системы 2,5-метано-[1,3]оксатиепино[7,6-^]пиридин-4-карбоксилатов до (З-оксо-1-трифторметилпропил)сульфанилацетатов. Установлено, что взаимодействие 6-CF₃-пиранопиразола с этилмеркаптоацетатом ведет к образованию новой гетероциклической системы -тиено[3',2':4,5]пирано[2,3-с]пиразол-5(3/0-на.

Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза гетероаналогов 2-R^F- и 3-R^fCO-xpomohob - ценных субстратов в синтезе различных гетероциклических соединений. На основе R^F-coдepжaщиx 8-азахромонов и пира-но[2,3-с]пиразолов синтезирован широкий ряд азот-, кислород- и серусодержащих гетероциклов с фармакофорными пиридоновым и пиразолоновым фрагментами. Разработан простой и эффективный метод синтеза 4,6-диметил-3-(4,4,4-трифтор-2-бутеноші)-2(1/ґ)-пиридинона - высокоактивного трифторметилированного а,р-непредельного кетона, широкие синтетические возможности которого делают дос-

тупными р-гидрокси-, Р-алкокси-, Р-меркапто- и Р-аминокетоны 2-пиридонового ряда с потенциальной биологической активностью.

Апробация работы и публикации. Основные результаты диссертации доложены на IV Международной конференции молодых ученых по органической химии "Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования" (Санкт-Петербург, 2005), VIII Молодежной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), XV Всероссийской студенческой научной конференции (Екатеринбург, 2005), Всероссийской научной конференции молодых ученых и студентов "Современное состояние и приоритеты развития фундаментальных исследований в регионах" (Краснодар, 2004), VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии, (Екатеринбург, 2004), IV Всероссийском симпозиуме по органической химии (теплоход Москва-Углич, 2003), П Международной конференции "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Кислород- и серусодержащие гетероциклы" (Москва, 2003), По материалам работы опубликовано 9 статей в российских и международных журналах и 9 тезисов докладов.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа общим объемом 136 страниц состоит из введения, литературного обзора, экспериментальной части, выводов, списка литературы, содержащего 98 наименований, я приложения.

Похожие диссертации на Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-онов

Синтез, реакции и биологическое действие 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо(3'',2'':4,5)тиено(3,2-d)пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено(2,3-b)пиридиновКостенко Екатерина Сергеевна

Синтез и фотохромные свойства спиро[1-R-3,3-диметилиндолино-2,3'-[3H]-пирано[3,2-f]хинолинов] и их солейХаланский, Константин Николаевич

Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойстваВасилин Владимир Константинович

3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна

3-аминотиено(2,3-b)пиридин-2-иларил(алкил)метаноны в синтезе аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединенийЛипунов Михаил Михайлович

Синтез производных пиразоло[3,4-b]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических системКомарова Елена Сергеевна

Синтез и превращения 1,2,3,4-тетрагидрокумарино [3,4-с] пиридинов и 1,2,3,10в-тетрагидроспиро-[кумарино (3,4-с) пиридин-2,2'-хроменов]Мандал, Тапан Кумар

Синтез пиридин-конденсированных 1,2,3,4-тетразин-1,3-диоксидовФилатов, Игорь Евгеньевич

Синтез и превращения 2,4-дизамещенных 3-(азолил)пиридинов с применением микроволновой технологииБлизнец Игорь Валентинович

Синтез полицианозамещенных гидрированных производных пиридина взаимодействием 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с 1,3,5-триарил-2,4-диаза-1,4-пентадиенами и изучение их свойствКаюков, Яков Сергеевич