3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна

Содержание к диссертации

Введение

1. Аналитический обзор 8

1.1. Реакции ароматических аминов с карбонильными и 1,3~дакарбо-нильными соединениями 8

1.2. Взаимодействие 3-аминотиенопиридинов с альдегидами, кетонами, диацеталями альдегидов и реагентом Вильсмейера . 11

1.3. Реакции ароматических соединений в синтезе замещенных и ан- нелированных пирролов. 13

2. Обсуждение результатов. 22

2.1. Синтез новых представителей ряда 3-аминотиено[2,3-Ь]шфидинов по реакции Торпа-Циглера. 22

2.2. Синтез замещенных бензоксазитиено[2,3-Ь]пиридинов реакцией Р-(3-цианопирид-2-ил)тиоуксусных кислот или их амидов и о-аминотрифенилкарбинола . 35

2.3. Исследование взаимодействия 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов с карбонильными соединениями. 40

2.4. Электрофнльное замещение в ряду 3-(1Н-пирролил)тнено[23-Ь]-пиридинов. .82

3. Результаты исследования биологической активности синтезированных соединений 89

3.1. Исследование биологической активности в ряду

3.2. Исследование биологической активности в ряду 3-(1Н-пирролил) тиено[2,3-Ь]пиридинов . .92

4. Экспериментальная часть 100

4.1. Методы синтеза и очистки исходных соединений 100

4.2. Методы анализа. 100

4.2.1. Спектральные методы 100

4.2.2. Тонкослойная хроматография. 101

4.23. Рентгеноструктурное исследование 101

4.3. Методы синтеза. 101

Выводы. 109

Список использованной литературы 111

Приложение

• Взаимодействие 3-аминотиенопиридинов с альдегидами, кетонами, диацеталями альдегидов и реагентом Вильсмейера
• Синтез замещенных бензоксазитиено[2,3-Ь]пиридинов реакцией Р-(3-цианопирид-2-ил)тиоуксусных кислот или их амидов и о-аминотрифенилкарбинола
• Исследование биологической активности в ряду 3-(1Н-пирролил) тиено[2,3-Ь]пиридинов
• Спектральные методы

Введение к работе

Развитие новых методов формирования полифункциональных гетероцик-лов открывает широкие возможности для создания систем, с заданными свойствами. В этом плане интерес вызывают конденсированные гетероциклические соединения, широко распространенные в природе. Некоторые из них имеют первостепенную важность, так как являются ключевыми компонентами в биохимических процессах.

Не последнее место в этом ряду занимают конденсированные гетероциклы, содержащие 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридиновый фрагмент.

Интерес к аннелированным пиридинам обусловлен широким спектром их распространения и практического использования: лекарственные вещества, средства зашиты растений, красители, полупродукты для тонкого органического синтеза. Несмотря на большое количество работ в этой области, 3-аминотие-но[23~Ь]пиридины, содержащие во втором положении различные функциона-лизированные заместители, еще недостаточно изучены, что делает их привлекательными объектами для исследования. Химическая доступность позволяет использовать их как стартовые реагенты для трансформации в более сложные гетероциклические системы. Таким образом, синтез поликонденсированных гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-Ь]шфидина, изучение их свойств и поиск путей возможного практического использования представляется актуальной задачей.

Диссертационная работа выполнена при поддержке Российского Фонда фундаментальных исследований - грант 03-03-96636 и является составной частью НИР кафедры органической химии КубТТУ № 3.5.01 — 05 "Химический дизайн новых конденсированных гетероциклических систем с целью создания потенциальных физиологических веществ с направленным биологическим действием."

5 Цель работы-. - Исследование реакций замещенных 3-аминотиено[2,3-Ь]-пиридинов, содержащих различные заместители во втором положении тиофенового кольца, с альдегидами и 2,5-диметокситетрагидрофураном и разработка методов синтеза аннелированных гетероароматических систем, в том числе и ранее неизвестных. - Разработка эффективных способов получения 1,2,3,4-тетрагидропиридо- [3',2' :4,5]тиено[3,2-о!]пиримидин-4-онов. - Синтез и изучение превращений 3-(1Н-1-пирролил)ггиено[2,3-Ь]пиридинов.

Научная новизна. Изучено влияние заместителей во втором положении 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина на протекание химической реакции с альдегидами, в том числе с 2,5-диметокситетрагадгюфураном.

На основе реакции 3-амино-2-бензимидазолилтиено12,3-Ь]пиридина с альдегидами разработан синтез новой гетероциклической системы 5,6-дигидробен-зо[4,5]имидазо[1,2-с]тфидо[3%2':4,5]тиено[2,3-е]пирнмвднна.

Взаимодействием 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридинов с 2_і5-диметокситетрагид-рофураном синтезирована большая серия новых 3-{1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]-пиридинов с различными заместителями во втором положении тиофенового кольца.

Исследованы особенности пространственного строения и реакционная способность 3^1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов, содержащих различные заместители во втором положении тиофенового цикла.

Обнаружена новая реакция образования 2-(4,4-дифенил-4Н-ЗД-бензокса-зин-2-ил)тиено[2,3-Ь]пиридин-3-амина, как результат взаимодействия о-амино-трифенилкарбинола и (3-цианопиридин-2-ил)тиоуксусной кислоты.

На основе комплекса физико-химических методов анализа (ИК, УФ, ЯМР *Н и ¹³С-спектроско1ШЯ, элементный и гзевтгеноструктурный анализы) получены данные о стереоструктуре и спектральных характеристиках синтезированных соединений.

Получен один патент на изобретение и одно положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Практическая значимость работы. Разработан ряд препаративных методов синтеза 3-(1Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридинов, 4,5-тетрагидропиридо-[З',2':4,5]тиено[2,3-е]пирроло[ 1 Д-а]пиразин-4-онов, 5,6-дигдробензо[4,5]имида-зо[ 1,2-с] пиридо[3 ',2' :4,5]тнено[23-е]шфнмидинов, 1 ,23,4-тетрапцфопиридо-[3',2':4,5]тиено[3,2-<1]пиримидин-4-онов, 2-(4,4-дифенил-4Н-3,1 -бензоксазин-2-ил)тиено[2₎3-Ь]пиридин-3-аминов. Предлагаемые методы региоселективны, просты по аппаратурному оформлению, обеспечивают высокий выход продуктов.

Некоторые из синтезированных соединений могут быть использованы в сельском хозяйстве для защиты сельскохозяйственных культур от отрицательного действия гербицидов и в качестве активаторов роста зерновых культур (семян пшеницы).

Внедрено 6 лабораторных методик по научно-технической программе Министерства образования РФ «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», подпрограмма «Химия и химические продукты».

Апробация работы. Отдельные материалы работы докладывались на 3-ей региональной научно-практической конференции студентов, аспирантов, докторов и молодых ученых "Наука XXI веку" (Майкоп, 2002); на 2-ом Евразийском симпозиуме по гетероциклам "Гетероцикы в органической и комбинаторной химии" (Новгород Великий, 2002); на 2-ой Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород и серосодержащих гетероцик-лов» (Москва, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в реферативных журналах, сделано б докладов на региональных и международных конференциях.

70> Объем и структура диссертации. Содержание диссертации изложено на

127 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 3 рисунка, состоит из введения, литературного обзора, обсуждения диссертационной работы, экспериментальное части, из 105 источников цитируемой литературы и приложения.

Взаимодействие 3-аминотиенопиридинов с альдегидами, кетонами, диацеталями альдегидов и реагентом Вильсмейера

На основе метода Фридлендера можно синтезировать аннелированные пи-римидины из 2-замещенных 3-аминотено[2,3-Ь]пиридинов. При действии на 3-аминотено[2,3-Ь]пиридин XXIV диацеталя DMF получен 3,4-дигидропиридо-[3%2 ;4,5]тиено[3 - і]пиримидин-4-он XXV с выходом 91% [11]: к1 1 1 Me2NCH(OEt)2 R Если 3-аминотено[2,3-Ь]пиридины XXVI имеют во втором положении сложноэфирную или незамещенную амидную группы, то при действии этого же реагента образуются амидины XXVO [12]: .1 1 2 N=CHNMe2 Me2NCH(OEt)2 К іГ\ч /? N S R xxvn Авторы [13] на примере взаимодействия 2-( гидроксиэтил)карбоксамида ХХЛГШ с реагентом Вильсмейера синтезировали трициклический пиримидин ХХУШ с высоким выходом: NCH2CH2OH DMF. РОСІ Me N R = NH(CH2 20H ХХУШ XXIX Синтез 1 ,4-тетрагидгюііиридо[3 2 4,5]тиено[3,2чІЗпиримидин-4-онов XXXI можно осуществлять реакцией взаимодействия З-амино-2-карбомоилтие-но[2,3-Ь]пиридинов XXX с ароматическими и алифатическими аминами в толуоле в присутствии я-тодуолсульфокислоты. Выход пиримидинов составляет от 52 до 97% [14, 15]. Возможно, реакция протекает через стадию образования по-луаминалей, которые либо гетероциклизуются в продукты, либо превращаются в основания Шиффа, и уже потом подвергаются гетероциклизации:

Конденсация 3-аминотиено[2,3-Ь]пиридина XXXII, содержащего во втором положении альдегидную группу, с ароматическими и алифатическими кетонами, а также с ацетилацетатом в щелочной среде приводит к обраэованшо трициклических ХХХШ [16] с выходом 10 - 87% и тетрациклических XXXIV [16] с выходом 40-75% продуктов.

Реакцией аминоальдегидов с а,(3-ненасыщенными кетонами в тетрагидро-фуране, содержащем каталитические количества этанольного раствора КОН, дает пиридо[3 Д :4,5]тиено[2,3-Ь]пиридины XXXV [16]. Аннелирование протекает через стадию образования промежуточного продукта XXXVI , который может быть окислен в ароматическое соединение:

При использовании в качестве карбонильной компоненты циклогексанона интермедиат не был выделен, в виду спонтанного окисления в 6,7,8,9-тетрагнд-ропиридо[3 ,2 :4,5]тиено[3 -Ь]хинолин-9-он XXXVII [16]:

Амины широко используются и в синтезе пирролов, причем первичную или вторичную аминогруппы в синтезе пирролов можно генерировать в ходе реакции [17-24]. Например, восстановительной конденсацией в условиях реакции типа Кнорра в результате элиминирования диметиламина получают про 14 межуточные XL, которые циклизуются в 2-этоксикарбонил-3-метил-4-(К-кар-бонил)-5-К2-пирролы XLI и г-этоксикарбонил-З-К -К -пирролы XLII [25]. Взаимодействие (t-BuOOCXTs)NC(=CH2)COOMe с различными рЧцикарбо нильными соединениями приводит к образованию метиловых эфиров 4-R-5-Me тил-2-(третбутоксиішрбонил)аминс -2 -ди кислот XLV [26]. Обработкой последних 10%-оЙ трифторуксусной кислотой в хлористом метилене синтезируют метиловые эфиры 4-К-5-метилпиррол-2-карбоновой кислот XL VI.

Аналогичным примером служит реакция взаимодействия между BuLi и MeCH CHCHaNHSiMea (Bu), приводящая к образованию промежуточного соединения XLVin. Последующая реакция промежуточного продукта с RCOAc в бензоле в течение 2ч при 20 С даетІ-К-г-К -З-метилпиррольї XLIX с выходами 54-100% [27].

В литературе описано множество примеров использования 2-й 2,5- замещенных тетрагидрофуранов в качестве скрытых аналогов 1,4-дикарбонильного соединения в реакциях с первичными аминами. В основе реакции лежит метод Клаусон — Кааса, который нашел широкое применение для синтеза N-замещен-ных пирролов.

Аналогично протекает реакция и при использовании 2-замещенных ароматических аминов: так например, при взаимодействии метилового эфира 2-ами-нобензойной кислоты XCI с в уксусной кислоте при кипячении с последующим восстановлением алюмогидридом лития синтезируют 1-[2-(гидроксиметил)фе-нил]пиррол ХСП [37].

Синтез замещенных бензоксазитиено[2,3-Ь]пиридинов реакцией Р-(3-цианопирид-2-ил)тиоуксусных кислот или их амидов и о-аминотрифенилкарбинола

Особый интерес представляло использование в реакции образования тие-нопридиновой аннелированнои системы галогенметиленактивного соединения - 2-хлорметил-4,4-дифенил-4Н-1,3-бензоксазина 6. Это соединение получено недавно [51] и практически не исследованы ни его алкилирующая способность, ни активность метиленового звена (фактически СН-кислотность) в реакциях Торпа-Циглера.

Оказалось, что взаимодействие 3-цианопиридинтионов 2а, г, д с 2-хлорме-тилбензоксазином 6 легко протекает в выше описанных условиях и дает целевые 3-аминобензоксазинтиено[2,3-Ь]пиридины 1ч-щ с выходом 73-78%. Очевидно, реакция протекает через образование промежуточного продукта ба: Дальнейшие исследования показали, что 2-(4,4-дифенил-4Н-3,1-бензокса-зин-2-ил)тиено[23-Ь]пиридин-3-амины 1ч-щ могут быть получены и другим путем: взаимодействием (3-цианопйридин-2-ил)тиоуксусных кислот 7а-в и их амидов 7г-е и о-аминофенилдифенилкарбинола (АФК) в нитрометане в присутствии полуторократного избытка 70 % НСЮ При этом продукты из реакционной смеси выделяются в виде перхлоратов 9а-в, которые могут быть переведены в свободные основания 1ч-щ обработкой водным аммиаком: Проведение вышеописанного процесса (схема 4) поставило целый ряд вопросов: 1) в какой последовательности происходят отдельные реакции, 2) в какой последовательности замыкаются циклы, 3) может ли происходить образование тиофенового кольца в кислой среде и др. Для ответа на эти и другие вопросы проведены следующие эксперименты. Исследовано взаимодействие 3-аминотиено[23-Ь]пиридин-2-карбоновоЙ кислоты 106 с АФК в нитрометане в присутствии полуторократного избытка НСЮ4. Оказалось, что в отличие от производных тиоуксусной (и других алифатических), бензойной и кислот 7а-в реакция с участием бициклической кислоты 106 не идет, соответствующий оксазин 1ш не образуется:

Причина такого поведения не ясна, но, тем не менее, даже из такого "неудавшегося" эксперимента можно сделать вывод, что первой реакцией в сложном химическом процессе (схема 4) является именно ацилирование аминогруппы АФК насыщенной карбоновой кислотой 7а-в.

Далее необходимо было установить последовательность замыкания циклов. Известно [52,53], что сам оксазиновый фрагмент легко образуется при взаимодействии карбоновых кислот с АФК именно в кислой среде. О возможности циклизации кислот 7а-в в соответствующие З-аминотиенопиридин-2-кар-боновые кислоты в кислой среде ничего известно не было. Проведение эксперимента по получению З-аминотиенопиридин-2-карбоновых кислот 10а-в из соответствующих ациклических изомеров 7а-в в кислой среде (нитрометан, по-луторократный избыток НСЮ4, нагревание) оказались безуспешными. Нагревание данной реакционной смеси в течение 2-2,5 часов (время необходимое для завершения реакции кислот 7а-в с АФК) не приводит к образованию сколько-нибудь заметных количеств аминокислоты 106. Из этого эксперимента можно сделать предположение, что все-таки первым замыкается оксазиновый цикл и только потом происходит замыкание тиофенового кольца (хотя остается неясным механизм последнего - об этом будет сказано ниже).

Возможно, на первом этапе происходит образование амида А (схема б), который в присутствии НСЮ4 должен легко превращаться в трифенилметильный катион В. Далее следует нуклеофильная атака кислородом карбонильной группы по электронодефицитному центру, приводящая к образованию оксазинового кольца, азот которого может легко протонироваться (структура В). В последней структуре протонированный оксазиновый фрагмент должен оказывать значительно более сильное акцепторное действие на соседнее метиленовое звено усиливая ее СН-кислотные свойства за счет лучшей делокализации возникающего при диссоциации сопряженного основания Д. В последней бетаиновой структуре уже имеются все необходимые возможности для протекания циклизации по Торпу-Циглеру внутримолекулярной нуклеофильной атаки углерода нитрильной группы.

Естественно может возникнуть вопрос: а не является ли перхлорат, которому приписана структура 9, перхлоратом промежуточного соединения Г (схема 6) и не происходит ли замыкание тиофенового кольца в ходе обработки перхлората водным аммиаком? На этот вопрос следует ответить отрицательно, так как в ИК спектрах перхлоратов - продуктов взаимодействия кислот 7а-в и АФК не имеется полос поглощения V Cs=N, зато имеются полосы поглощения v N-H-две широкие полосы в области 3500-3200 см"1. Это свидетельствует об уже прошедшем замыкании тиофенового кольца, а, следовательно, выделенный после реакции перхлорат действительно имеет структуру 9а-в.

Оказалось также, что в реакции получения соединений 1ч-щ с успехом можно использовать более доступные и легко получаемые амиды карбоновых кислот 7г-е, при этом выход целевых продуктов практически не меняется. Видимо, в этом случае первой стадией сложного процесса является переаминиро-вание, приводящее к тому же промежуточному продукту Б (схема 6), и далее происходят все вышеописанные превращения.

Исследование биологической активности в ряду 3-(1Н-пирролил) тиено[2,3-Ь]пиридинов

Проведенные испытания позволили установить, что все испытанные соединения в диапазоне концентраций 0,01 - 0,0001 мае. % проявляют свойства стимуляторов роста. 4,6-диметил-3-( 1Н-1 -шфролил)тиено[2,3-Ь]ішридинм-2-карбоновая кислота 15в в оптимальной ростостимулирующей концентрации 0,005 мае. % увеличивает длину побеговой системы проростков на 66,1 %, длину корней на 49 Д % и их массу на 100,0 % и 23,7 % соответственно в сравнении с контролем (контроль - вода). 4,6-диметил-3-(1Н-1-1шрролил)тиено[2,3-Ь]пиридины-2-карбоксилат калия 16в в оптимальной ростостимулирующей концентрации 0,005 мае. % увеличивает длину побеговой системы проростков на 44,6 %, длину корней на 36,4 % и их массу на 87,1 и 44,7 % соответственно и потенциальную продуктивность на 20,9 % в сравнении с контролем. Этил 5-хлор 4,6-диметил-3-(1Н-1 -пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридины-2-кар-боксилат 14з в оптимальной ростостимулирующей концентрации 0,0001 мае, % увеличивает длину побеговой системы на 50 %, длину корней на 52,7 % и их массу на 90,3 и 23,7 % соответственно и потенциальную продуктивность на 8,6 % в сравнении с контролем.

В то же время, гиббереллин в оптимальной дозе 0,001 мас.% увеличивает высоту проростков только на 4,9 %, длину корней на 9,9 5, их массу на 7,1 и 21,0 % соответственно, потенциальную продуктивность на 9,5 % в сравнении с контролем. Эталон сравнения - 3-амшіс-4-мегоксиметил-6 метилтиено[2,3-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота 1а в оптимальной ростстимулирующей концентрации 0,0001 мае. % увеличивает длину побеговой системы на 41,1 %, длину корней на 47,3 % и их массу на 54,8 и 28,9 % соответственно и потенциальную продуктивность на 6,0 %, в сравнении с контролем. Эталон сравнения - этил 3-амино метоксиметлл-6-метилтиено[2 3-Ь]пири-дин-2-карбоксилат 1н в оптимальной ростстимулирующей концентрации 0,0001 мас. % увеличивает длину побеговой системы на 57,1 %, длину корней на 60,0 % и их массу 51,6 и 39,4 % соответственно в сравнении с контролем. Таким образом, соединения 14з, 15в, Ібв в диапазоне концентраций 0,01 -0,0001 мае. % улучшают посевные качества семян и в оптимальных дозах 0,005 мае. % (соединения 15в, и 16в) и 0,0001 мае. % (соединение 14з1) не уступают по своей эффективности эталонам сравнения (соединениям 1а и 1и) и превосходят гиббереллин. В условиях водного стресса испытанные соединения сохраняют активность ростовых и синтетических процессов, активируя рост побеговой системы проростков и способствуя регенерации корней. 4,6-диметил-З -(1Н-1 -пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридины-2-карбоновая кислота 15в в оптимальной ростактивирующеи концентрации 0,005 мас.% увеличивает высоту проростков на 89,9 %, длину корней на 82,5 % и их массу на 44,8 и 42,9 % соответственно в сравнении с контролем. 4,6-диметил-З-(1 Н-1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридины-2-карбоксилат калия 16в в оптимальной ростактивирующеи концентрации 0,0001 мае. % увеличивает длину побеговой системы на 64,4 %, длину корней на 85,0 % и их массу на 44,8 и 92,9 % соответственно в сравнении с контролем.

Этил 5-хлор-4,б-диметил-3-(1Н 1-пирролил)тиено[2,3-Ь]пиридины-2-кар-боксилат 14з в оптимальной ростактивирующеи концентрации 0,0001 мае. % увеличивает длину побеговой системы проростков на 53,3 %, длину корней на 50 %, их массу на 44,8 и 57,1 % соответственно, в сравнении с контролем. Гиббереллин в оптимальной дозе уменьшает длину побеговой системы проростков на 5,6 % и корней на 14,7 % и увеличивает их массу на 9,8 и 25,6 % соответственно в сравнении с контролем, Эталон сравнения - 3-амшіо-4-метоксиметил-6 метилтиено[23-Ь]пиридин-2-карбоновая кислота 1а в оптимальной ростактивирующеи концентрации 0,0001 мае. % увеличивает длину побеговой системы проростков на 51,1 %, длину кор 99 ней на 65,0 %, их массу на 31,0 и 42,9 % соответственно, в сравнении с контролем. Эталон сравнения - этил 3-амино-4-метоксиметил-6-метилтиено[2,3-Ь]пири-дин-2-карбоксилат їй в оптимальной ростактивирующей концентрации 0,001 мае. % увеличивает длину побеговой системы проростков на 51,1 %, длину корней на 72,5 %, их массу на 34,5 и 67,9 % соответственно, в сравнении с контролем. Таким образом, испытанные соединения проявляют свойства высокоэффективных стимуляторов роста и повышают устойчивость проростков озимой пшеницы сорта Половчанка к водному стрессу, по своей эффективности превосходят гиббереллин и не уступают соединениям 1а и 1н. Следовательно, соединения 14з, 15в, 16в могут применяться в засушливых районах для улучшения посевных качеств семян озимой пшеницы.

Спектральные методы

Для синтеза использовались реактивы, выпускаемые промышленностью, квалификации "ч" и "хч". Очистку и абсолютирование растворителей осуществляли по общепринятым методикам [101,102]. В работе использованы методы физико-химические методы анализа - ЯМР -1 ЛМР 13С, ИК, УФ спектроскопия, рентгеноструктурный и элементный анализы. Для наблюдения за ходом реакции и определения чистоты синтезированных соединений применяли тонкослойную хроматографию. ИК спектры записаны на приборе «Specord 75-Ш», в области 3600-650 см 1 призмы NaCl, KBr (суспензия в вазелиновом масле). Расшифровку спектров проводили согласно [103,104]. Спектры ЯМР !Н регистрировали на приборе Bruker DRX500 SF=500,13 МГц в смеси ДМСОо - CDCI3 (соотношение 3:1). Спектры двойного гомоядерного I-H- H резонанса NOESY и спектры ЯМР 13С с полным подавлением спин-спинового взаимодействия регистрировали на спектрометре DRX-500, растворитель DMSO-d . Масс-спектры получены на масс-спектрометре с прямым вводом образца в источник ионов, при стандартной энергии ионизации электронов Е №1Ш =70 эВ. УФ спектры записаны на приборе «Specord UV VIS» в этаноле. ТСХ проводили на пластинах Situfol UVR-254, элюент - ацетон: гексан (соотношение объемов 1:2), проявитель пары йода. РСА монокристаллов этил 6-метил-4-метоксиметил-3-(1Н-1-пирролил)тие-но[2,3-Ь]ішридин-2-карбоксилата (14д) выполнен ори температуре 293(2) К на автоматическом дифрактометре CAD 4 (графитовый монохроматор, Mo - Ка-излучение, G/20 - сканирование (от 2,33 до 29,, = 24,98). Размер кристалла 0.48 х 0.35 х 0.28 мм. Получено 2206 отражений с I За.

Моноклинные кристаллы соединения 14д состава Ci7Hi8N203S получены многократной кристаллизацией из ацетона; параметры элементарной ячейки: а = 8,490(2), b = 20,497(4), с = 9,975(2) А; а = 90,0(3), р = 103,80(3), у = 90,00 (3); V = 1685,7(6) К\ cU„= 1.302 г/см3. Пространственная группа Р2(1)/с, Z = 4. Структура расшифрована прямым методом по комплексу программ SHELXTL [105] и уточнена в анизотропном (изотропном для атомов водорода) приближении до фактора расходимости Ri= 0,0315 и wR2=0,0869. 5-хлор-4,6-днмеил-2-тиоксо-1Д-дигидро-3 пиридннилцианнд (2д). В трехгорлую колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, помещают 2,01 г (0,01 моль) 2,5-дихлор ,6-дшлеил-3-ішридилцианида (4д), 10-15 мл бутанола (изобутанола) и 0,837 г (0,011 моль) тиомочевины. Реакционную массу кипятят в течение 4-5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и пере-кристаллизовывают из ДМФА. Соединения 2а, б, г получены аналогично. Амино-4-метокеиметил-6-метилтиено[2,3-Ь] пнриднн-2-ил цианид (16). Смешивают раствор 1,94 г (0,01 моль) 4-метоксиметил-6-метил-3-циано-2(1Н пиридинтиона 2а в 20-25 мл ДМФА, 5,6 мл 10% раствора КОН и 0,63 мл (0,01 моль). Реакционную смесь выдерживают в течение 15 мин после чего добавляют еще 5,6 мл 10% раствора КОН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1—2 ч после чего разбавляют 10 мл воды. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ДМФА.

ЛГ -дифеиил-3-Амиво-4--метоксиметил-6-мстилтиено[23-Ь]пирндин -%-карбоксамид (1д). К суспензии 1,94 г (0,01 моль) 4-метоксиметил-б-метил-З-циано-2(1Н)-пнридннтиона 2а в 20-25 мл ДМФА, 5,6 мл 10% раствора КОН при перемешивании вносят 2,46 г (0,01 моль) К,К-дифенилхлорацетамида. Реакционную смесь выдерживают в течение 15 мин после чего добавляют еще 5,6 мл 10% раствора КОН. Смесь перемешивают при температуре 80-85С в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси образовавшийся осадок отделяют, промывают последовательно водой и смесью вода-этанол (1:1), сушат на воздухе. Фильтрат разбавляют двукратным количеством воды, выпавший осадок отделяют, промывают водой, сушат. Продукт перекристаллизовывают из смеси этанол : ДМФА (соотношение объемов 2:1).

Метнл-3-амнно-4-метокснмегил- -метилтиено[2гі-Ь]пнриднн-2-кар-бокснлат (1е). Смешивают раствор 1,94 г (0,01 моль) 4-Метоксиметил-6-метил-3-циано-2(Ш пиридинтиона 2а в 20-25 мл ДМФА, 5,6 мл 10% раствора КОН и 2,47 мл (0,01 моль) метилбромапетата. Реакционную смесь выдерживают в течение 15 мин, и добавляют еще 5,6 мл 10% раствора КОН, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч после чего разбавляют 10 мл воды. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола. К-3-амино метоксиметіш-6-меіялтиено[23-Ь]ііиридин-2-карбокен латы 1н, р получены аналогично 1е. Этнл-3-Амино-5-нвтро-4-метоксиметил-6-метилтнено [2,3-b] пнридин-2-карбоксилат (1к). Смешивают раствор 2,39 г (0,01 моль) 5-нитро-4-метокси-метил-6-метил-3-іщано-2(1Н)-пиридинтиона 26 в 25 мл этанола и 1,37 мл (0,01 моль) этилхлорацетата. К полученной смеси по каплям, при перемешивании прибавляют 24 мл 10% раствора КдСОз- Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч после чего разбавляют 15 мл воды. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из этанола. Метил-3-Амино-4,б-диметилтиено[2,3-Ь] пирцд ин-2-карбокснлат (1 ж). Смешивают раствор 1,64 г (0,01 моль) 4,6-диметил-3-циано-2(1Н)-пиридинти-она 2г в 20-25 мл ДМФА, 5,6 мл 10% раствора КОН и 2,47 мл (0,01 моль) ме-тилбромацетата. Реакционную смесь выдерживают в течение 15 мин после чего добавляют еще 5,6 мл 10% раствора КОН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч после чего разбавляют 10 мл воды. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают из ДМФА. 2-К-3-Амино-4,б-диметилтнено[2,3-Ь]пиридины 1о, с, ф получены аналогично 1нс Синтезированные соединения перекристаллизовывают из ДМФА.

Метил-3-Амнно-5-хлор-4,6-диметилтиено[23-ЬІпирізднн-2-карбокси лат (Із). Смешивают раствор 1,98 г (0,01 моль) 5-хлор-4,6Чциметил-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона 2д в 20-25 мл ДМФА, 5,6 мл 10% раствора КОН и 2,47 мл (0,01 моль) метилбромацетата. Реакционную смесь выдерживают в течение 15 мин после чего добавляют еще 5,6 мл 10% раствора КОН. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 ч после чего разбавляют 10 мл воды. Осадок отделяют, промывают водой, сушат и перекристаллизовывают ДМФА.

Похожие диссертации на 3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие

Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойстваВасилин Владимир Константинович

Синтез, реакции и биологическое действие 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо(3'',2'':4,5)тиено(3,2-d)пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено(2,3-b)пиридиновКостенко Екатерина Сергеевна

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна

Тандемные превращения производных тетрагидропирроло(3,2-с)пиридинов под действием активированных алкиновВоробьева Татьяна Андреевна

Тандемные превращения тетрагидро-Z- и Z-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкиновКуликова Лариса Николаевна

Синтез и превращения замещенных 2,3-дигидро-1H-изоиндолов и их гетероаннелированных аналогов под действием активированных алкиновКлейменов, Алексей Викторович

Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-оновБарабанов Михаил Александрович

Синтез и некоторые превращения фурилзамещенных нафто[2,3-b]фурановФинько, Александр Валериевич

Тиено(3,2-b)пирроленины: методы получения и синтез первых фотохромных спиросоединений и мероцианинов на их основеНикалин Денис Михайлович

9-фурилнафто[2,3-b]фураны : Синтез, свойства и реакцииМельчин Владимир Викторович