Содержание к диссертации
Введение
Методы синтеза семичленных гетероциклов, содержащих три гетероатома (обзор литературы) 6
Синтетические подходы к образованию семичленного цикла 7
Синтезы семичленных гетероциклов с образованием одной связи 7
Синтезы семичленных гетероциклов
с образованием двух и более связей 18
.1. Конденсации [6+1] 18
.2. Конденсации [5+2] 30
.3. Конденсации [4+3] 37
.4. Поликонденсации 46
Получение из других гетероциклов 48
Сведения о биологической активности тригетероепинов 57
Синтез новых гетероциклических систем, содержащих семи- и восьмичленные циклы, на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3~ тиадиазолов с диаминами (обсуждение результатов) 61
Взаимодействие этилового эфира 5-галогено-1,2,3-гиадиазол- 4-карбоновой кислоты с о/?шо-фенилендиамином и этилендиамином 61
Влияние природы заместителя в 1,2,3-тиадиазоле и диамина 72
Изучение свойств 1,3,6-тиадиазепинов 92
Использование полученных производных 1,2,3-тиадиазола в синтезе новых гетероциклических систем 101
Экспериментальная часть 106
Приложения 152
Выводы 155
Список литературы
- Синтезы семичленных гетероциклов с образованием одной связи
- Конденсации [5+2]
- Синтез новых гетероциклических систем, содержащих семи- и восьмичленные циклы, на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3~ тиадиазолов с диаминами (обсуждение результатов)
- Влияние природы заместителя в 1,2,3-тиадиазоле и диамина
Введение к работе
Химия 1,2,3-тиадиазола и синтез гетероциклических систем на его основе является одним из направлений кафедры Технологии органического синтеза УГТУ-УПИ в течение последних лет. Способность производных 1,2,3-тиадиазола к различным перегруппировкам, в частности, к перегруппировке Димрота, позволяет получать синтоны, содержащие несколько реакционных центров, способные под действием различных циклизующих агентов или внутримолекулярно образовывать разнообразные конденсированные гетероциклы.
Семи- и восьми членные гетероциклы продолжают привлекать внимание химиков. Некоторые производные этого ряда, например бензодиазепины и оксазепины, широко применяются в медицине. Другие представители этого класса изучены гораздо меньше. Особенно это касается циклов, содержащих три гетероатома. По сравнению с теоретически возможным разнообразием структур тригетероепинов массив данных по этой теме невелик, а синтетические методы освоены только для отдельных представителей этого класса. В то же время исследования в этой области представляются перспективными, так как в ряду тригетероепинов обнаружены соединения, обладающие высокой биологической активностью. Особенно можно отметить 1,2,5-тиадиазепины, которые были получены и изучались целенаправленно как аналоги противоспидового препарата невирапина, однако помимо высокой анти-ВИЧ активности проявили другие полезные свойства - эти соединения используются как анальгетики, транквилизаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты. Тот факт, что для прочих тиадиазепинов не известны столь же широкие области применения, свидетельствует лишь о том, что они мало изучены.
Таким образом, синтез новых гетероциклических систем, содержащих семи-и восьмичленные циклы, а также поиск новых методов синтеза подобных систем является актуальной задачей. Для решения этой задачи целесообразно использовать возможности 1,2,3-тиадиазольного цикла.
Настоящая работа выполнена при финансовой поддержке Российского Фонда Фундаментальных Исследований (грант № 01-03-32609, № 98-03-33044а), Американского Фонда Гражданских Исследований (грант CDRF RC-2393-EK-02). Целью работы является изучение взаимодействия 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с диаминами, разработка методов синтеза полигетероциклических систем на основе продуктов этого взаимодействия и исследование свойств полученных соединений.
При взаимодействии 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с ароматическими и алифатическими диаминами получены новые гетероциклические системы, содержащие 3,1,5-бензотиадиазепин, 1,3,6-тиадиазепин и 1,3,7-тиадиазоцин, исследован ступенчатый механизм данного превращения путем выделения промежуточных продуктов. Обнаружено, что, в зависимости от природы диамина, реализуются два разных направления реакции, приводящие к одному продукту. Показано, что ключевой стадией реакции является неописанная в литературе циклизация промежуточных (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфидов.
Исследованы реакции 1,3,6-тиадиазепинов с литийорганическими реагентами. Обнаружено, что взаимодействие 1,3,6-тиадиазепина и 3,1,5-бензотиадиазеиина с бутиллитием приводит к трансформации гетероциклической системы с разрывом либо C-S связи, либо C-N связи в зависимости от строения исходного соединения.
Изучено взаимодействие 1-(2-амино)фенил-5-меркапто-1,2,3-триазолов с различными циклизующими реагентами. Показано, что эти соединения перегруппировываются по Димроту в условиях реакции (как в кислой, так и в нейтральной среде) и образуют не семичленные циклы, а соответствующие ансамбли, содержащие тиадиазольный цикл.
Практическая значимость работы состоит в том, что в результате проведенных исследований разработаны простые, препаративно удобные методы синтеза производных бис[1,2,3]триазоло[1,5-д:5\Г -х/][3,1,5]бензотиадиазепина, бис[1,2,3]триазоло[1,5-/ :5 ,Г-/)[1,3,6]тиадиазепина, бис[ 1,2,3]триазоло[ 1,5-6:5 , Г-][1,3,7]тиадиазоцина. Синтезированы новые (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфиды, ди(1,2,3-триазол-1-ил) и бис(1,2,3-тиадиазол-5-амино)бензолы. Большинство соединений передано на испытания биологической активности, обнаружены вещества, проявляющие высокую анти-ВИЧ активность.
По теме диссертационной работы опубликовано 3 статьи в международных журналах. Материалы работы доложены на XVIII Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Руан-1998), на Международной конференции по органической химии памяти академика И.Я. Постовского (Екатеринбург-1998), XVII Международном конгрессе по гетероциклической химии (Вена-1999), Второй международной конференции молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (Санкт-Петербург-1999), 1-ой Всероссийской конференции по химии гетероциклов, посвященной памяти А.Н. Коста (Суздаль-2000) и на молодежных конференциях по органической химии (Екатеринбург-1998, 1999, 2000, Иркутск-2000, Новосибирск-2001).
Синтезы семичленных гетероциклов с образованием одной связи
Основными параметрами классификации методов синтеза тригетероепинов были выбраны структура и количество фрагментов, образующих цикл. В первой части литературного обзора рассмотрены реакции, которые можно назвать внутримолекулярными циклизациями, то есть те случаи, когда соединение, содержащее все атомы будущего цикла, было выделено и охарактеризовано. Далее представлены конденсации двух и более фрагментов, распределенные в соответствии с количеством атомов, входящих в цикл.
Синтезы семичленных гетероцикловс образованием одной связи Образование связи С-С Одним из примеров образования связи С-С является циклизация изоцианата 2, полученного из амина 1 действием бис(трихлорометил)карбоната, которая приводит к 1,2,5-триазепинону 3 с выходом 40% [3].
В работах [4-6] показано, что обработка Ы-(2-ацетиламинофенил)-1Н-пиррол-1 -амина 4 (Х=Н) хлорокисью фосфора позволяет получить бензимидазол 5 с выходом 95%, в то время как метильное производное 4 (Х=Ме) циклизуется в пирроло[1,2-6][1,2,5]бензотриазепин 6. Гак, в одинаковых условиях были получены различные гетероциклические системы в зависимости от заместителя X.
З-Фенацилтиотриазол 8, образующийся при алкилировании серы в соединении 7, подвергается внутримолекулярной циклизации при нагревании в присутсгвии хлорокиси фосфора. При этом с выходом 50% образуется [1 Д,4]триазоло[3,4-6]пиразоло[1,2-г/][1,3,4]тиадиазепин 9 [7].
Эффективный метод синтеза циклических сульфамидов (1,2,7-тиадиазепинов) 11 состоит в использовании рутениевого катализатора, позволяющего образовать С-С связь в аллилированных сульфамидах 10 (98%) [8].
Дибензо[с,е][1,2,7]тиадиазеиин 15 может быть получен окислением N,N -дифенилсульфамида 12 гипохлоритом натрия. Процесс окислительного сочетания включает, по-видимому, промежуточные структуры 13 и 14 [9]. Наибольшее количество публикаций посвящено синтезам семичленных гетероциклов с образованием C-N связи. Так, 1,2,4- и 1,2,5-триазепины 17 и 19 получены из солей диазония 16 [10] и 18 [11,12] соответственно. N2+CI H Показано [13], что 1//-1,2,4-бензотриазепины 21 могут быть получены из трифенилфосфинимидогидразонов 20 в результате термической внутримолекулярной аза-конденсации Виттига в кипящем ацетонитриле с выходами 30-65%.Бензотиазоло[2,3-с][1,2,4]триазепины 24 получены из соответствующих бензотиазолилгидразинопропионовых кислот 22 [14]. Первоначально образующийся продукт циклизации 23 подвергался восстановительному дехлорированию, а дальнейшее окисление воздухом приводило к получению полностью ненасыщенного продукта 24. Аналогично из соединений 25 были получены тетрациклические бензотиазоло[2,3-6][1,3,5]бензотриазепины 26 [15].
Циклизация тиазолилгидразида 27 в присутствии карбоната калия приводит к двум тиазолотриазепинонам 28 (15%) и 29 (27%), последний из которых является продуктом перегруппировки тиазольного цикла [16].
C-N легко образуется нитросоединений, содержащих сложноэфирную, альдегидную или карбоксильную группу. Так, пиридо[3,4-/]-пирроло[1,2-6][1,2,5]триазепин 31 образуется из нитропиридина 30 при восстановлении нитрогруппы хлоридом олова [17]. Соединение 32 получено из аналогичного нитроальдегида восстановлением на никеле Реннея и последующей обработкой аминопроизводного трифторуксусной кислотой в смеси СН2СЬ - МеОН (75%) [18]. Конденсация 2-нитробензолсульфон ил хлорида с глицином дает кислоту 33, которая превращается в 2,3-дигидро-1,2,5-бензотиадиазепинон 34 в результате восстановительной циклизации под действием цинка в уксусной кислоте [19]. В процессе циклизации аминоэфира, синтезированного из нитросоединения 35, в 1,2,5-бензотиадиазепин-4-он 36 в качестве катализатора использовали 2-гидроксипиридин. [20].
Циклизация 1,2,4-тиазолилтиоамидов 37 приводит к различным продуктам в зависимости от условий реакции. В холодной серной кислоте образуются только триазолилтиазолы 38 (25%), а циклизация в кипящей уксусной кислоте дает смеси 38 и изомерных триазолотриазепинов 39 в соотношении 1:1 с общим выходом около 50% [21].
Конденсации [5+2]
С гидразином взаимодействуют как галогенопроизводные, так и карбонильные соединения. Пирролилхлоропиридины 213, содержащие альдегидную или сложноэфирную группы, циклизуются с гидразин гидратом в 1,2,5-триазепины 214 (11%) и триазепиноны 215 (75%). Последние были окислены перманганатом калия до 216 [118].
Тиадиазепин 218 был синтезирован из соединения 217 и гидразина. Соединение 218 разлагается при нагревании до 170С с выбросом азота [119].
Дикетон 219 при взаимодействии с гидразином в уксусной кислоте образует 1,4,5-тиадиазепин 220 с выходом 60% [120]. В ряде работ использован этот же метод построения цикла исходя из 3-тиапентан-1,5-дионов 221 [121-124]. 2,7-Дигидро-1,4,5-тиадиазепины 222 [123] или 223 [124], в зависимости от заместителей, получены с прекрасными выходами в присутствии каталитических количеств л-толуолсульфокислоты. NajS i-PrOH
Пример циклизации с участием карбонильной и сложноэфирной групп представляет синтез трицикл ических соединений 225 из 1,4-нафтохинонов 224 и фенилгидразина [125].
Удобным методом синтеза 1,2,4-триазепиновогс цикла является взаимодействие 3-карбонилиюцианатов или изотиоциаиатов с гидразинами. Этим способом были получены соединения 226 [126-128], 227 [129], 228 [130].
Семикарбазид также может быть донором N-N фрагмента. Таким образом в реакции этого соединения с о-тиоцианатоацетофеноном 229 образуется 1,3,4-бензотиадиазепин 230 [ 131J. 229
В работе [132] в качестве донора N-N фрагмента использовали 3,5-пиразолидиндион. Конденсация Михаэля с дивинилсульфоном дает бициклический продукт 231 с выходом около 50%.
В литературе рассматривается несколько вариантов введения С-С фрагмента в молекулу с образованием семичленного цикла. Среди них - взаимодействие с а-дикетонами, дибромэтаном и реакции циклоприсоединения. Так, 1,2,5-триазепины 233, 234 образуются с умеренными выходами в реакциях 1-(2-аминоэтил)-1-метилгидразинов 232 с дикетонами и фенилглиоксальдиэтилацеталем соответственно [133,134].
Конденсированная система 236 была получена циклоприсоединением азометинимина 235 к алкинам [135]. Реакция моногидразона аценафтенхинона 237 с диэтиловым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты приводит к конденсированным 1,4,5-оксадиазепинам 238. Выход составляет 12%, из-за образования других продуктов [136]. N — Nil
В работе [137] проводилось исследование циклоприсоединения диметил-ацетилендикарбоксилата к 1-пиридино(тиобензоил)амидатам 239. Обнаружено, что из двух тиадиазепинов, которые являются продуктами присоединения по 2 и по 6-му положению, возможно выделить лишь один, соединение 240, с выходами 20-27%, так как изомерный 241 легко перегруппировывается в соединения 242 (РСА). Только в реакции с 1-(2-метилхинолино)амидатом удалось выделить ожидаемый 1,3,4-тиадиазепино[4,5-а]хинолин 243 в качестве основного продукта (43%).
Реакция 1-пиразолилбензимидазолов 244 с 1,2-дибромэтаном в присутствии карбоната калия первоначально приводит к продукту замещения 245, который сразу же циклизуется в 1,3,5-триазепиновый или тиадиазениновый цикл 246 [138]. 6,7-Дигидро-дипиридо[2,1-6:Г,2 -/[1,3,6]тиадиазепиндииний дибромид 247 получается при обработке 2,2 -дипиридилсульфида дибромэтаном [139].
Упоминавшееся ранее соединение 193 можно также получить из дибензимидазол ил сульфида 248 и дибромэтана [101].
В работе [140] проводили потенциометрическое окисление о-толуол сул ьфонамид ов на платиновом аноде в ацетонитриле; в результате были выделены бензотиадиазепины 249 с хорошими выходами.
При обработке 2-изоцианатобензоилхлорида 252 Л метилгидроксиламином в пиридине протекают две конкурирующие циклизации с образованием изомерных 1,2,4- 253 (73%) и 1,2,6-оксадиазепинов 254 (9%) [142]. NCO
Диалкилимидазолидины легко реагируют с сероуглеродом при комнатной температуре, образуя соединения 255 (82-97%) [143].
Сульфены, полученные in situ из соответствующих алкилсульфонил-хлоридов и триэтиламина, образуют с нитронами 256 1,3-циклоаддукты 257, которые перегруппировываются в 1,2,5-бензоксатиазепины 259 через интермедиаты 258 [144]. На основании исследований с использованием меченого кислорода ,80 предложен механизм данной реакции. Бензоилсульфен реагирует с нитронами с образованием 3 бензоил-1,2,5-бснзоксатиазепинов 260 с выходами 10-36% [145]. Среди продуктов реакции также обнаружен 4-фенил-1,2,5-бензоксатиазепин 261 (5-8%), который, по-видимому, образуется из 260 при элиминировании бензальдегида АгСНО. Это предположение было подтверждено превращением выделенного соединения 260 в 1,2,5-бензоксатиазепин 261 и соответствующий бензальдегид в соляной кислоте. Авторами подробно рассмотрены возможные механизмы этого превращения.
Аналогичным образом проходит взаимодействие нитронов 256 с циклическими а-кетосульфенами. Основным продуктом реакции являются спиро-соединения 262 и 264, кроме того выделены небольшие количества тетрациклических 1,2,5-бензоксатиазепинов 263, 265 [145]. Дигидро-1,2,5-бензоксатиазепины 268 также были получены с выходом около 50% в результате новой перегруппировки нестабильных аддуктов 267, образованных из сульфенов и УУ-бензилиден-2-гидроксианилинов 266 [146]. О.
Синтез новых гетероциклических систем, содержащих семи- и восьмичленные циклы, на основе взаимодействия 5-галогено-1,2,3~ тиадиазолов с диаминами (обсуждение результатов)
Сведения, представленные в литературном обзоре, показывают, что соединения, содержащие семичленныи цикл с тремя гетероатомами, достаточно мало изучены и в то же время имеют широкие возможности для практического применения. Особый интерес представляют конденсированные системы, содержащие одновременно семи-, пяти- и шестичленные циклы. Производные 5-амино-1,2,3-тиадиазола являются перспективными субстратами для синтеза подобных систем. Способность 1,2,3-тиадиазольного цикла таких соединений к перегруппировкам позволяет получить синтон, содержащий несколько реакционных центров. Кроме того, введение в молекулу заместителей, содержащих несколько функциональных групп, существенно расширяет синтетические возможности.
Работа посвящена изучению реакции 5-галогено-1,2,3-тиадиазолов с ароматическими и алифатическими диаминами. В ходе исследования были получены и охарактеризованы новые гетероциклические системы, содержащие семи- и восьмичленные циклы. Подробно рассмотрено превращение, приводящее к образованию этих систем, выделены полупродукты реакции, изучено влияние заместителей в 1,2,3-тиадиазольном цикле и строения диамина на протекание процесса. Также рассмотрены некоторые свойства полученных 1,3,6-тиадиазепинов и поведение промежуточных продуктов в реакциях с циклизующими агентами.
В литературе нуклеофильное замещение атома галогена в 5-галогено-4-карбонилзамещенных-1,2,3-тиадиазолах 436 описано на нескольких примерах [247,248]. В том случае, когда в качестве нуклеофила применяется первичный амин, в реакции могут быть выделены три различных продукта 437, 438, 439 как результат трех последовательно протекающих процессов: замещение атома галогена в тиадиазольном цикле, перегруппировка по Димроту 5-амино-1,2,3 адиазола 437 и гетероарилирование образовавшегося 5-меркапто-1,2,3-триазола 438 второй молекулой исходного тиадиазола 436, приводящее к получению (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфида 439. В зависимости от условий проведения эксперимента, а также активности исходных соединений могут быть получены либо смесь продуктов, либо один из них.
В нашей работе в реакцию с 1,2,3-тиадиазолом был введены диамины. Наличие второй аминогруппы позволяет предположить, что реакция пойдет по обеим аминогруппам аналогичным образом, либо будет осложнена внутримолекулярным взаимодействием с заместителем в четвертом положении 1,2,3-тиадиазольного цикла. Однако нами обнаружено, что в реакции 5-галогено 1,2,3-тиадиазолов 436 с вицинальными диаминами образуется необычный продукт. Так, кипячение этилового эфира 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты 436а и о-фенилендиамина 440а в эганоле в присутствии триэтиламина (гри эквивалента) дает соединение, в спектре ЯМР її которого содержатся сигналы ароматических протонов в виде двух симметричных мультиплетов, характерных для о/?то-замешения в бензольном кольце, при 7.8... 8.1 м.д. и сигналы этильного фрагмента сложноэфирной группы, по интегральной интенсивности соответствующие двум эфирным группам. Интенсивный пик молекулярного иона полученного соединения был обнаружен при m/z 386. Па основании этих /данных, а также данных элементного анализа для выделенного продукта было предложено строение диэтилового эфира бис[1.2,3]триазоло[1,5-я:5\Г с/][3,1,5]бензотиадиазепин-8,30-дикарбоновой кислоты 441а. Спектр ЯМР К,С подтверждает это предположение. В спектре наблюдаются сигналы сложноэфирной группы при 14.20, 62.07 и 159.17 м.д., триазольных циклов при 133.47 (С5) и 139.71 (С4), а также три сигнала углеродов ароматического кольца При 126.28, 128.21 и 131.36 м.д., что в свою очередь говорит о симметричном строении полученного продукта. Можно также отметить, что в дальнейшем строение гетероциклической системы было подтверждено данными рентгеноструктурного анализа для соединения 470, не содержащего заместителей (см. рис. 2.3.1.).
Обнаруженное превращение, без сомнения, является сложным процессом, который включает несколько стадий. С целью установления механизма данного взаимодействия нами было проведено его детальное исследование с выделением всех промежуточных продуктов. Не вызывает сомнений, что и в этом случае первоначально происходит нуклеофильное замещение атома галогена 1,2,3-тиадиазола. Можно было предположить, что и далее реализуется известная последовательность стадий. Однако на последнем этапе реакция затрагивает вторую аминогруппу, что и приводит к необычному продукту. Так, нами было установлено, что взаимодействие соединений 436а и 440а в присутствии эквимолярного количества триэтиламина или более слабого основания, например диметиланилина, приводит к образованию (1,2,3-тиадиазолил-1,2,3-триазолил)сульфида 439а с высоким выходом. В спектре ПМР сульфида 439а зарегистрированы сигналы двух сложноэфирных групп тиадиазольного (4.41, 1.33 м.д.) и триазольного цикла (4.30, 1.15 м.д.), уширенный синглет, соответствующий свободной аминогруппе при 5.44 м.д. и сигналы ароматических протонов в области 6.59...7.57 м.д. Молекулярный ион этого соединения в масс-спектре ЭУ имеет очень слабую интенсивность —1%. В то же время имеются фрагменты, указывающие на разрыв сульфидной связи.
Обнаружено, что кипячение выделенного сульфида 439а в этаноле с избытком триэтиламина приводит к образованию тиадиазепина 441а со средним выходом 48-50%. Таким образом, взаимодействие 5-галогено-1,2,3-тиадиазола с о-фенилендиамином, конечным продуктом которого является тиадиазепин 441а, протекает через образование сульфида 439а.
Влияние природы заместителя в 1,2,3-тиадиазоле и диамина
С целью определения границ исследуемого превращения нами было изучено влияние заместителя в положении 4 1,2,3-тиадиазольного цикла и природы диамина. Для этого: (1) исследовано взаимодействие амидов 5-хлоро-1,2,3-тиадиазол-4-корбоновой кислоты с фенилендиамином и этилендиамином (2) проведены реакции этилового эфира 5-бромо-1,2,3-тиадиазол-4-карбоновой кислоты 436а с различными ароматическими и алифатическими ди- и полиаминами.
Амиды 5-хлоро-1,2,3-тиадиазола 436в-д, также как и эфиры 436а,б, имеют достаточно подвижный атом галогена в пятом положении 1,2,3-тиадиазольного цикла и могут вступать в реакцию с диаминами. Бромамиды малоактивны в реакциях нуклеофильного замещения галогена [261] и в работе не использовались, в то время как эфиры 5-хлоро- и 5-бромо-1,2,3-тиадиазола имеют почти одинаковую реакционную способность.
Нами показано, что амиды 436в-д взаимодействуют с о-фенилендиамином в при кипячении в этаноле в присутствии триэтиламина и легко образуют соответствующие сульфиды 439в,е,и. Выдержка тех же исходных в диметилформамиде при комнатной температуре в течении двух суток приводит к моно(тиадиазолил)замещенным диаминам 437в-д. При обработке любого из соединений 437а-д 5-галогено-1,2,3-тиадиазолом 436 с другим заместителем в четвертом положении были получены (тиадиазолил-триазолил)сульфиды с различными заместителями в тиадиазольном и триазольном циклах 439г,д,ж,з,к.
Все синтезированные сульфиды были вовлечены в реакцию циклизации с целью получения соответствующих семичленных гетероцикгюв 441. Оказалось, что циклизоваться способны только сульфиды 439а,б,г,ж,к, содержащие в положении 4 тиадиазольного цикла этоскикарбонильную группу. Таким образом были получены 3,1,5-бензотиадиазепины 441а,б,г-е, несущие одновременно сложноэфирную и амидную функции. Выходы составляют 40-50%. В качестве побочных продуктов были зафиксированы 5-меркапто-1,2,3-триазол-4-карбоксамиды 438, которые не перегруппировываются в тиадиазолы 437 так легко, как эфир 438а. Для остальных сульфидов 439в,д,е,з,и дальнейшая трансформация не наблюдается даже после кипячения в течение нескольких дней. Таким образом, было обнаружено, что необходимым условием реакции является наличие в мигрирующем тиадиазольном цикле сильного электроно-акцепторного заместителя, что, в общем, согласуется с представленными выше механизмами. В обоих случаях одной из ключевых стадий трансформации является образование связи между свободной аминогруппой и атомом С5 тиадиазольного цикла. Вероятно, эффекта амидной группы недостаточно для того, чтобы обеспечить необходимую электрон-дефицитность С5-атома. При этом химические сдвиги углеродных атомов в спектрах ЯМР 13С соединений 439а и 439в отличаются незначительно. Так, у сульфида 439в, по сравнению с диэфиром 439а, атомы С4 обоих гетероциклов сдвинуты в слабое поле на 2.4 м.д., а для углеродов С5 наблюдается сильнопольный сдвиг на 0.6 м.д. в тиадиазольном цикле и на 1.4 м.д. в триазольном (табл. 2.2.1.).
Для синтеза бис(сульфидов), содержащих различные заместители в тиадиазольных и триазольных циклах, был использован тот же подход, что и в случае ароматических сульфидов - выделение бис(тиадиазолил)диаминов 448 и последующая обработка их 5-галогено-1,2,3-тиадиазолом в присутствии основания. Так, исходя из соединения 448а был получен бис(сульфид) 449г. В то же время бис(тиадиазолил)диамин 4486, необходимый для синтеза бис(сульфида) 449в, получить не удалось. Обнаружено, что при взаимодействии хлорамида 436г с этилендиамином в хлороформе образуются продукты перегруппировки Димрота и дальнейшего гетероарилирования меркапто группы (бис(сульфид) 4496). Во всех экспериментах остается больше половины исходного хлорамида. Можно сделать вывод, что замещение атома хлора в данном случае происходит настолько медленно, что образовавшийся 5-амино-1,2,3-тиадиазол под действием высокоосновного этилендиамина успевает перегруппироваться; а образование сульфидной связи также происходит легче, чем взаимодействие с аминогруппой. В этом случае еще раз проявляется снижение электрофильных свойств 1,2,3-тиадиазольного цикла при замене сложноэфирной группы в положении 4 на карбамоильную. Таким образом, в данной реакции после удаления непрореагировавшего хлорамида 436г была получена смесь, состоящая по данным ТСХ, спектроскопии ЯМР Н и масс-спектрометрии из бис(сульфида) 4496, небольшого количества соединения 4486 и тиолатов - продуктов перегруппировки одного или обоих тиадиазольных циклов соединения 4486. Наличие бис(тиадиазолил)диамина 4486 в смеси подтверждает протонный спектр, в котором присутствует характерный сигнал этиленового мостика в виде узкого мультиплета в области 3.5 м.д. Однако выделить соединение 4486 в чистом виде не удалось. Получить это соединение обратной перегруппировкой тиолатов не представляется возможным, поскольку для 5-алкиламино-1,2,3-тиадиазолов перегруппировка в соответствующие триазолы в данных условиях необратима [16]. Выделение тиолатов не проводили, однако их существование подтверждают дальнейшие превращения.
При обработке полученной смеси соединений эфиром 436а в присутствии триэтиламина была выделена другая смесь продуктов, которая в соответствии со спектром ЯМР Н состояла из двух компонентов - бис(сульфида) 4496, образовавшегося на предыдущей стадии, и соединения 449в, которое было выделено с помощью колоночной хроматографии.
![Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов](/i/i/4428/49019.png "Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна")
