Содержание к диссертации
Введение
1. Применение нитроаренов в синтезе бензаннелированных гетероциклических соединений 7
1.1. Окислительное и викариозное внутримолекулярное замещение атома водорода в синтезе гетероциклических соединений 8
1.2. Циклизация с участием атома азота или кислорода NO2-группы 14
1.3. Внутримолекулярная гетероциклизация с нисо-замещением o-N02-rpynnbi 25
1.4. /їисо-замещение нитрогругшы на бинуклеофил с последующей гетероциклизацией последнего 36
1.5. //исо-замещение под действием гетеронуклеофилов 41
2. Синтез 3-К-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен- 6-онов взаимодействием 2,4-дииитронафтола с тетрагидридо- боратом натрия, формальдегидом и первичными аминани 48
2.1. Синтез и идентификация продуктов реакции спектральными методами 48
2.2. Квантовохимическое изучение реакции получения 3-метил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она 53
3. Получение 1,5-динитропроизводных 3-азабициклононана на основе а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола 60
3.1. Анионные аддукты 2,4-динитронафтола с карбанионами алифатических и алициклических кетонов 60
3.2. Анионные ст-аддукты Яновского с карбанионами алифатических и алициклических кетонов в реакции Манниха 67
3.2.1. Синтез 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-ояов на основе о-аддукта 2,4-динигронафтола с ацетонид-ионом 67
3.2.2. Проблемы регио- и стереоселективности в синтезе 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-6ензо-3-азабицикло[3.3.1 ]-нон-7-ен-6-она 83
3.2.3. Влияние природы заместителя при атоме азота на характер сигналов протонов пиперидинового фрагмента в спектрах ЯМР'Н 88
3.3. Введение оксоалкиларильного фрагмента в структуру азабициклононана 94
3.4. Синтез структурных аналогов цитизина конденсацией Манниха анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина 105
3.5. Квантовохимическое моделирование реакции аминометилирования а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола 110
3.6. Синтез 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5- ола в условиях реакции Нефа 116
4. Разработка селективного синтеза 3-метил-9-оксопропил-1,5- динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она на основе регрессионного анализа 121
4.1. Оптимизация условий выхода продукта аминометилирования о-аддукта Яновского методом Бокса-Бенкина 122
4.2. Идентификация побочного продукта в реакции аминометилирования 131
5. Биологическая активность синтезированных 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она 137
5.1. Компьютерная оценка спектра биологической активности синтезированных соединений 137
5.2. Определение биологической активности синтезированных соединений с помощью дрожжевого теста 140
4 5.3, Исследование антибактериальной и фунгистатической активности динитропроизводных 3-азабицикло-[3.3.1 ]нон-7-ен-6-она 143
6. Экспериментальная часть 148
6.1. Синтез исходных соединений и подготовка растворителей 148
6.1.1. Синтез и очистка исходных нитросоединений 148
6.1.2. Подготовка реагентов и растворителей 148
6.2. Получение анионных о-аддуктов 2,4-динитронафтола и 5,7- динитро-8-оксихинолина 149
6.2.1. Гидридный аддукт производных 2,4-динитронафтола 149
6.2.2. Аддукты Яновского 2,4-динитронафтола и 5,7-динитро-8-оксихинолина 149
6.3. Синтез производных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло- [3.3.1]нон-7-ен-6-она реакцией Манниха 151
6.3.1. Синтез 3-К-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]-нон-7-ен-б-онов с использованием гидридного аддукта 151
6.3.2. Синтез 9-R]-3-R2-1,5 -динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-7-ен-6-онов на основе аддуктов Яновского 154
6.3.3. Получение 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11-диаза- трицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-она на основе анионных аддуктов 5,7-динитро-8-оксихинолина 195
6.3.4. Синтез 2-метил-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-ола 197
6.3.5. Синтез продуктов протонирования аддуктов 2,4-динит ронафтола 198
6.4. Физико-химические методы исследования 200
6.5. Исследование биологической активности 201
Выводы 204
- Циклизация с участием атома азота или кислорода NO2-группы
- Квантовохимическое изучение реакции получения 3-метил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она
- Влияние природы заместителя при атоме азота на характер сигналов протонов пиперидинового фрагмента в спектрах ЯМР'Н
- Квантовохимическое моделирование реакции аминометилирования а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола
Введение к работе
Актуальность проблемы. Одним из интересных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено, прежде всего тем, что азабициклический каркас входит в качестве структурного фрагмента в состав природных биологически активных соединений, обладающих нейротропными, антиаритмическими, противоопухолевыми свойствами. Кроме того, бициклононаны и их гетероаналоги являются удобными моделями, позволяющими изучать влияние различных внутримолекулярных взаимодействий на конформационное поведение органических соединений.
Известные методы синтеза производных азабицикло[3.3.1]нонана, основанные на аннелировании циклических кетонов, конденсации шестичлен-ных кетонов с альдегидами и первичными аминами и др., позволяют получать лишь ограниченное число соединений. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу новых полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана является метод, основанный на восстановительной активации нитроаренов и использовании образующихся при этом анионных аддуктов в реакции Манниха с альдегидами и первичными аминами.
Целью работы является:
разработка эффективных методов получения новых бензаннелированных производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана исходя из анионных аддуктов 2,4-динитронафтола;
экспериментальное и теоретическое изучение реакций, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио- и стереоселективность процессов;
установление структуры, свойств и реакционной способности исходных,
промежуточных и целевых продуктов с использованием современных ме
тодов исследований и квантовохимических расчетов.
Научная новизна и практическая ценность работы. На основе комплексного исследования реакции аминометилирования анионных а-аддуктов 2,4-динитронафтола (2,4-ДНН) вьшвлены термодинамические, кинетические и стерические факторы, влияющие на регио- и стереоселективность процессов. Впервые исследованы особенности структуры промежуточных и конечных продуктов реакции, предложены механизмы нуклеофильной и электро-фильной стадий процесса получения азабициклических систем.
Конденсацией натриевых солей динитроциклогексенов и аддуктов Яновского 2,4-ДНН и 5,7-динитро-8-гидроксихинолина с формальдегидом и первичными аминами синтезирован ряд 3,9-дизамещенных 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов и 11,13-дизамещенных 1,9-динитро-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,,]тридека-2,4,6-триен-8-онов.
Впервые обнаружено, ЧТО В """Щ"у'"-й '-репс (рН \-">\ ЭДДуКТЫ 2,4-ДНН превращаются в 2,4-динитро-3,4-диі л$ЗМШ91ЫЛЫЯАШ\1ы в резуль-
МіЛІІОТЕКА і
тате С-протонирования. В условиях реакции Нефа при действии концентрированной соляной кислоты на восстановленный тетрагидридоборатом натрия анионный аддукт 2,4-ДНН с оксопропанид-ионом синтезирован 2-метил-4-нитро-6,7-бензо-2,3-дигидробензофуран-5-ол.
В ходе работы синтезировано 86 новых, не описанных в литературе соединений. В результате компьютерного скрининга и биологических испытаний установлено, что некоторые из полученных соединений проявляют антимикробную и фунгистатическую активность.
Положения, выносимые на защиту:
синтез широкого ряда З-К'-Э-КМ^-динитро^в-бензо-З-азабицикло-[3.3.1]нон-7-ен-6-онов;
молекулярная структура и свойства синтезированных соединений;
факторы, влияющие на регио- и стереоселективность исследуемых процессов.
Апробация работы. Результаты работы были доложены на Международных научно-технических конференциях «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 2001; Москва, 2003; Уфа, 2004), Международной научно-практической конференции молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Владимир, 2001), III научно-технической конференции молодых ученых и аспирантов НИ РХТУ им. Д.И. Менделеева (Новомосковск, 2001), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения али-циклических соединений» (Самара, 2004), конференциях преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого 2001-2004 гг.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ: 5 статей, 10 тезисов докладов на конференциях.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 6 глав. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по использованию нитропроизводных ароматического ряда в синтезе гетероциклических соединений. В пяти последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. Объем работы составляет 219 страниц, 19 таблиц, 39 рисунков. Список литературы насчитывает 213 наименований.
Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры органической и биологической химии ТГПУ им. Л.Н. Толстого по теме «Разработка новых методов направленного синтеза полифункциональных ]Ч,0-гетероциклов на основе ароматических нитросоединений», а также в рамках выполнения грантов РФФИ (№ 01-03-96002, 04-03-96701), единого заказ-наряда Минобразования и науки РФ на 1999-2003 г.г., ФЦП «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки» (№ 3 3172/1271, 2003 г.).
Циклизация с участием атома азота или кислорода NO2-группы
Взаимодействие нитроаренов с бифункциональными нуклеофильными реагентами может сопровождаться процессом внутримолекулярной орто-циклизации с участием таких заместителей в ароматическом субстрате, как CN, NO2, NH2, NHR и т.д. В данном разделе обзора приведены примеры синтезов, в которых аннелирование гетероцикла происходит с участием орто-N02-rpynnbi. Причем, в данный метод входят две группы реакций: с участием в циклизации немодифицированной нитрогруппы, и нитрогруппы, предварительно восстановленной в ходе реакции, т.е. так называемая восстановительная гетероциклизация. В обзор не включены многочисленные примеры восстановительной гетероциклизации нитроаренов, которые зачастую сводятся к получению анилина, арилгидроксиламинов и т.п. с последующей циклизацией восстановленных продуктов. В качестве нуклеофилов в этих реакциях используют производные ацетонитрила, ацетофенонов, си лиловые эфиры кетонов, СН-активные производные карбоновых кислот и др. Применение данного метода открывает широкие возможности для синтеза разнообразных производных индолов, бензимидазолов, бензизоксазолов, хинолинов, бензтриазолов, циннолинов и т.д. Ранее отмечалось [51], что большинство методов синтеза гетероциклических соединений основано на циклизации с участием электрофильного углеродного центра, т.е. атома углерода с которыми непосредственно связана NCVrpynna. Однако, анализ литературных данных позволяет продемонстрировать расширение синтетических возможностей аналогичных процессов, но протекающих с участием электрофильного атома азота невосстановленной нитрогруппы. Так, в работах [52, 53] сообщается, что при кипячении 1Я-(н-бутил)-4-Х-2,6-динитроанилинов с NaOH в 60%-ом водном диоксане образуются 7-нитро- и 5,7-динитро-2-(н-пропил)бензимидазол-3-оксиды 21 с выходом 96 и 46%, соответственно. Механизм данной реакции включает образование кар-баниона по а-углеродному атому алифатической цепи, а в качестве атакующего электрофильного агента выступает нитрогруппа. Осуществление данной реакции возможно лишь при наличии в субстрате двух о-нитрогрупп по отношению к аминогруппе, способствующих протонизации. Аналогично реализуется синтез, описанный в работе [54]. При использовании в качестве исходных соединений N-цианометил-б-нитроанилинов в горячем этаноле в присутствии карбоната калия были получены 1-гидрокси-1Я-бензимидазол-2(3//)-оны 22 с выходом 6-39%.
Авторами показано, что Внутримолекулярная циклизация алкиловых эфиров N-(o-HHTpo-фенил)глицина, протекающая в щелочной среде, также существенно зависит от природы заместителя X в ароматическом кольце [54]. В отсутствии заместителя (Х=Н) всегда образуется N-оксид эфира бензимидазол-2-карбоновоЙ кислоты, или его незамещенный аналог. Когда же Х Н, образуется 1-гидроксихиноксалин-2,3-(1Я,4Я)-дион. Интересные результаты были получены [55] при исследовании реакции с участием Ы-алкил-К-(2-Х-5-нитрофенил)-пропен-3-ил-сульфонамидов, подвергающихся под действием реагентов депротонирования, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-8-ен (DBU) двойной внутримолекулярной циклизации, с последовательным формированием 5-й 6-членных циклов. На первой стадии происходит внутримолекулярное циклоприсоединение с образованием тн-аддуктов 24, которые стабилизируются либо путем отщепления аниона ОН", либо за счет окисления. На второй стадии, катализируемой осно- ванием, идет конденсация Эрлиха-Сача с образованием производных диок-соизотиазолохинолинов 26, 27. Образование нитрозоаренов 25 в качестве промежуточных соединений в ходе превращений а н-аддуктов в конечные хинолины постулируется в работах [56-59]. Исследование особенностей реакции при участии различных производных арилсульфонамидов показало, что природа и положение заместителя оказывают существенное влияние на ход процесса [60]. Об образовании производных хинолин-И-оксидов с участием электро-фильного атома азота нитрогруппы сообщается в работах [61, 62]. В первой из них в качестве исходного субстрата применён этиловый эфир 3-гидрокси-3-(2-нитрофенил)-2-метиленкарбоновой кислоты - (аддукт Бейлиса-Хильмма-на), предварительно полученный из 2-нитробензальдегида и этилакрилата. Гетероциклизация идёт в присутствии трифторуксусной кислоты при температуре 60-70 С в течение 20 часов. В работе [62] предложены оригинальные условия проведения внутримолекулярной циклизации: 2-нитроцинномальде-гиды или 4-(2 -нитрофенил)-3-бутен-2-оны циклизуются в хинолин-Ы-оксиды в щелочной среде при участии дрожжей Бейкера. Отмечается, что при увеличении количества щёлочи, а также времени реакции N-оксиды переходят в 2-замещённые хинолины. о-Нитроальдегиды, в силу своей высокой реакционной способности, представляют собой достаточно эффективно и широко используемые реагенты в синтезе гетероциклических соединений, о чём свидетельствуют результаты работ, представленных в статье [63]. В присутствии избытка активных диполярофилов, например, этилакрилата или метилвинилкетона, нестабильный имид азометина, полученный в реакции о-нитробензальдегида с сарко-цином (N-метиламиноэтановая кислота) в кипящем бензоле, даёт два продукта - индазол-г\[-оксид 28 и оксазолидин 29, которые выделены хроматографи-чески с выходом 40 и 43 %, соответственно, В работе приведен возможный механизм, протекающих процессов, заключающийся в том, что конденсация о-нитробензальдегида с саркоцином, сопровождаемая декарбоксилированием, даёт промежуточный неустойчивый имид азометина, который подвергается внутримолекулярной 1,7-конденсации по NCb-rpynne с образованием 7-членного цикла.
Последний, отщепляя молекулу СН20, превращается в соединение 28. Выделившийся формальдегид вступает в конденсацию с избытком саркоцина с образованием имида азометина, который присоединяется по карбонильной группе другой молекулы исходного о-нитробензальдегида с образованием второго продукта - З-метил-5-арилоксазолидина 29. Имид азометина, полученный дегидрохлорированием с помощью Et3N 6,7-диметокси-3,4-дигидро- Г-фенилмалеимнда образует смесь продукта цик-л присоединения 30 и индазол-Ы-оксида Зів соотношении 2: 1 [63]. В отсутствии диполярофила N-оксид 31 образуется с количественным выходом. В отличие от рассмотренного выше примера, в данном случае, образующаяся в результате размыкания цикла альдегидная группа, не вступает в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения. При действии Et3N на бромиды 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(2-нитрофенил) -замещенных хинолиниев образуются индазол-Ы-оксиды, ан-нелированные с изохинолином 32. И лишь в одном случае (R=C02Me) образуется смесь N-оксида и продукта 1,3-циклоприсоединения 33 в соотношении 3: 1, что связано с высокой реакционной способностью электронодефицит-ной С=0 связи отщепляющегося альдегида. Реакция внутримолекулярной циклизации с участием электрофильного атома азота нитрофуппы положена в основу удобного препаративного метода синтеза бензотриазин-1-оксидов 36, разработанного X. Сузуки с сотр. [65, 66]. Способ основан на нуклеофильном замещении под действием гуанидина атома фтора или нитрогруппы в 1,2-динитробензолах или 2-фторнитробензолах и последующей циклизации с участием o-N02 -группы. Помимо 1,2-динитробензолов и 2-фторнитробензолов для синтеза триа-зинов могут быть использованы нитронафталины и нитрохинолины [66], а гуанидин вполне возможно заменить на различные амидины. Результаты работы [67] иллюстрируют расширение возможностей синтеза триазинов при использовании гуанидина. Показано, что 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1-оксиды могут быть получены из различных алкоксипроиз-водных тринитробензола. Несомненным достоинством предложенной в работе [67] методики является то, что целевые продукты образуются с хорошим выходом (-90%) и высокой степенью чистоты. В работах [68-70] представлены результаты исследований по использованию метилового эфира тиогликолевой кислоты в синтезе серусодержащих гетероциклических систем 37, 38 исходя из таких динитроароматических производных, как 2,4- и 2,6-динитрохлорбензолы и 2-хлор-3,5-динитро-бензойная кислота. Реакция протекает с высокими выходами в метаноле в присутствии триэтиламина.
Квантовохимическое изучение реакции получения 3-метил-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она
Ключевой стадией в реакции получения целевых 3-азабицикло[3.3.1]-нон-7-ен-б-онов является образование двухзарядного гидридного а-моноаддукта. Строение образующихся интермедиатов будет определять направление реакции аминометилирования, а также возможность протекания побочных процессов. Поэтому для оценки вклада различных факторов (кинетического и термодинамического) в регио- и стереоселективность процесса было проведено квантовохимическое исследование взаимодействия 2,4-динитронафтола с тетрагидридоборатом натрия, формальдегидом и метиламином. Полуэмпирическим методом РМЗ были вычислены заряды на атомах, определены энтальпии образования (ДЯь кДж/моль), энергии ВЗМО и НСМО, вклады pz орбиталей атомов в граничные молекулярные орбитали исходных, промежуточных и конечных продуктов в газовой фазе (Приложение, табл. 1, 2). Этот метод расчета применялся ранее для изучения азабицикличе-ских соединений "[175-177]. Как показали квантовохимические исследования, нуклеофилыгое присоединение гидрид-иона к атому углерода ароматического кольца 2,4-динитронафтолята натрия (2,4-ДНН") на первой стадии реакции может протекать параллельно по двум электрофильным реакционным центрам - атомам углерода С и С , имеющим частичный положительный заряд, с образованием промежуточных изомерных гидридных аддуктов 2 и I (схема 2.2). Кинетическое предпочтение нуклеофильной атаки субстрата гидрид-ионом определяется зарядовым и/или орбитальным факторами. Положение с пониженным значением электронной плотности более чувствительно к действию нуклеофильных агентов. По величине положительного заряда q атомы углерода в 2,4-динитронафтолят-ионе располагаются в ряд С; С3, следовательно, более предпочтительным, с точки зрения распределения заряда, будет образование мисо-а-аддукта I (Приложение, табл. 1). Орбитальный же фактор, исходя из полученных данных (pzCJ pzCy), благоприятствует образованию С -аддукта 2. Небольшая разница энергий граничных орбиталей, т.е. ВЗМО нуклеофила и НСМО субстрата, указывает на значимость орбитального фактора на данной стадии реакции.
Анализ величин энтальпий образования АН{ аддуктов (Приложение, табл. 1) свидетельствует о большей устойчивости изомера 2 (на 155.66 кДж/моль) по сравнению с аддуктом I, что можно объяснить степенью участия нитрогрупп в де-локализации отрицательного заряда в а-комплексе нитроарена, зависящей от их копланарности. Так, величина торсионного угла CJC2N;02 для аддукта I составляет 107.89, а величина торсионного угла C;C2N;02 для аддукта 2 14.84. Следовательно, в случае аддукта I нитрогрутша сильно повернута относительно цикла и ее участие в дел окал изации заряда менее эффективно. Кроме того, данный факт согласуется с величиной суммарного заряда на 2-N02-rpynne, равном 0.01 (I) и -0.17 (2). Значения тепловых эффектов суммарных реакций образования изомерных гидридных аддуктов (табл. 2.2) свидетельствуют о том, что экзотер-мичность образования С -аддукта 2 больше по сравнению с реакцией образования другого изомера. Это также указывает на большую вероятность протекания последующих реакций с участием С5-аддукта 2, обеспечивая тем самым высокую региоселективность нуклеофильной стадии процесса. Таким образом, орбитальный и термодинамический факторы делают более предпочтительным образование анионного интермедиата 2. Результаты показывают, что взаимодействие на второй стадии процесса - реакции аминометилирования С -аддукта 2 формальдегидом и метиламином, может протекать по двум нуклеофильным реакционным центрам а-аддукта - атомам углерода С иС, связанным с a w-нитрогруппами, с образованием промежуточных продуктов моноаминометилирования II, III (схема 2.3). По величине отрицательного заряда q атомы углерода аддукта 2 располагаются в ряд С2 С4, а вклад pv орбиталей атомов углерода в ВЗМО субстрата уменьшается в обратном порядке (Приложение, табл. 2). Таким образом, зарядовый фактор указывает на большую вероятность образования промежуточного продукта 2-аминометилирования II, в то время как орбитальный фактор свидетельствует в пользу образования продукта 4-моноаминометилирования III. Однако, большая разница в энергиях граничных орбиталей субстрата и реагента (7.25 эВ), затрудняющая их перекрывание (табл. 2.3), влияние орбитального фактора нивелирует. Квантовохимические расчеты показали, что для анионных интерме-диатов II, Ш, характерно наличие конформеров, которые различаются ориентацией N-метиламинометильного заместителя и одной из нитрогрупп относительно плоской части цикла. Наиболее устойчивыми из них являются 25-(116) и 2й-(Шб) формы (Приложение, табл. 2). Присоединение второго иминиевого катиона к интермедиатам II, III при согласованном действии зарядового и орбитального факторов приводит к образованию бмс-основания Манниха IV (схема 2.3) (Приложение, табл. 2). Для расчета тепловых эффектов реакций образования оснований Манниха, в которых участвует протон, мы использовали AHf= О кДж/моль для образования иона Н в водном растворе [178]. Это связано с тем, что рассчитанная величина энтальпии образования иона Н4" в газовой фазе (Приложение, табл. 2) значительно превосходит АН? остальных составляющих реакций, что заведомо приводит к сильной экзотермичности всех процессов.
Интермедиат IV, вследствие наличия асимметричных атомов углерода, также как и монооснования Манниха II и III, образует несколько конформа-ций. Наиболее стабильной (ЛЯг = -57.64 кДж/моль) является конформация 2 ,47?-IVr (Приложение, табл. 2). В отличие от стадии моноаминометилиро-вания, присоединение второго катиона диметилиминия сопровождается поглощением энергии (АЯГ = 223-237 кДж/моль), что связано со значительно меньшей стабильностью бис-основания Манниха IV по сравнению с продуктами моноаминометилирования II, III (табл. 2.3). Заключительная внутримолекулярная циклизация промежуточного продукта IV в азабициклононан 3 является слабо экзотермическим процессом. Результаты квантовохимических расчетов энергетических характеристик реагентов, интермедиатов и продуктов реакции, представленные на диаграмме (рис. 2.3; цифры под структурами являются разностью вычисленных энтальпий образований соединений и исходного 2,4-ДНН, который был выбран за точку отсчета), свидетельствуют о слабой эндотермичности суммарного процесса. Таким образом, результаты проведенных эксперименталъ-ных и теоретических исследований позволяют предложить вероятный механизм четырехкомпонентной реакции Манниха. Другим подходом к синтезу нитропроизводных азабициклононана на основе 2,4-ДНН является использование для восстановительной активации нитросоединения карбанионов кетонов, генерируемых в условиях реакции Яновского. Данный метод интересен тем, что позволяет в мягких условиях ввести в положение 9 бициклононановоЙ структуры карбонилсодержащую функцию, открывающую дополнительные возможности для дальнейшей функционализации молекулы. В основу синтеза азабициклононанов положена общая для данного метода двухстадийная схема. Однако ее реализация на яуклеофильной стадии имеет ряд особенностей, обусловленных строением и реакционной способностью нуклеофильного агента — карбаниона соответствующего кетона, а также относительной стабильностью промежуточно образующихся анионных с-аддуктов Яновского, что позволяет выделять их из реакционного раствора. Введение в реакцию симметричных и несимметричных кетонов (алифатических, алкилароматических и циклоалифатических) позволило изучить регио- и стереоселективность реакции присоединения карбанионов, а также реакции аминометилирования. 3.1, Анионные аддукты 2,4-динитронафтола с карбан ионами алифатических и алициклических кетонов Динатриевые соли аддуктов Яновского 10-14 (схемы 3.3, 3.5) образуются при взаимодействии 2,4-динитронафтола с нуклеофильной частицей -карбанионом, образующимся при действии этоксида натрия на соответствующий кетон. Реакция протекает в мягких условиях при температуре 20-25С в течение 30 минут практически с количественным выходом.
Влияние природы заместителя при атоме азота на характер сигналов протонов пиперидинового фрагмента в спектрах ЯМР'Н
Сравнительный анализ ЯМР 1Н спектров исследуемых соединении по зволил сделать вывод о том, что природа заместителей у атома азота в наи большей степени влияет на химические сдвиги протонов Н2 и Я4 пиперидин- нового цикла. Для иллюстрации рассмотрим выявленную закономерность на примере производных 3-К-9-оксопропил-1,5-динитро-7,8-бензо-3- азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-она (15-29). Следует отметить, что анализ записанных спектров ЯМР исследуемых соединений, несмотря на высокую разрешающую способность спектрометров, осложняется неэквивалентностью всех протонов бициклической системы, которые, как правило, поглощают в узкой области спектра (5 2,5-3.5 м.д.). Как отмечалось выше, при отнесении сигналов диастереотопных СН2-протонов гетероциклического фрагмента мы учитывали известный факт, что сигналы аксиальных протонов в шестичлен-ных циклах расположены в более сильном поле, чем сигналы экваториальных протоны, что обусловлено диамагнитной анизотропией С-С связей [188]. Кроме того, сигналы кольцевых протонов часто дополнительно расщеплены, что связано с их способностью к дальнему взаимодействию через четыре связи при условии их расположения в одной плоскости (Невзаимодействие). Так, полуширина сигналов экваториальных протонов (ширина на половине высоты) равна 5,0 Гц, тогда как аксиальным протонам соответствуют более узкие сигналы ( 2.5 Гц), что обусловлено Невзаимодействием протонов Н2е и И4е друг с другом. Наблюдаемую в спектрах ЯМР Н соединений 15-29-разницу в химических сдвигах протонов гетероцикла Н2 и ЬҐ (Д6 0.2-0.4 м.д.) можно объяс- нить неэквивалентностью нитрогрупп в положениях 1 и 5. Последние, согласно данным PC А для соединения 15 (раздел 3.2.1), отличаются углом поворота относительно гетероцикла (торсионные углы, соответственно, равны -80.46 и -28.79). В результате чего протоны Н2 и Н4 испытывают различное дезэкранирующее действие диполей соседних нитрогрупп, Конформация кресло пиперидинового цикла согласуется с величиной 5с атомов С2 и С (табл. 3.9). Для формы ванна они должны наблюдаться в более сильном поле вследствие эффекта «стерического сжатия» из-за взаимодействия нитрогрупп и аксиальных протонов Н2Й и Н4а в заслоненных конформациях [189]. Сделанный выше вывод об экваториальной ориентации заместителя при атоме азота предполагает транс-расположение неподеленной электронной пары гетероатома и аксиальных протонов Н2а и Н4а, что подтверждается их смещением в сильное поле по сравнению с экваториальными протонами Н2е и Н4е (табл.3.8).
Следовательно, можно предположить, что природа заместителя при гетероатоме, оказывающего влияние на неподеленную электронную пару атома азота, будет сказываться в первую очередь на химических сдвигах аксиальных протонов Н20 и Н4а, что и подтверждается экспериментальными результатами. Расстояние между сигналами аксиальных и экваториальных протонов лежит в пределах 0.1-0.4 м.д. (табл. 3.8) Выявленная закономерность по влиянию заместителей схематично представлена в таблице 3.7. Первую группу составили соединения 15-17 с метильньш, этильным и н-пропильным заместителями при гетероатоме, у которых сигналы протонов метиленовых групп пиперидинового цикла расположены в следующей последовательности: Н4е, Н20, Н2е и Н4а. При введении в положение 3 2-бром-, 2-гидрокси- и 2-карбоксиэтильных групп, а также при увеличении длины и разветвлении углеводородного радикала аксиальные протоны испытывают больший парамагнитный сдвиг, вследствие чего сигналы Н а и Н4а смещаются в более слабое поле. Еще больший эффект наблюдается для соединения 24, в котором атомы кислорода карбоксильной группы располагаются вблизи Таким образом, наблюдаемые изменения в спектрах ЯМР !Н (дезэкра-нирование метиленовых протонов при атомах С2 и С4) соединений, содержащих в Р-положении З-К-заместителя электроотрицательные атомы (О, Вг) или электроноакцепторные группы (СООН), в большей степени затрагивают аксиальные протоны, что подтверждает их трянс-диаксиальное расположение относительно неп оделенной пары электронов атома азота. Положение химических сдвигов 5с для атомов пиперидинового цикла в спектрах ЯМР 13С (табл. 3.9) мало зависит от природы заместителя при гетероатоме и является характеристическим для данного класса соединений, В наиболее слабом поле 5с 90-93 м.д. наблюдаются сигналы четвертичных атомов углерода С1 и С5, связанных с акцепторными нитрогруппами. В области 55-61 м.д. фиксируются сигналы атомов углерода С2 и С4, находящихся в а-положении к гетероатому. Как и следовало ожидать, химический сдвиг углерода С9 находится в области 5С 40-45 м.д. Была изучена возможность использования в исследуемой реакции в качестве источника карбаниона ацетофенона - простейшего представителя ряда жирноароматических кетонов, и его производного - 3 ,4 -метилендиоксиацетофенона. Введение в молекулу синтезированных веществ дополнительной фенильной группы увеличивает растворимость соединений в малополярных средах, что важно для проникновения биологически активных веществ через липидные мембраны в клетки. При прибавлении этоксида натрия к раствору 2,4-динитронафтола в аце-тофеноне и к раствору 2,4-ДНН и 3 ,4 -метилендиоксиацетофенона в этаноле окраска раствора изменяется от желтой до ярко-оранжевой в случае ацетофенона и алой для 3 ,4 -метилендиоксиацетофенона.
В электронных спектрах появляются полосы поглощения при 370-380 нм и 430-440 нм, свидетельствующие об образовании двухзарядных аддуктов Яновского 53, 54 (схема 3.7), которые были выделены из реакционного раствора в индивидуальном виде. Как и в предыдущих случаях, высокая региоселективность реакции способствует образованию одного изомера. ЯМР ]Н спектр свидетельствует в пользу продукта ( -присоединения, так как сигнал протона Н3 вследствие взаимодействия с атомами На и Нк остатка кетона расщепляется на триплет в области 5 5.50 м.д. с константой J4A1 Гц. На следующей стадии динатриевые соли 53, 54 вводили в реакцию аминометилирования с формальдегидом и первичными аминами. Целевые продукты выпадали из реакционного раствора в виде кристаллических осадков, которые очищали с помощью колоночной хроматографии, в результате чего с выходом 40-60 % были получены 3,9-дизамещенные 1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-оны (55-75). Реакция а-аддукта 53 с аминометилирующей смесью, состоящей из 1,4-диаминабутана или 1,7-диаминогептана и формальдегида, приводит к бициклическим димерным продуктам 76,77. Строение синтезированных соединений изучено методами молекулярной спектроскопии. В ИК спектрах азабициклононанов 55-77 наблюдается ряд полос, однозначно свидетельствующих в пользу предложенной структуры. В области колебаний СН- связей ароматического кольца фиксируются полосы при 3050 см . Интенсивные полосы поглощения в области 2840 - 2960 см"1 относятся к колебаниям СН-связей алифатических метиленовых групп. Полоса поглощения v (С=0) имеет два максимума, что указывает на наличие в молекуле неэквивалентных карбонильных групп. Колебания С=С -связи обнаруживаются по поглощению при 1598 см"1. Симметричным и антисимметричным колебаниям нитрогрупп соответствуют полосы при 1340, 1365 и 1551 см"1. Особенности спектров ЯМР Н синтезированных азабициклонон-7-ен-6-онов могут быть рассмотрены на примере соединения 55 (рис. 3.18). В слабом поле в области 8 7.40-8.10 м.д. наблюдаются сигналы (дублеты и три- плеты, 3J 7.93, 7.33 Гц) 9 протонов фенильной группы и конденсированного кольца. Мостиковый протон Н9 образует АВХ-систему с двумя неэквивалентными протонами На и На фенилоксоэтильной группы. Сигнал атома Н9 представлен дублетом дублетов при 5 4.32 м.д. (3J 5.49 и 3.66 Гц), сигналы протонов Нй и На- дублетами дублетов при б 3.30 и 3.49 м.д. (V 19.53 Гц, 3J 5.49 и 3.67 Гц), соответственно. Экваториальным и аксиальным протонам И2 и ГҐ соответствуют четыре разрешенных дублета (27» 11 Гц) при 5 3.52, 3.38, 3.27 и 3.26 м.д.
Квантовохимическое моделирование реакции аминометилирования а-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола
В разделе 3.1 описано квантовохимическое исследование нуклеофиль-ной стадии реакций получения 3-азабицикло[3.3.1]нонанов, т.е. образование анионного аддукта Яновского 2,4-ДНН и ацетона 10. Аналогичным образом были рассчитаны промежуточные продукты реакции аминометилирования С3-аддукта Яновского 10 формальдегидом и метиламином. Элементарные стадии реакции электрофильного присоединения катиона диметилиминия к анионному аддукту 10 и циклизации бмс-оснований Манниха изображены на схеме 3.11. Присоединение электрофильного агента может протекать по двум реакционным центрам а-аддукта - атомам углерода С2 и С4, связанным с аци-нитрогруппами, с образованием промежуточных продуктов присоединения VI и VII (схема 3.11). Значительная разница энергий граничных орбиталей субстрата и реагента (5.27 эВ), затрудняющая их перекрывание (табл. 3. 11), нивелирует влияние орбитального фактора на протекание реакции с образованием продукта 4-моноаминометилирования VI (вклад pz орбиталей атомов углерода в ВЗМО субстрата, как донора электронной пары, уменьшается в ряду pzC4 pzC2). Следовательно, место электрофильной атаки будет определяться главным образом зарядовым кинетическим фактором, указывающим на большую вероятность образования промежуточного продукта 2-моноаминометилирования VII (заряды q атома углерода аддукта 10 располагаются в ряд С2 С . Приложение, табл. 3). Обращает на себя внимание большая термодинамическая устойчивость основания Манниха VII (AHf = -468.70 кДж/моль) по сравнению с продуктом 4-аминометилирования VI (AHf = -458.70 кДж/моль). Кроме того, из данных таблицы 3.12 следует, что процесс образования продукта VII, в отличие от продукта VI, является экзотермическим. В то же время, рассчитанные методом синхронного транзита с предварительной оптимизацией всех параметров системы методом РМЗ энергии активации реакции присоединения катиона диметилиминия для со- Таким образом, кинетический зарядовый и термодинамический факторы благоприятствуют протеканию реакции через промежуточное соединение VII, тогда как орбитальный свидетельствует в пользу продукта VI. Присоединение второй электрофильной частицы к промежуточным соединениям VI, VII приводит к образованию бис-основания Манниха - 2,4-бис-метиламинометил-2,4-динитро-5,6-бензо-3-оксопропилциклогекс-5-ено-ну VIII (схема 3.11).
Кинетические (зарядовый и орбитальный) факторы в этом случае действуют согласованно и благоприятствуют образованию соединения VIII. При этом существенно возрастает роль орбитального контроля реакции, о чем свидетельствует уменьшение разницы в энергии граничных орбиталей субстрата и электрофильной частицы до значения 1.47-1.92 эВ (табл. 3.12). Энергии активации в обоих случаях достаточно высоки, что "свя- .1; зано с уменьшением нуклеофильных свойств субстрата и численно близки между собой, составляя 183.25 и 197.96 кДж/моль, соответственно (табл. 3.13). Возможный механизм дальнейшей циклизации в кислой среде предполагает протонирование атома азота аминогруппы с последующим элиминированием молекулы амина, атаку образовавшимся карбкатионом второй аминогруппы и депротонирование аммонийной группы (схема 3.11). Как следует из данных таблицы 3.13, присоединение протона к бис-основанию Манниха VIII возможно по двум альтернативным направлениям с образованием промежуточных соединений 1Ха и IXb. Структуры переходных состояний данных процессов достаточно близки, расстояние между протоном и атомом азота составляет 1.024 и 1.026 А, соответственно. В то же время энергетический барьер различается на 20 кДж/моль, что свидетельствует в пользу кинетического предпочтения протонирования 4-аминометильной группы. По всей вероятности, основность атома азота 2-NHCRVrpynnbi частично снижена за счет влияния карбонильной группы. Результаты квантовохимических расчетов показали, что отщепление метиламина энергетически более выгодно в случае интермедиата Ха, который устойчивее структуры ХЬ на 221 кДж/моль, и энергия активации данного процесса меньше на 143.05 кДж/моль (табл. 3.13). Однако последующая стадия внутримолекулярной циклизация для соединения Ха требует преодоления энергетического барьера в 396.18 кДж/моль, а для ХЬ - 219.11 кДж/моль. Энергия активации заключительной стадии реакции депротони-рования циклического продукта XI составляет 182.79 кДж/моль. Интересно отметить, что продукт XI, так же как и переходное состояние последней реакции, имеет ваннообразную конформацию пиперидинового цикла, тогда как, в конечном бициклононане 15 энергетически более выгодной становится форма кресла. На основании полученных данных можно сделать вывод о возможности реализации как одного, так и другого каналов реакции получения 3-азабицикло[3.3.1]нонана 15. Таким образом, теоретические расчеты реакции 2,4-динитронафтола с карбанионом ацетона, формальдегидом и метиламином в газовой фазе позволяют предложить вероятный механизм образования 3-метил-1,5 -динитро-9-оксопропил-7,8-бензо-З -азабицикло [3.3.1 ] нон-7-ен-6-она.
Примером использования анионных о-аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола в синтезе кислородсодержащих гетероциклических соединений является реакция получения на их основе нитропроизводного 2,3-дигидробензофурана (кумарана). При действии на восстановленный тетра-гидридоборатом натрия анионный аддукт 10 концентрированной соляной кислотой наблюдается образование красно-оранжевого смолообразного осадка, очистка которого методом колоночной хроматографии (элюент - толуол) позволила выделить индивидуальное вещество с выходом 67 %. Полученные результаты хорошо согласуются с имеющимися в литературе данными по оптимизации метода получения аі/инитросоединений, a также осуществления реакции Нефа [190]. Недостаточно высокий выход ди-гидробензофуранола 85 можно объяснить, по всей вероятности, как строением вступающего в реакцию циклизации восстановленного а-аддукта Яновского, так и высокой чувствительностью процесса к варьированию рН реак-ционого раствора. Известно, что низкие значения рН в большей степени способствуют образованию карбонильных соединений, т.е. протеканию реакции Нефа, чем изомеризации нитросоединений. Последняя легче осуществляется при рН 3-5. При очень низких значениях рН (конц. H2SO4) реакция сдвигается в сторону образования гидроксамовых кислот. К числу факторов, затрудняющих прохождение реакции Нефа, следует отнести наличие объемных заместителей рядом с углеродным атомом, связанным с ацинитрогруппой [191], влияние второй электроноакцепторной нитрогруппы, возможность образования внутримолекулярных водородных связей [192]. Все перечисленные факторы, по всей вероятности, могут иметь место и в исследуемой нами реакции образования дигидробензофуранолов, и, действуя в совокупности, приводят к снижению выхода целевого продукта. Как показывают экспериментальные данные, синтез производных 3-азабициклононанов идет с относительно невысокими выходами (35-70 %). Объяснением данному эмпирическому факту может служить то, что, несмотря на кажущуюся, на первый взгляд, простоту синтеза (двухстадийный процесс), реакции, положенные в основу этого метода, являются сложными, неоднозначно протекающими и требуют оптимизации условий проведения. Следует отметить, что протекание конкурирующих процессов может сопровождать как нуклеофильную, так и электрофильную стадии реакции. Однако, поскольку первая стадия синтеза протекает почти с количественным выходом инхермедиата, нами оптимизировалась только вторая стадия процесса препаративного синтеза целевого бициклононана. Из литературных данных известно [193-195], что реакция Манниха часто осложняется образованием побочных продуктов внутри- и межмолеку-i лярной конденсации, бис-оснований Манниха, олиго- и полимерных продуктов, что делает синтез трудно контролируемым и низкоселективным.
![Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства](/i/i/4344/444254.png "Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойства Василин Владимир Константинович")
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
