Содержание к диссертации
Введение
1. Литературный обзор 7
1.1. Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов 7
1.2. Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов 29
2. Синтез Л^алкил-І^З-оксатиолан^-иминов из оксиранов 41
3. Синтез адамантансодержащих оксиранов 62
4. Реакция Риттера замещенных алкилтиоцианатов и нитрилов
4.1. Реакция 1-адамантанолас 2-(2-гидроксиэтокси)этилтиоцианатом 78
4.2. Циклизация 5-(2-тиоцианоалкил)тиокарбаматов 79
4.3. Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины 81
4.4. Реакция 1-адамантанола с 3-гидроксипропионитрилом 86
4.5. Циклизации адамантановых спирооксиранов 87
5. Строение ІУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов 91
5.1. Пространственное строение Л^алкил-ЬЗ-оксатиолан^-иминов 92
5.2. 2/-ИзомерияЛґ-алкил-1,3-оксатиолан-, 1,3-дитиолан- и 1,3-диоксолан-2-иминов 107
5.3. Применение структуры 1,3-оксатиолан-2-имина в качестве модели для расчета стерических констант заместителей 115
6. Химические свойства iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов 123
6.1. Термолиз iV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов 124
6.2. Взаимодействие Л^алкил-І^З-оксатиолан^-иминов с нуклеофильными реагентами 126
6.2.1. Реакция 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с неорганическими основаниями 127
6.2.2. Реакция ІУ-алкил-ІЗ-оксатиолан^-иминов с аминами и алкоксиаминами 130
6.2.3. Реакции Лг-алкил-1.,3-оксатиолан~2-иминов с гидразином и гидразидами 140
6.2.4. Реакция iV-алкил- 1,3-оксатиолан-2-иминов со спиртами и фенолами 143
6.2.5. Л^-алкил-1,3-оксатиолан-2-имины в реакции Фриделя-Крафтса 146
6.4. Основные свойства ІУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов 147
6.5. Реакции 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами 149
6.5.1. АлкилированиеЛ^алкил-ІЗ-оксатиолан^-иминов алкилгалогенидами и диал кил сульфатами 149
6.5.2. Алкилирование ЛГ-алкил-^З-оксатиолан^-иминов этилхлорацетатом и синтез 2,4-имидазолидиндионов (гидантоинов) 154
6.5.3. Реакция Лг-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами и оксиранами 158
7. Биологическая активность синтезированных соединений 162
8. Экспериментальная часть 169
8.1. Синтез оксиранов и тииранов адамантанового ряда 170
8.2. Синтез 1,2-гидрокситиоцианатов и определение относительных скоростей реакции оксиранов с пиперидином 180
8.3. Синтез ЛГ-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов 183
8.4. Синтез ІУ-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов 192
8.5. Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины 194
8.6. Циклизации с участием адамантановых спирооксиранов 198
8.7. Синтез изоцианатов 200
8.8. Реакции -алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с щелочами и нуклеофилами 201
8.8.1. Синтез замещенных мочевин 203
8.8.2. Синтез замещенных алкоксимочевин 210
8.8.3. Синтез семикарбазидов 214
8.8.4. Синтез карбаматов 216
Выводы 234
Список литературы
- Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов
- Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины
- Реакция 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с неорганическими основаниями
- Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины
Введение к работе
Актуальность работы Гетероциклические соединения привлекают внимание химиков разнообразием химических свойств, широким синтетическим применением, а также наличием среди них большого числа биологически активных соединений природного и синтетического происхождения Функциональные производные насыщенных гетероциклических соединений, в отличие от ароматических, в большей степени подвержены превращениям в нециклические продукты и трансформациям в другие іетероцяклические системы. Это определяет неослабевающий интерес химиков к насыщенным гетероциклам и обусловливает актуальность их исследования
Несмотря на большое число работ, посвященных химии таких представителей насыщенных гетероциклических соединений, как циклические углеводы, лактоны, лактамы, 1,3-диоксоланы, оксираны и др., некоторые насыщенные гетероциклические структуры с несколькими реакционными центрами все еще остаются мало изученными К пим можно отнести 2-имино-производные 1,3-диоксолана, 1,3-дитиолана и 1,3-оксатиолана В сравнении с 1,3-диоксолан- и 1,3-дитиолан-2-иминами, асимметрия молекулы 1,3-оксатиолан-2-имина предопределяет возможность большего разнообразия реакций, присутствие атомов кислорода и серы в одной структуре позволяет рассмотреть особенности их влияния на свойства гетероцикла Наличие имино-группы принципиально отличает 1,3-оксатиолан-2-имин от циклических ацеталей и тиоацеталей; имино-группа и два гетероатома образуют отдельный фрагмент, что позволяет отнести данную структуру к циклическим производным угольной кислоты Несмотря на структурное родство с подобными соединениями, широко использующимися в синтетической практике, химические свойства //-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов все еще остаются мало исследованными Наличие в структуре трех разных гетероатомов, способность к образованию водорастворимых солей при протонировании имино-группы, возможность введения различных фармакофорных заместителей, например, адамантильного, создают предпосылки для поиска биологически активных соединений в ряду 1,3-оксатиолан-2-иминов Синтез //-адамантил замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов в качестве потенциальных биологически активных веществ актуален вследствие структурного подобия данных соединений с таким лекарственным препаратам как мидантан (гидрохлорид 1-аминоадамантана), применяющийся для лечения гриппа и болезни Паркинсона, и мемантин (гидрохлорид 3,5-диметил- 1-аминоадамантана), являющийся средством против старческого слабоумия
Работа выполнена в соответствии с НТП «Университеты России» и МНТП «Общая и техническая химия» Министерства образования РФ, а также в рамках гранта Е02-5 0-139 Министерства образования РФ
Цель работы заключалась в изучении методов построения пятичленных неароматических гетероциклических систем на основе исследования синтеза и химических свойств Л^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, а также в выявлении новых биологически активных соединений, содержащих адамантановый фрагмент В соответствии с поставленной целью в ходе исследований решались следующие задачи
разработка простого и эффективного метода получения пятичленных насыщенных гетероциклов, содержащих алкилимино-группу и адамантильный заместитель;
изучение строения и изомерии насыщенных пятичленных і етероциклов, содержащих атомы кислорода, серы и экзопиклическую алкилимино-группу,
- исследование термической и гидролитической стабильности Л^-замещенных 1,3-
оксатиолан-2-иминов, а также их реакций с нуклеофильными и электрофильными
реагентами,
разработка новых препаративных методов получения Л^О,5-содержащих і етероциклических систем и производных угольной кислоты,
выявление биологической, и прежде всего противовирусной активности синтезированных соединений, содержащих в своей структуре адамантановый фрагмент
Научная новизна Разработан новый метод синтеза #-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с использованием реакции оксиранов с тиоциановой кислотой с последующим взаимодействием с третичным или вторичным спиртом и циклизацией На основе реакции 1,2-гидрокситиоцианатов с третичными спиртами предложен новый метод построения серусодержащих гетероциклов - циклизация 2-замещенных алкилтиоцианатов в условиях реакции Риттера С помощью данного метода найден новый способ получения JV-алкил-1,3-дитиолан-2-иминов путем реакции третичных спиртов с 5-(2-тиоцианоалкил)тиокарбаматами.
Впервые обнаружена и исследована 2У-изомерия Л'-алкил-1,3-оксатиолан- и 1,3-дитиолан-2-иминов Методом спектроскопии ЯМР определены энергетические барьеры изомеризации и из сравнения последних с расчетными (RHF/6-310(d)) сделан вывод о реализации механизма "бокового сдвша" ('lateral shift') Сравнение энергий и геометрий стационарных и переходных состояний изомеризации, рассчиганных методом RHF/6-
31G(d), позволило предложить новый подход к вычислению стерических констант заместителей.
Разработан новый метод получения алкилизоцианатов при изучении термолиза N-алкил-1,3 -оксатиолан-2-иминов
Найден новый метод синтеза ЛГ-алкил-1,3-оксатиол-2-иминов при исследовании гидролитической устойчивости 5-(галогенметил)замещенных Л'-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов
Установлено, что в реакциях с нуклеофилышми реагентами iV-алкил-І.З-оксатиолан-2-имины являются синтетическими аналогами алкилизоцианатов
Обнаружено селективное взаимодействие Л^алкил-І.З-оксаіиолан^-иминов с первичными аминогруппами в реакциях с полиаминами Найдена новая циклизация, приводящая к гидрированным 2-оксопиримидинам.
Установлено, что алкилирование имино-группы ЛГ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов возможно только при действии низших алкилгалогенидов и алкилсульфагов. Получающиеся при алкилировапии иммониевые соли в большинстве случав неустойчивы и реагируют далее с галогенид-анионом по 5-му положению цикла с последующим его раскрытием, что в результате приводит к ЛСЛ'-диалкил-5-(2-галогеналкил)тиокарбаматам
Разработаны новые методы синтеза 5-(2-азидоалкил)- и S-(2-тио1шаноалкил)тиокарбаматов на основе алкилирования #-алкил-1,3-оксагиолан-2-иминов диалкилсульфатами с последующим раскрытием цикла под действием постороннего нуклеофила
Найден новый метод получения 1-(1-адамантил)гидантоинов реакцией N-(1-адамантші)-Л'-(алкоксикаг;бонилметил)-5-(2-галогенпропил)тиокарбаматов с аминами и гидразином.
Обнаружены новые трансформации гетероциклов- реакция М-(-1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов с бромметилкетонами дает №(1-адамантил)-2-оксазолиноны, а реакция с оксиранами - Л^-(1-адамантил)-2-оксазолидиноны
Найдены новые методы синтеза 1-адамантилциапамида и 3,6-ди(1-адамаіггиламино)-2,5-дигидро-1,2,4,5-тетразина
Разработана новая модификация реакции Кори, позволяющая получать оксираны без применения абсолютных растворителей
Сформулировано новое перспективное научное направление "химия пятичлепных насыщенных гетероциклов, содержащих атомы кислорода, серы и экзоциклическую имино-группу"
Практическая значимость На основе нового метода построения гетероциклов путем шислизации 2-замещешшх алкилтиоцианатов в условиях реакции Ритгера и исследования реакций //-алкил-1,3-оксатиолан-2-яминов разработаны новые удобные способы получения неароматических пяти- и шестичленных #,0,5-содержащих гетероциклических соединеиий. Разработаны новые методы синтеза производных угольной кислоты - мочевин, алкоксимочевин, карбаматов, тиокарбаматов, семикарбазидов, алкилизоцианатов. Впервые обнаружена антивирусная активность N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов и полученных из них соединений на широком наборе вирусов, включая вирусы особо опасных инфекций Обнаружено выраженное гепатозащитное действие некоторых ЛГ-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов
На защиту выносятся следующие положения-
- новый метод построения насыщенных пятичленных гетероциклических структур
пугем циклизации 2-замещенных алкилтиоцианатов в условиях реакции Риттера;
особенности влияния природы гетероатома и размера заместителя при атоме азота на строение и Z/ії-изомерию 1,3-оксатиолан-, 1,3-дитиолан- и 1,3-диоксолан-2-иминов, применение структуры 1,3-оксатиолан-2-имина в качестве модели для расчета стерических констант заместителей;
новые синтетические методы получения пятичленных Л^ОД-содержащих гетероциклических соединений и производных угольной кислоты на основе реакций N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов,
синтез новых пятичленных #,0,5-гетероциклических соединений, имеющих каркасный заместитель при атоме азота, с выраженным противовирусным действием
Апробация диссертации Основные результаты работы докладывались на конференциях, посвященных химии каркасных соединений и их применению в промышленности (Киев, 1986; Куйбышев, 1989, Волгоград, 1992, 1995, 2001), а также на XVII Всесоюзной конференции "Синтез и реакционная способность органических соединений серы" (Тбилиси, 1989), конференции "Органические реагенты и товары бытовой химии на основе нефтехимического сырья" (Уфа, 1983), Международной конференции 'Alkane Activation and Cage Compounds Chemistry' (Киев, 1998), Международной конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Самара, 2004), на IV Международном симпозиуме "Chemical Synthesis of Antibiotics and Related Microbial Products" (США, 1994), II Международном симпозиуме "Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infective Agents" (Cambridge, 1996), Международном симпозиуме "Advances in Synthetic,
Combinatorial and Medicinal Chemistry" (Москва, 2004), на 2-й Международной конференшш "Natural Products and Physiologically Active Substances" и 3-й Евроазиатской конференшш "Heterocycles in Organic and Combinatorial Chemistry" (Новосибирск, 2004), Международном симпозиуме "Advances m Science for Drug Discovery" (Москва, 2005)
Публикации По материалам диссертации опубликовано 22 статьи, 19 тезисов докладов на конференциях, получено 2 авторских свидетельства
Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, литературного обзора, шести глав обсуждения собственных исследований автора, экспериментальной части, выводов, библиографии и приложения Объем работы 258 с.
Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов
На примере рентгеноструктурного анализа холест-4-он-3-спиро(2,5-оксатиолана) было показано [54], что соседний с атомом кислорода метиленовый углеродный атом выходит из плоскости цикла на 0.5 А, и торсионный угол между двумя углеродными атомами равен 34.3. Для этиленкарбоната, кислородного аналога 2-имино-1,3-оксатиолана, при исследовании рентгеновской дифракции было обнаружено, что молекула имеет конформацию полукресла при 2-м углеродном атоме [55], а 1,3-диоксолан представляет собой слегка искаженный "конверт" [56]. Несмотря на то, что 1,3-оксатиолановый цикл не должен быть плоским, и его следует рассматривать как подвижный "конверт", молекулу 1,3-оксатиолан-2-имина можно считать, по-видимому, почти плоской вследствие наличия в цикле 5/?2-гибридизованного углеродного атома. Два других атома углерода находятся в колебательном движении, слегка выходя из плоскости, образованной имино-группой и гетероатомами цикла.
На основании анализа констант спин-спинового взаимодействия протонов при 4-м и 5-м углеродных атомах в спектрах Н ЯМР а- и /ї-форм 4-алкоксикарбонил-5-арил-2-карбамоилимино-1,3-оксатиоланов было установлено [49], что эти формы соответствуют цис- и трднс-расположению заместителей в 4-м и 5-м положениях относительно плоскости цикла.
Структура 1,3-оксатиолан-2-имина обладает как минимум двумя реакционными центрами: нуклеофил может присоединяться к углеродному атому имино-группы, а электрофил - к атому азота имино-группы, что следует из электронного строения молекулы. Наиболее часто N-незамещенные 1,3-оксатиолан-2-имины используются для получения тииранов [2-4, 10,46].
Для первого описанного гидрохлорида 1,3-оксатиолан-2-имина было найдено, что при плавлении он разлагается с образованием одного из изомерных тиокарбаматов, а при обработке щелочью превращается в тииран с отщеплением молекулы аммиака [2]: 1,3-Оксатиоланы, полученные реакцией 5-метил-5 -триметилсилил-метил-Я-тозилдитиоиминокарбонатов с альдегидами [50], использованы для синтеза тииранов [57]. Продукт присоединения к двойной связи 1,3-оксатиолан-2-имина превращается в тииран минуя стадию образования имина, что показано на примере реакции 5-метил-5"-(триметилсилилметил)-#-(4-толуолсульфонил)дитиоиминокарбамата и 2-(триметилсилшшетилтио)-тиазолина с альдегидами под действием фторида цезия [57]:
Промежуточно образующаяся 1,3-оксатиолановая структура распадается не в направлении образования имино-группы с разрывом связи C-S тиазолидинового цикла, а дает тииран в результате разрыва связи C-S оксатиоланового цикла с последующим отщеплением карбонильного фрагмента.
Для Лг-карбамоил-1,3-оксатиолан-2-иминов было показано [3], что при реакции с хлористым водородом образуются -замещенные, а не О-замещенные тиокарбаматы.
Исследование присоединения хлористого водорода к цис- и трапс-изомерам 4-алкоксикарбонил-5-арил-1,3-оксатиолан-2-иминов показало, что транс-нзом&р реагирует быстрее с образованием э/штро-диастереомера, чем с г/ис-изомер - с образованием треоизомера [48].
Разность в скоростях реакции настолько высока, что при реакции замещенных бензальдегидов с эфирами тиоциануксусной кислоты образуется смесь нис-4-алкоксикарбонил-5-арил-1,3-оксатиолан-2-имина и 3pumpo-S-( 1 -алкоксикарбоноил-2-арил-2-хлорэтил)тиокарбамата.
Гидрохлорид транс-изомера 4-алкоксикарбонил-5-арил-1,3 оксатиолан-2-имина не удается выделить из реакционной смеси даже при ее нейтрализации хлористым водородом при низкой температуре. В то же время, гидрохлорид соответствующего иис-изомера не удается превратить в тиокарбамат с раскрытием цикла даже при плавлении. В жестких условиях (кипячение в этаноле, насыщенном хлористым водородом) z/wc-изомер дает высокоплавкий продукт неустановленного строения. При кипячении N-карбамоилированного транс-изомера в уксусной кислоте, насыщенной хлористым водородом, «нс-изомер в реакцию не вступает, в то время как транс-изомер дает производное S-2-хлорэтилтиокарбамата [48].
Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины
Тиокарбаматный фрагмнт распадается, вероятно, с отщеплением метилированного алкилизоцианатного катиона, который в условиях реакции гидролизуется до алкилметиламина. Необходимо отметить, что сами по себе тиокарбаматы в условиях реакции достаточно устойчивы, о чем свидетельствует известный способ получения ІУ-(1-адамантил)тиокарбаматов реакцией 1 -адамантанола с алкилтиоцианатами в концентрированной серной кислоте [66]; / -(І-адамантилЗкарбаматьі также устойчивы в концентрированной серной кислоте [116, 117]. Реакция N-(mpem-6ymn)-S-(2-тиоцианопропил)тиокарбамата (6.86) с 1-адамантанолом не позволила получить чистый JV-1 -адамантильный дитиолан (4.3), так как в продукте присутствовала примесь трет-бутилького дитиолана (4.5), что свидетельствует об образовании трет-бутильного катиона в процессе реакции.
В спектре ]Н ЯМР дитиолана (4.2) присутствует два триплета метиленових протонов цикла (см. рис. 5.3), которые неэквивалентны вследствие отсутствия свободного вращения относительно двойной связи C=N. В спектре 13С ЯМР также присутствует два сигнала метиленовых атомов углерода при 40.1 и 45.2 м.д.; атом углерода имино-группы дает сигнал при 159.3 м.д. В масс-спектре дитиолана (4.2) наиболее интенсивным является пик адамантильного катиона. Наряду с пиком молекулярного иона в спектре присутствует пик, соответствующий отщеплению от него молекулы этилена.
Исходные тиоцианоалкилтиокарбаматы были получены в две или в одну стадию из соответствующих ІУ-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов (см. 6.5.1), что открывает новый эффективный синтетический путь превращения ЛГ-алкил- З-оксатиолан-І-иминов в 7У-алкил-1,3-дитиолан-2-имины.
В циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины расположение функциональных групп также благоприятствует циклизации с формированием различных пяти-, шести- и семичленных гетероциклов, в том числе и производных 1,3-оксатиолан-2-иминов. В отличие от гидроксильной, алкоксильной и тиокарбаматной группы, амидная группа может участвовать в циклизации как по атому азота, так и по атому серы.
Схема 4. Несмотря на высокую вероятность получения различных циклических продуктов, реакция 1-адамантанола с тиоцианацетамидом (4.6) и тиоцианацетил мочевиной (4/7) в среде концентрированной серной кислоты не привела к каким-либо гетероциклическим соединениям. Неожиданно были выделены продукты формального замещения цианидного фрагмента адамантильным (4.8, 4.9) [118]. В случае реакции с тиоцианацетамидом в качестве второго продукта выделен Лг-(1-адамантил)-(1 адамантилтио)ацетамид (4.10), образующийся в результате N-адамантилирования сульфида (4.8) присутствующим в реакционной смеси 1-адамантанолом.
Те же продукты (4Я, 4.9) образуются при адамантилировании (карбамоилтио)ацетамида (4.11) и Л/ -(карбамоилтио)ацетилмочевины (4.12), полученных гидролизом тиоцианацетамида (4.6) и тиоцианацетилмочевины (4.7) соответственно. Это, вероятно, свидетельствует о более быстром гидролизе тиоцианатной группы в сравнении с адамантилированием, и в результате адамантильный катион атакует атом серы тиокарбаматного фрагмента с последующим распадом тиокарбаматной группы и образованием сульфида (4.8, 4.9). Низкие выходы продуктов адамантилирования связаны, вероятно, с конкурентными превращениями производных ацетамида (4.6, 4.11) и мочевины (4.7, 4.12), о чем свидетельствует выделение двуокиси углерода в процессе реакции.
Реакция 7У-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с неорганическими основаниями
При исследовании масс-спектрометрического распада іУ-алкил-ЦЗ-оксатиолан-2-иминов обнаружено, что одним из основных направлений распада является отщепление алкилизоцианатного фрагмента (см. гл. 5.6). Разработка новых методов синтеза органических изоцианатов, являющихся практически ценными соединениями [151], представляется актуальной задачей. 1-Адамантилизоцианат и тузе/и-бутилизоцианат, являясь типичными представителями иу?еот-алкилизоцианатов, могут быть использованы для синтеза биологически активных соединений и ранее были синтезированы с помощью традиционных методов. 1 -Адамантилизоцианат, например, получен перегруппировкой Гофмана [152], Курциуса [153], реакцией W-триметилсилил-І-аминоадамантана с двуокисью углерода с последующей обработкой тетрахлоридом кремния или с фосгеном [154]. В то же время, известны работы по эффективному синтезу изоцианатов путем разложения тиоуретанов [155], а также - некоторых гетероциклических соединений. Фотолиз 4-арил-1,2,4-триазолиндионов-3,5 в ацетонитриле или хлористом метилене дает соответствующие арилизоцианаты [156], термолиз Л -замещенных 4-гидрокси-5,5-диметил-4-фенилоксазолидонов-2 приводит к изоцианатам [157], а при термолизе 2Н-(1,2,4)оксодиазоло(2,3-а)пиридин-2 тионов и 2Н-(1,2,4)оксодиазоло(2,3-а)пиридазин-2-тионов также образуются изоцианаты в качестве промежуточных продуктов [158].
Найдено, что при термическом разложении Л -(1-адамантил)-5-метил-1,3 оксатиолан-2-имина (2.2) в хинолине получается 1-адамантилизоцианат (6Л).
Аналогично из №(шре«г-бутил)-5-хлорметил-1)3-оксатолан-2-имина (2.11") образуется трет-бутилизоцианат (6.2) [159]. Выделение в процессе термолиза 2-метилтиирана и 2-хлорметилтиирана позволяет предложить следующую схему реакции:
Реакция, вероятно, начинается с гетеролитического разрыва связи между атомом серы и углеродным атомом имино-группы с последующей внутримолекулярной атакой атомом серы углеродного атома, связанного с атомом кислорода и замещением последнего, что приводит к тиирану и изоцианату. Обратный процесс в литературе не описан, хотя известен синтез 1,3-оксатиоланов-2-иминов реакцией соответствующих изотиоцианатов с оксиранами при катализе солями лития [27].
Исследование процесса разложения N-(\ -адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (2.2) методом дифференциальной сканирующей калориметрии показало (рис. 6.1) [160], что разложение начинается выше 200 С и заканчивается около 250 С, что иллюстрирует термическую стабильность JV-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов.
Центром нуклеофильной атаки 1,3-оксатиолан-2-имина является углеродный атом имино-группы, имеющий существенный положительный заряд. В результате атаки нуклеофила оксатиолановый цикл должен разрушаться, что может происходить двумя способами - с разрывом S-C или О-С связи. Конкурентной реакцией в случае высокоосновных нуклеофилов может быть отрыв протона. Основным направлением реакции оснований с незамещенными по атому азота 1,3-оксатиолан-2-иминами является отщепление протона имино-группы с образованием тиирана. Поскольку для /У-алкил-производных подобное превращение невозможно, было исследовано взаимодействие Лг-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов с неорганическими основаниями.
IV-Адамантилированный 1,3-оксатиолан-2-иминовый цикл достаточно стабилен по отношению к щелочному гидролизу. Лг-(1-Адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имин (2.2) при кипячении в 2-пропаноле в присутствии избытка твердого едкого кали разрушается лишь в течение 30 ч до 1-аминоадамантана, по данным тонкослойной хроматографии. Необходимо отметить, что ІУ-арил-1,3-диоксолан-2-иминьі легко гидролизуются почти при нейтральных значениях рН [161].
1,3-Оксатиолан-2-имины, содержащие сложноэфирный фрагмент (2.19-2.21), могут подвергаться гидролизу как по сложноэфирной, так и по имино-группе. При проведении реакции іУ-(1-адамантил)-5-(бензоилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (2.19) с едким натром не удалось выделить индивидуальные продукты. Анализ смеси методом хромато-масс-спектрометрии показал, что основным продуктом гидролиза имина (2.19) в водном метаноле при 40 С является 1-аминоадамантан.
Адамантилирование циано- и тиоцианопроизводных ацетамида и ацетилмочевины
Полученная соль ІУ-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (2.21 с (18)-(+)-10-камфорсульфокислотой была перекристаллизована из ацетона, и для полученных кристаллов и маточного раствора сняты спектры Н и ,3С ЯМР (табл. 5.6). Для солей Л -алкил- З-оксатиолан-г-иминов расчеты показывают уменьшение порядка двойной связи C=N до 1.48, и в спектре ЯМР солей не наблюдается Z/іГ-изомерия, что существенно упрощает анализ спектров. В спектрах в наибольшей степени различаются
Сигналы протонов, 6, м.д., в скобках указана середина мультиплета сигналы асимметрического углеродного атома и связанного с ним атома водорода (группа СНО), а также различны сигналы атома углерода имино-группы и протона группы CHS. Сигнал второго протона этой группы перекрыт сигналом метиленовых протонов группы CH2S03H. Различия в сигналах протонов составляет около 0.1 м.д., а для атомов углерода - порядка 1 м.д., что превышает ошибку измерений, как видно из сравнения сигналов метальной, 1-адамантилыюй, сульфоксиметильной групп. Вероятно, данные различия в спектрах связаны с энантиомерным обогащением при кристаллизации соли из ацетона.
Известен лишь один пример кватернизации атома азота 2-имино-1,3-оксатиолана - метилирование 4,5-дизамещенных 2-метилимино-1,3-оксатиоланов йодистым метилом [44, 46]. С целью изучения алкилирования иминного атома азота были проведены реакции [181] некоторых N-(\ адамантил)- и N-mpem-6ymii-l,3- оксатиолан-2-иминов с некоторыми алкилирующими реагентами, обычно использующимися в синтетической практике.
Алкилирование Лг-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-иминов (2.2, 2.3) йодистым метилом в диэтиловом эфире привело к ожидаемым иодметилатам (6.73, 6.74). Реакция оксатиолан-2-иминов (2.2, 2.9, 2.10) с дим етил сульфатом также дает продукты алкилирования по атому азота (6.75-6.78, схема 6.23). При проведении реакции оксатиолан-2-имина (2.2) с избытком йодистого метила неожиданно был выделен тиокарбамат (6.79, схема 6.24),
Попытки алкилирования высшими ал кил галоген идами были неудачными, по-видимому, вследствие пространственных препятствий со стороны адамантильного или шрет-бутильного заместителей. Так, при кипячении оксатиолан-2-имина (2..2) в 30-кратном мольном избытке йодистого этила в течение 10 ч не было обнаружено каких-либо продуктов реакции. Оксатиолан-2-имины способны присоединять галогеноводороды с образованием S-2 -галоген алкилтиокарбаматов, что является конкурентной алкилированию реакцией. При кипячении ЛГ-(1-адамантил)-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имина (2.2) в хлорангидриде хлоруксусной кислоты получен N-(1-адамантил)-5 -(2-хлорпропил)тиокарбамат (6.72), а нагревание раствора TV-(1-адамантил)-1,3-оксатиолан-2-имина (2.1) в З-ацетокси-1-бромпропане дает //-(1-адамантил)-5 -(2-бромэтил)тиокарбамат (6.81). В случае 1-бром-З-гидрокси пропан а происходит взаимодействие гидроксильнои группы с атомом углерода имино-группы, что приводит к карбамату (б.б?).
Алкилирование диметилсульфатом позволяет с высоким выходом выделить иммониевые соли (6.75-6.78), устойчивые вследствие очень низкой нуклеофильности метил сульфатного аниона. Полученные метилсульфаты вступают в реакцию азид-ионом и тиоцианат-ионом, при этом происходит раскрытие цикла с образованием соответствующих замещенных тиокарбаматов (6.82-6.86).
Для получения тиокарбаматов не обязательно проводить алкилирование по атому азота, так как найдено, что реакция нуклеофильного раскрытия оксатиолана идет при протонировании иминного атома азота уксусной кислотой. Оксатиолан-2-имин (2.2) в уксусной кислоте образует N (1 -адамантил)--(2- ацетоксипропил)тиокарбамат (6.87), а при нагревании в NJV- дим етил фомамиде с тиоцианатом аммония дает iV-(l адамантил)-5Ч2-тиоцианопропил)тиокарбамат(6.88). Проведенные исследования позволяют сделать вывод, что определяющими факторами взаимодействия 1,3-оксатиолан-2-иминов с алкилирующими реагентами являются пространственные препятствия атаке электрофила со стороны заместителя при атоме азота и нуклеофильность образующегося при алкилировании аниона. Несмотря на высокую нуклеофильность иодид-аниона, он не вступает в реакцию с іУ-(І-адамантил) 4,5-циклогексано-1,3-оксатиолан-2-иммонием (6.89). образующемся при реакции йодистого метила с Лг-(1-адамантил)-4,5-циклогексано-1,3 оксатиолан-2-имином (2.18). При кипячении последнего в йодистом метиле в течение 10 ч не было обнаружено (по данным ТСХ) следов тиокарбамата (6.90).
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")
