Введение к работе
Актуальность темы. Разработка способов получения новых лекарственных препаратов по-прежнему остается одной из важнейших задач органической и медицинской химии. ,-Функционализированные алкиларены, в частности, -арил--аминоспирты, образуют достаточно известный хемотип соединений, обладающих выраженной биологической активностью, например, антигистаминной, антиаритмической, противопаркинсонической и т.д. Кроме этого, к данному хемотипу можно отнести и многие биогенные амины. В то же время практически не изученными являются свойства ,-функционализированных алкиларенов и их производных, содержащих алкильный заместитель в -положении. Развитие химии этих соединений и исследование их биологического действия сдерживалось отсутствием универсальных препаративных методов их получения, особенно для того случая, когда требуется ввести дополнительную функциональную группу, например, карбоксильную, в ароматическое ядро.
В связи с этим нам представлялось важным разработать доступные препаративные методы синтеза ,-функционализированных п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных. Проведенный при сотрудничестве с Институтом физиологически активных веществ РАН (г. Черноголовка) компьютерный скрининг потенциальной активности этих соединений по отношению к ряду биологических мишеней подтвердил актуальность данного исследования.
Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертационной работы, выполнены в соответствии с тематическим планом Ярославского государственного технического университета, проводимым по заданию Федерального агентства по образованию РФ по теме: «Разработка методов синтеза ароматических, карбо- и гетероциклических полифункциональных органических соединений для получения композиционных материалов с использованием нанотехнологий» на 2008-2012 гг. (№ 0120.0 852836) и программой стратегического развития Ярославского государственного технического университета по теме «Материалы с новыми свойствами» 2012-2016 гг. (№ 0120 1275353).
Цель работы. Целью настоящей работы являлась разработка стратегии синтеза ,-функционализированных п-алкил и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных, изучение их строения и свойств. Достижение поставленной цели включало решение следующих задач:
-
Разработка методов синтеза ,-дибромалкил- и ,-дибромциклоалкилбензойных кислот и их производных с использованием реакций свободнорадикального замещения и электрофильного присоединения.
-
Исследование реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот и их дальнейших превращений с N,O-нуклеофилами, а также изучение биологической активности полученных продуктов.
-
Разработка методов синтеза функциональных производных по карбоксильной группе замещенных -гидрокси--диалкиламиноалкилбензойных кислот.
Научная новизна. На основе п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот разработаны пути синтеза ранее неизвестных гетероалифатических и гетероциклических -аминоспиртов, -феноксиспиртов, двухатомных спиртов и их функциональных производных.
Разработаны методы получения ,-дибромалкил- и ,-дибромциклоалкилбензойных кислот с использованием реакций свободно-радикального замещения и электрофильного присоединения. При исследовании пространственного строения 4-(1,2-дибромциклогексил)бензойной кислоты с использованием квантово-химического метода РМ6 показано, что она образуется преимущественно в конформации с транс-расположением связей С-Br.
При изучении реакции окисления 4-алкенилбензойных кислот до соответствующих замещенных 4-оксиранилбензойных кислот в присутствии надуксусной кислоты рассмотрено влияние различных факторов (время реакции, температура и соотношение реагентов) на выход продуктов и селективность реакции.
Отработаны условия проведения и методы выделения продуктов для реакций замещенных 4-оксиранилбензойных кислот с N,O-нуклеофилами. Показано, что указанные превращения протекают в выбранных условиях селективно с образованием -региоизомеров продуктов раскрытия оксиранового цикла.
Разработаны различные пути синтеза функциональных производных замещенных -гидрокси--диалкиламиноалкилбензойных кислот классов амидов и сложных эфиров.
Практическая значимость. Исследованы методы синтеза и получен ряд новых гетероалифатических и гетероциклических ,-функционализированных п-алкил- и п-циклоалкилбензойных кислот и их производных.
Методом биологического тестирования in vivo, проведенного при сотрудничестве с кафедрой фармакологии ЯГМА (г. Ярославль), установлено, что натриевая соль 4-(1-гидрокси-1-метил-2-морфолиноэтил)бензойной кислоты проявляет анксиолитическую (транквилизирующую) активность и не обладает значимым седативным (депримирующим) действием, что характерно для группы дневных транквилизаторов.
Положения, выносимые на защиту.
1. Результаты исследований методов синтеза ,-дибромалкил- и ,-дибромциклоалкилбензойных кислот с использованием реакций свободно-радикального замещения и электрофильного присоединения и их функционализации.
2. Метод синтеза замещенных 4-оксиранилбензойных кислот окислением соответствующих 4-алкенилбензойных кислот и их дальнейшие превращения с N,O-нуклеофилами.
3. Новые ,-функционализированные п-алкил- и п-циклоалкилбензойные кислоты и их биологическая активность.
Личный вклад автора. Личный вклад автора состоит в определении целей, теоретическом обосновании, планировании и проведении экспериментов, синтезов исходных и целевых продуктов, обсуждений и интерпретации полученных результатов.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференциях: Шестьдесят третья региональная научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием, посвященная 1000-летию Ярославля (Ярославль 2010 г.), ХIII Международная научно-техническая «Наукоемкие химические технологии» (Иваново-Суздаль 2010 г.), Шестьдесят четвертая региональная научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2011 г.), Молодежная научно-техническая конференция «Наукоемкие химические технологии – 2011» (Москва 2011 г.), Шестьдесят пятая всероссийская научно-техническая конференция студентов, магистров и аспирантов высших учебных заведений с международным участием (Ярославль 2012 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах из перечня ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Работа изложена на 140 страницах и содержит 13 таблиц, 10 рисунков, 55 схем, 159 библиографических ссылок.
