Введение к работе
1 /
Актуальность проблемы. Одной из важных задач органической химии является разработка новых методов синтеза азотсодержащих гетероциклических систем, которые, являясь потенциальными носителями различных видов биологической активности, широко используются для создания новых высокоэффективных лекарственных препаратов.
Одним из интересных и перспективных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено прежде всего тем, что каркас бицикло[3.3.1]нонана входит в качестве структурного фрагмента в состав важных биологически активных соединений, обладающих нейротропным, антиаритмическим, противоопухолевым действием. Кроме того, бициклононаны и их гетероаналоги являются удобными моделями, позволяющими изучать влияние различных внутримолекулярных взаимодействий на конформационное поведение органических соединений.
Известные методы синтеза производных азабицикло[3.3.1]нонана, основанные на аннелировании циклических кетонов, конденсации шестичлен-ных кетонов с альдегидами и первичными аминами, позволяют получать лишь ограниченное число соединений. Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к синтезу производных 3-азабицикло[3.3.1]-нонана, а также ряда других полифункциональных Ы,0-гетероциклических соединений, является метод, основанный на восстановительной активации нитроаренов. Модификация ароматической системы путем перевода в анионное состояние под действием нуклеофильного агента позволяет резко изменить химические свойства и повысить активность нитросоединения в реакциях электрофильного присоединения. Указанный способ является перспективным в отношении разработки новых методов синтеза, базирующихся на использовании в качестве исходных соединений широкой сырьевой базы нитроаренов и их функциональных производных.
Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре органической и биологической химии Тульского государственного педагогического университета им. Л.Н. Толстого по теме «Изучение нуклеофиль-ных реакций ароматических нитросоединений», выполнена в рамках работ по грантам Министерства науки и технологий РФ (расп. ГКНТ РФ № 7921 от 19.01.1995 г., № 1293/96 1996 г., № 293/97 1997 г., № 33/99 1999 г., № 4/00 2000 г.), Российского фонда фундаментальных исследований (№ 01-03-96002), единому заказ-наряду Минобразования РФ на 1999-2003 г.г., Федеральной целевой программы «Государственная поддержка интеграции высшего образования и фундаментальной науки» (№ 119/1.5 2001 г., № 302-44/2252 2002 г.), губернатора Тульской области (№ ГШ 72-/Д0037, 2000 г., № ГШ 72/Д0057-Ф, 2001 г., № ГШ-72/Д0209,2001 г.).
Целью работы является:
разработка эффективных методов получения новых производных 3-
азабициклоГЗ.З.Пнонана исходя из анионных о-аддуктов нитроаренов;
1 РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ^
экспериментальное и теоретическое изучение процессов, лежащих в основе предлагаемых методов синтеза, выявление факторов, влияющих на регио-, хемо- и стереоселективность реакций;
установление структуры, свойств и реакционной способности исходных, промежуточных и целевых продуктов с использованием современных инструментальных методов исследований и квантовохимических расчетов.
Научная новизна и практическая ценность работы. Созданы теоретические основы направленного использования восстановительной активации нитроаренов путем взаимодействия с нуклеофильными агентами как синтетического подхода для получения новых полифункциональных N,0-гетероциклических соединений.
Впервые проведенное детальное экспериментальное и теоретическое исследование реакции восстановления тетрагидридоборатами щелочных металлов ряда производных 1,3-динитробензола позволило установить, что в выбранных условиях (5-20 С, смесь протонных и апротонных растворителей) реакция протекает регио- и хемоселективно с образованием солей 3,5-бис(аг/м-нитро)-1-циклогексена. Установлен механизм постадийного ионного гидрирования динитроаренов МВН4, выявлены факторы, влияющие на селективность процесса. Изучена реакция 2,4-динитрофенола и 2,4-динитро-нафтола с карбанионами кетонов в условиях щелочного катализа - реакции Яновского, изучено строение образующихся при этом анионных а-аддуктов. Комплексное исследование тонкой структуры, деталей распределения зарядов в анионе циклогексадиенида, дианионе циклогексена методами молекулярной спектроскопии и квантовохимическими расчетами позволило установить, что эти а-аддукты являются полифункциональными соединениями и могут быть субстратами в различных, в том числе электрофильных, реакциях.
На основе конденсации солей динитроциклогексенов и а-аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола с альдегидами и первичными аминами разработаны методы синтеза широкого ряда полифункциональных динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов и 5-окса-11-азатрицикло[6.4.0.04,9]додеканов, а реакцией Нефа - 2,3-дигидробензо-фуранолов. Показано, что при галогенировании 1,5-динитро-З-азабицикло-[3.3.1]нон-6-енов молекулярным бромом и хлором вместо ожидаемых продуктов присоединения по двойной связи образуются 6-Х-3-11-1,5-динитро-3-азониатрицикло[3.3.1.03-7]нонан галогениды (Х=С1, Вг). Установлено, что N-алкилирование 6(7)-R-l,5-дини-тро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енов метилио-дидом сопровождается образованием четвертичных солей, выход которых зависит от природы заместителя R в положении 6 или 7 субстрата. Показано, что при действии концентрированной НС1 происходит гидролиз виниловых эфиров 3-11-7-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов с образованием соответствующих 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-онов. Осуществлено каталитическое восстановление водородом динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов до соответствующих диаминов. Установлено, что в зависимости от условий восстановления и природы катализатора реак-
ция может быть проведена как с насыщением, так и с сохранением двойной связи циклогексенового фрагмента. Синтезировано более 300 не описанных ранее соединений. Определены оптимальные условия синтеза целевых продуктов с выходом 70-90%. С помощью биологических тест-систем показано, что некоторые из синтезированных соединений перспективны в качестве антиаритмических и бактерицидных препаратов.
Методами молекулярной спектроскопии (ИК, ID и 2D ЯМР), рентгс-ноструктурного анализа изучено строение полученных соединений в растворе и кристаллическом состоянии. Установлены основные закономерности распада динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов под действием электронного удара. Методами ДТА и ТГ изучены особенности их термодеструкции. Методом полярографии определена зависимость восстановительных потенциалов азабициклононанов от их строения.
Апробация работы. Результаты работы были доложены на 29 конференциях. Основными из них являются: V Всесоюзное совещание по химии нитросоединений (Москва, 1977), VII Всесоюзная конференция по электрохимии (Черновцы, 1988), Всесоюзная конференция по ароматическому нук-леофильному замещению (Новосибирск, 1989), V Всесоюзная конференция по механизмам каталитических реакций (Москва, 1990), Всесоюзное совещание по механизму реакций нуклеофильного замещения и присоединения (Донецк, 1991), Всесоюзная конференция по химии хинонов и хиноидных соединений (Красноярск, 1991), III Российская конференция "Химия и применение неводных растворов" (Иваново, 1993), Юбилейная конференция Яр-ГУ "Актуальные проблемы естественных и гуманитарных наук" (Ярославль, 1995), Региональная конференция "Химия-96" (Иваново, 1996), Всероссийская конференция молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997, 1999), I (Липецк, 1997), II (Липецк, 2000) Региональные научные конференции по органической химии, XII (Уфа-Москва, 1999), XIII (Уфа-Тула, 2000), XIV (Уфа, 2001), XV (Уфа, 2002), XVI (Уфа-Москва, 2003) Международные_колференции по производству и применению химических реактивов и препаратов, II Международная конференция молодых ученых «Актуальные тенденции в органическом синтезе на пороге новой эры» (С.-Петербург, 1999), Международная научная конференция "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва, 1999), XIX Всероссийское Чугаевское совещание по химии комплексных соединений (Иваново, 1999), II Международная научно-техническая конференция "Актуальные проблемы химии и химической технологии" (Иваново, 1999), 1 Всероссийская конференция по химии гетероциклов, посвященная 85-летию со дня рождения А.Н. Коста (Суздаль, 2000), Международная научная школа-конференция "Актуальные проблемы органической химии" (Екатеринбург, 2001), Международная научно-практическая конференция молодых ученых «Современные проблемы естествознания» (Владимир, 2001), Международная конференция «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов» (Москва, 2001), IX Международная научная конференция "Химия и техноло-
гия каркасных соединений" (Волгоград, 2001), школа-семинар "Квантовохи-мические расчеты: структура и реакционная способность органических и неорганических молекул" (Иваново, 2003), XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии (Казань, 2003).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 42 статьи, в том числе 1 обзор, 77 тезисов докладов на конференциях, получено 6 патентов.
Положения, выносимые на защиту:
методы синтеза производных 3-азабицикло[3.3.1]ноиана на основе анионных аддуктов нитроаренов;
факторы, влияющие на хемо-, регио- и стереоселективность исследуемых процессов;
молекулярная структура и свойства синтезированных соединений.
Объем и структура работы. Диссертационная работа состоит из 5 глав и приложения. Первая глава (литературный обзор) посвящена анализу опубликованных источников по использованию нитроаренов в синтезе N,0-гетероциклических соединений. В четырех последующих главах изложены результаты экспериментальных исследований, выполненных автором, и их обсуждение. В приложении приведены данные рентгеноструктурных исследований и квантовохимических расчетов. Объем работы составляет 591 страницу, 72 таблицы, 97 рисунков. Список литературы насчитывает 547 наименований.
Конкретный вклад диссертанта. Весь экспериментальный материал, результаты квантовохимических расчетов, включенные в работу, получены лично автором или при его непосредственном участии. Автором сформулированы цели и задачи исследования, обобщены и интерпретированы его результаты, разработаны теоретические положения, сделаны научные выводы.
![Синтез и строение 2,6-производных 3,7-бис(арилметилен)бицикло[3.3.1]нонанов и их поведение в некоторых химических и фотохимических реакциях](/i/i/4509/444249.png "Синтез и строение 2,6-производных 3,7-бис(арилметилен)бицикло[3.3.1]нонанов и их поведение в некоторых химических и фотохимических реакциях Борисова Галина Сергеевна")
