Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Синтез и строение фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития
1.1. Синтез фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития 9
1.2. Исследование строения фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития 12
Глава 2. Синтезы на основе фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития
2.1. Синтез фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов и их комплексов с металлами 29
2.1.1 Идентификация фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов и их комплексов с металлами 33
2.2. Синтез фторалкилсодержащих /3-аминовинилкетонов 35
2.2.1. Взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с ацетатом и гидрокарбонатом аммония 3 8
2.2.2. Взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с арил- и гетариламинами 43
2.2.3. Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с аминами 52
2.3. Реакции региоизомерных фторалкилсодержащих /ї-аминовинилкетонов 2.3.1. с бромом 55
2.3.1.1.Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих /?-аминовинилкетонов с бромом 56
2.3.2. Реакции региоизомерных фторалкилсодержащих /?-аминовинилкетонов с оксалилхлоридом 57
2.3.2.1.Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих /ї-аминовинилкетонов с оксалилхлоридом 59
Синтез гетероциклических соединений на основе фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития 2.4. Синтез фторалкилсодержащих 1,2-азолов 61
2.4.1. Литературные данные по синтезу фторалкилсодержащих 1,2-азолов 61
2.4.2. Взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с гидроксиламином 68
2.4.2.1.Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с гидрохлоридом гидроксиламна 68
2.4.3. Взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с гидразином и его производными 69
2.4.4. Взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с семикарбазидами 72
2.4.5. Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с производными гидразина 74
2.5. Синтез би- и полиядерных гетеро циклов 2.5.1. Литературные данные по синтезу
1,5-бензо[6]-и 1,5-нафто[2,3-6]-диазепинов 87
2.5.2. Взаимодействие фторалкилодержащих 1,3-дикетонатов лития с 1,2-диами-но бензолом, 2,3-диаминонафталином, 1,2-диамино-4,5-дифторбензолом 89
2.5.3. Взаимодействие фторалкилодержащих 1,3-дикетонатов лития с 1,2-аминотиофенолом 91
2.5.4. Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с диаминоаренами и 1,2-аминотиофенолом 91
2.5.5. Взаимодействие фторалкилодержащих 1,3-дикетонатов лития с 2-аминобензимидазолом 95
2.5.6. Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с 2-аминобензимидазолом 96
2.5.7. Литературные данные по синтезу производных хинол и на 99
2.5.7.1.Взаимодействие фторалкилодержащих 1,3-дикетонатов лития с анилином и 1-аминонафталином 101
2.5.7.2.Идентификация продуктов взаимодействия фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития I с 1-аминонафталином 104
2.6. Взаимодействие фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с электрофильными реагентами 109
2.6.1. стетрафторборатом 1-этил-2,3-дицианопиразиния 109
2.6-2. с оксалилхлоридом 111
Глава 3. Исследование электрических и магнитных свойств фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития
3.1. Измерение диэлектрической проницаемости 114
3.2, Магнитные характеристики фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития 117
4. Поиск новых биологически активных соединений 126
5. Выводы 127
6. Экспериментальная часть 128
7. Приложения 162
8. Список литературы
- Исследование строения фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития
- Идентификация фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов и их комплексов с металлами
- Синтез фторалкилсодержащих 1,2-азолов
- Магнитные характеристики фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития
Введение к работе
Основной тенденцией современного органического синтеза является конструирование сложных молекул с использованием довольно крупных «блоков» - син-тонов. Особый интерес представляют фторсодержащие соединения, обладающие рядом уникальных свойств, которые придает фторированный заместитель. Однако количество фторсодержащих «строительных блоков» ограничено. Это делает актуальным поиск новых фторсодержащих соединений, отличающихся доступностью, устойчивостью при хранении и в то же время высокой и разнообразной реакционной способностью.
Фторалкилсодержащие 1,3-дикетоны являются признанными синтонами в формировании различных классов фторалкилсодержащих соединений. В данной работе в качестве перспективных полифункциональных синтонов предложены литиевые еноляты фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов - 1,3-дикетонаты лития. К началу настоящего исследования сведения о препаративном выделении фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития в литературе отсутствовали. В работе1 было постулировано образование фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития как интермедиа-тов в синтезе фторалкилсодержащих 1,3-гидроксикетонов.
Научная новизна. Впервые препаративно получены фторалкилсодержащие 1,3-дикетонаты лития и установлено их полимерное строение.
Показано, что фторалкилсодержащие 1,3-дикетонаты лития являются универсальными фторалкилсодержащими синтонами, вступающими в реакции с моно-, би-нуклеофилами и электрофилами.
Предложены эффективные способы получения региоизомерных фторалкилсодержащих /?-аминовинилкетонов и исследованы их реакции с электрофильными реагентами: оксалилхлоридом и бромом. Впервые получены 5-алкил-4-полифторацил-2,3-дигидро-2,3-пирролдионы и бромпроизводные /ї-аминовинилкетонов. Обнаружена ранее неизвестная реакция диспропорционирования а-бромзамещенных фторалкилсодержащих /ї-аминовинилкетонов.
Показано, что в зависимости от условий реакции фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с 1-аминонафталином образуются /?-аминовинилкетоны или конденсированные гетероциклические системы.
Установлено, что фторалкилсодержащие 1,3-дикетонаты лития в реакциях с тетрафторборатом 1-этил-2,3-дицианопиразиния выступают в роли 1,3-С,0- динуклеофилов с образованием производных фуро[2,3-й]пиразина. В реакции 1-фенил-4,4^трифторбутадионата-1,3 лития с оксалилхлоридом неожиданно получен замещенный пиран-4-он.
На основе фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития получены смешанные комплексы, содержащие два разных металла (литий:кобальт, литий:медь) исследованы их магнитные свойства. Исследованы электрические свойства фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития и магнитные свойства фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития, кобальта, никеля .
Практическое значение. Разработаны способы синтеза, позволяющие исходя из сложных эфиров полифторкарбоновых кислот всего лишь в 2-3 стадии получать различные классы фторалкилсодержащих соединений: 1,3-дикетоны и их комплексы с металлами, региоизомерные /?-аминовинилкетоны, Л^-бром-, аД-дибром-, а-бромаминовинилкетоны, 2,3-дигидро-2,3-пирролдионы, 3,5-дигидрокси-1,5-дигидро-2#-пиррол-2-оны, 5-ОКСИ-/4 -изоксазолины, 5-изоксазолы, региоизомерные пиразо-лы, 5-окси- Л2-пиразолины, 1,5-бензо[6]- и 1,5-нафто[2,3-6]-диазепины, бен-зо[4,5]имидазо[1,2-а]пиримидины, бензо[4,5]имидазо[1,2-а]хиназолины, бен-зо[Л]хинолины, бензо[с]фенантридины, производные фуро[2,3-6] пиразина.
Найдены соединения, обладающие туберкулостатической активностью: 2-амино-1,1 -дифтор-5,5-диметилгекс-2-ен-4-он, З-^-нафтиламино^^^-трифтор-I-фенилбут-2-ен-1-он, 11-амино-1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-гептадекафторпентадец-10-ек-9-он.
Апробация диссертации. Материалы диссертационной работы были представлены на XI и XII Европейских симпозиумах по химии фтора (Блед, Словения, 1995г., Берлин, 1998 г.), VI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" {Саратов, 1996г.), Российско-Украинско-Германском симпозиуме по химии фтора (Новосибирск, 1996 г.), XVI Международном конгрессе по химии гетероциклов (Монтана, США, 1997г.), I Международной конференции по органической химии, посвященной памяти И.Я. Постовского (Екатеринбург, 1998г.), VIII конференции по химии гетероциклов (Луксор, Египет, 2002), XX Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Стокгольм, Шведция, 2002). По материалам диссертации опубликовано 10 статей. 1 Пашкевич К.И., Филякова ВИ., Ратнер ВТ., Хомутов О.Г. ЖОрХ. 1994.Т.30.С. 1833-1837. Измерения были проведены в Институте физики металлов УрО РАН.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах, список литературы включает 131 наименование. Работа содержит 42 таблицы и 28 рисунков.
Идентификация продуктов реакций. Строение всех полученных в работе соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР !Н спектроскопии. Для ряда соединений дополнительно использованы данные ЯМР 19F и 13С спектроскопии, масс-спектрометрии, хромато-масс-спектрометрии и рентгеноструктур-ный анализ.
Исследование строения фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития
Дикетонаты 1 - белые кристаллические вещества, плавящиеся (или разлагающиеся) в интервале температур 280-340С. Большинство дикетонатов 1 имеют высокую растворимость в ДМСО, ТГФ, ацетоне, Отдельные представители растворимы в спиртах, ацетонитриле, этилацетате, бензоле и диэтиловом эфире. В воде хорошо растворимы дикетонаты 1, имеющие алкильные и циклоалкильные заместители. При хранении в обычных условиях в течение пяти лет дикетонаты 1 не претерпевают никаких изменений.
Процесс синтеза дикетонатов 1 отличается простотой и доступностью используемых реагентов [I]: смесь эквимоляркых количеств эфира полифторкарбоновой кислоты и кетона при перемешивании добавляют по каплям к суспензии LiH в инертном растворителе: гексане, гептане, петролейном эфире (при этом растворитель не требует дополнительной подготовки). Выпавший осадок отфильтровывают, сушат и используют в дальнейших синтезах.
Проведение конденсации в инертных растворителях с использованием гидрида лития в качестве конденсирующего агента [1] сводит образование побочных продуктов к минимуму, что позволяет не проводить дополнительную очистку конечных продуктов конденсации -дикетонатов 1. Все полученные в работе дикетонаты 1 были использованы в дальнейших синтезах в виде технических продуктов без дополнительной очистки. В качестве примесей дикетонаты 1 содержат гидроксид лития, присутствие которого было установленно при помощи ИК-спектроскопии.
Для получения аналитических образцов дикетонаты 1 несколько раз промывали водой (для удаления LiOH), сушили и перекристаллизовывали из смеси подходящих растворителей: диэтилового эфира (или этилацетата) и гексана (1:4), ацето-нитрила, смеси хлороформа, ацетона и гексана (1:1:3). Для некоторых дикетонатов 1 (а,б,у,х), содержащих алкильный (циклоалкильный) заместители и заместитель НСГг аналитических образцов получить не удалось.
Дикетонаты 1, содержащие алкильный и циклоалкильный заместители, труднее поддаются очистке, чем дикетонаты 1, содержащие арильный заместитель. Как правило они хорошо растворимы в воде, что делает невозможным отмыть их от гид-роксида лития. Нами также было замечено, что выходы алкилсодержащих дикетонатов 1 ниже, чем арилсодержащих. Этот факт можно объяснить участием алкильных (циклоалкильных) групп в последующих конденсациях в качестве метиленовой компоненты или же самоконденсацией алкилкетонов [3]. До начала настоящей работы строение фторалкилсодержащнх 1,3-дикетонатов лития не изучалось, однако данные по строению нефторированных дикетонатов лития в литературе имеются [4-6]. В работе [4] проведен анализ структурных и физико-химических исследований широкого круга нефторированных 1,3-дикетонатов металлов, который показал, что существует много различных способов координирования 1,3-дикетонатных лигандов, где 1,3-дикетон (ион или молекула) может выполнять роль как концевого, так и мостикового лиганда. В каждой из этих двух функций он может присоединяться к металлу через разные атомы, образуя при этом полиядерные соединения.
На основании данных анализа структурного материала по полиядерпым 1,3-дикетонатам металлов авторы работы [4] выделяют 4 группы 1,3-дикетонатов: 1) цинка и кадмия; 2) щелочных и щелочноземельных металлов; 3) двухвалентных переходных металлов четвертого периода Mn, Со, Ni, Си; 4) трехвалентных d- непереходных металлов Fe, Со, Ln.
Структурно исследованные 1,3-дикетонаты щелочных и щелочноземельных металлов имеют полимерное строение. В 1,3-дикетонатах щелочных и щелочноземельных металлов (соединения с наиболее гетерополярными связями М-0) оба атома кислорода лиганда участвуют и в хелатообразовании и в создании кислородных мостиков, объединяя тем самым три металлических атома. Наиболее простой пример - структура ацетилацетоната лития [5], построенная из цепочных полимеров, где каждый лиганд координирует три атома металла (Рис. 2). 0{t") Off )
Увеличение координационной емкости лиганда при одновременном уменьшении координационного числа металла (4 вместо 6) компенсируется понижением стехиометрического соотношения L : М (1 : 1 вместо 2:1).
Бензоилацетонат лития существует в виде дигидрата (несмотря на то, что синтез был проведен в анаэробных условиях [6]). В бензоилацетонате лития ион лития координирует четыре атома кислорода: два атома кислорода бекзоилацетона и два атома кислорода от двух молекул воды. Симметрия ближней координационной сферы иона лития приблизительно соответствует искаженной тетраэдрической. Молекула бензоилацетоиата лития Li(bzac)(H20)2 существует в виде двух независимых молекул в асимметричной области триклинной элементарной ячейки. Одна из молекул изображена на рисунке 3:
Идентификация фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов и их комплексов с металлами
Фторалкилсодержащие 1,3-дикетоны 2 являются признанными синтонами в формировании различных классов фторалкилсодержащих соединений [14,15]. Кроме того, благодаря высокой комплексообразующей способности, фторалкилсодержащие 1,3-дикетоны образуют комплексы почти со всеми металлами периодической систе мы, которые представляют удобную модель для исследования теоретических вопросов химии координационных соединений [4] и, кроме того, обладают рядом практически ценных свойств, обусловливающих разнообразные аспекты их применения [4, 16-23].
Наиболее распространенный способ получения фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов — конденсация Кляйзена. Несмотря на большое разнообразие модификаций последней, суть процесса — конденсация сложных эфиров полифторкарбоновых кислот с метилкетонами в присутствии конденсирующих агентов - остается неизменной. Меняются лишь сочетания конденсирующего агента и растворителя. В качестве конденсирующего агента используют: алкоголяты натрия [24- 33], амид натрия [34], металлический натрий [35, 36], гидрид натрия [37-39], а в качестве растворителя - абсолютные диэтиловый эфир, бензол, диметоксиэтан, диметилсульфоксид [14], Все вышеперечисленные способы получения фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов имеют ряд недостатков: длительные, многооперационные процессы [37], большие затраты времени на подготовку исходных реагентов (абсолютирование растворителей, получение конденсирующих агентов) и очистку 1,3-дикетонов [25, 34, 36], использование вредных и легковоспламеняющихся растворителей, таких как диметилсульфоксид, бензол, метанол, диэтиловый эфир.
В настоящее время фторалкилсодержащие лиганды-комплексообразователи не являются легкодоступными реагентами для широкого использования. Ведущие фирмы, специализирующиеся в области химических реактивов (Aldrich, Merk, Fluka и др.), предлагают крайне узкий круг фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов. Это ограничивает возможности синтеза комплексов фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с различными металлами, которые получают взаимодействием фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов с солями металлов [ 15].
Широкое использование фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов и их комплексов с металлами в различных областях науки и техники делает актуальной разработку простых способов получения последних.
В данной работе на основе фторалкилсодержащих дикетонатов лития 1 нами разработаны эффективные способы получения как дикетонов 2 [40], так и их комплексов с металлами 3 [2, 41]. При обработке дикетонатов 1 минеральными или органическими кислотами образуются 1,3-дикетоны 2, а при кипячении с солями металлов в ацетонитриле образуются комплексы 1,3-дикетонов с металлами 3.
Как для дикетонов 2, так и для комплексов дикетонов с металлами 3 представленные методы синтеза на основе дикетонатов 1 являются наиболее рациональными по сравнению с имеющимися в настоящее время, т.к. позволяют сократить число операций и получить соединения 2 и 3 однореакторным методом. Использование в качестве нейтрализующих агентов безводных щавелевой и муравьиной кислот [40] позволяет провести все стадии получения дикетонов 2 в отсутствии даже следовых количеств воды. Это особенно важно при получении 1,3-дикетонов с двумя фторированными заместителями, которые образуют с водой стабильные тетраолы [14]. Выходы фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов 2 а-з представлены в таблице 5.
Смешанные комплексы, включающие 1,3-дикетонаты различных металлов, представляют интерес как с теоретической, так и с практической точки зрения [42-48]. Особый интерес представляют координационные соединения переходных металлов, содержащие несколько металлоцентров, как перспективные матрицы, в координационной сфере которых можно направленно конструировать заряженные или нейтральные оргаїшческие лиганды или молекулы различного типа. Координационные соединения на основе фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов, содержащие несколько различных лигапдов и два различных металла, могут обладать интересными магнитными свойствами. Так, медно-никелевые комплексы бис-пиридазинокарбоксамида и различных дикетонов проявляют антиферромагнитные свойства [44].
Дикетонаты I, имеющие полимерное строение, являются перспективными реагентами для построения смешанных комплексов с двумя различными металлами. В данной работе получены смешанные комплексы с двумя различными металлами и одинаковыми лигандами Зр (RF = HCF2, Rl = Н, Rz= Ph, М = Li (I), Со (II)) и с двумя различными металлами и двумя различными лигандами Зс (R = CF3, HCF2, R = Н, R = Ph, М = Li (I), Си (II)). Синтез смешанных комплексов осуществлялся по из вестной методике синтеза смешанных комплексов [44] путем кипячения смесей эк-вимолярных количеств соответствующих 1,3-дикетонатов.
Индивидуальность комплексов Зр,с подтверждена методом TCX (использовались различные элюенты и двумерная ТСХ). Состав комплексов Зр,с подтвержден данными элементного анализа. На рис. 12 приведен ИК-спектр комплекса Зр в сравнении с исходными дикетонатами. Магнитные измерения смешанного комплекса Зр также подтверждают индивидуальность Зр (см. 3 гл.).
Синтез фторалкилсодержащих 1,2-азолов
В ИК спектрах Л -незамещенных АВК 4, 5 присутствуют интенсивные полосы поглощения в области 1590-1640 см " , характерные для хелатировапной карбонильной группы и валентных колебаний NH в области 3000-3400 см"1. В ИК спектрах N-замещенных АВК 6, 7 присутствуют интенсивные полосы поглощения в области 1590-1625 см , характерные для хелатированной карбонильной группы и валентных колебаний NH в области 3000-3500 см"1.
Установление взаимоположения аминогруппы и RF в продуктах взаимодейст 1 11 вия дикетонатов 1 с аминами сделано на основании данных спектров ЯМР Н, С.
В спектрах ЯМР Н АВК 4 помимо сигналов алкильных и арильных заместителей присутствуют два уширенных однопротонных сигнала группы NH2 при 6.0-8.2 м.д. и 9.0-11.0 м.д., тогда как в спектрах ЯМР !Н АВК 5 присутствует один уширенный двухпротонный сигнал группы NH2 в области 7.0-8.0 м.д.
В спектрах ЯМР F АВК присутствует синглет эквивалентных атомов фтора трифторметкльной группы в области 86.00-90.00 м.д. (4и, к), дублет атомов фтора дифторметильной группы при 6 39.66 м.д., 2JHF 55.1 ГЦ. (5а).
В спектрах ЯМР Н АВК 6 помимо сигналов алкильных и арильных заместителей присутствует однопротонпый сигнал мети нового протона (=СН-) в области 5.40-5.90 м.д. В спектрах ЯМР ]Н АВК 7 сигнал метанового протона находится в области 6.40-6.60 м.д. R2
В спектрах ЯМР 19F АВК 6-7 присутствует синглет эквивалентных атомов фтора трифторметильной группы в области 86.00-98.00 м.д. (6з,и, 7д,е,з,и) и дублет протонов дифторметильной группы в области 36.00-49.00 м.д. (6а,б, 7а-г).
Анализ ИК- и ЯМР Н спектров Л -арилзамещенньгх АВК не всегда позволяет надежно отнести их к типу 6 или 7. Однако спектры ЯМР Н //-незамещенных АВК 4, 5 имеют четкие диагностические признаки, поэтому для установления взаимоположения аминогруппы и R в продуктах взаимодействия дикетонатов 1 с арил- и ге-тариламинами мы использовали прием переаминирования, позволяющий надежно отнести АВК к типу 6 или 7 [63]. Полученные //-незамещенные АВК сравнивали с заведомыми образцами, полученными конденсацией фторсодержащих 1,3-дикетонов с NH3 (ацетатом аммония) [60] или фторированных нитрилов с метилкетонами [64].
Известно, что при взаимодействии 2-полифторацилциклоалканонов с анилином (толуол, BFj Et20) образуется только один из двух региоизомерных АВК, а именно с карбонилом у фторалкильной группы [56]. Для установления взаиморасположения аминогруппы и фторалкильного заместителя в АВК, имеющих циклоал-кильные заместители, нами были проанализированы спектры ЯМР 3С.
В спектре С //-незамещенного АВК 4к квартетный сигнал ОО обнаружен при 5с 177.22 (2JCF 31.6 Гц), а квартетный сигнал С=0 для //-нафтштзамещенного АВК 66 - при 5с 181.81 (2,CF23.9 ГЦ). Указанный сигнал в подобных полифторалкил содержащих АВК с удаленной от фторалкильного заместителя аминогруппой проявляется при 6с 174 [65]. Для изомерных соединений (геминальное расположение аминогруппы и фторалкильного заместителя) соответствующий сигнал проявляется в виде синглета. Величина КССВ JCF 290.5 Гц (4к) характерна для полифторалкилсо-держащих АВК с удаленной от фторалкильного заместителя аминогруппой [65]. Для изомерных соединений (геминальное расположение аминогруппы и фторалкильного заместителя) величина КССВ JCF 277 Гц.
Таким образом, использование фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития 1 вместо соответствующих 1,3-дикетонов, и солей аминов (гидрохлориды, ацетаты, бикарбонаты) вместо свободных аминов позволило разработать эффективные и простые способы получения фторалкилсодержащих АВК 4-7, которые имеет ряд преимуществ перед взаимодействием фторалкилсодержащих 1,3-дикетонов со свободными аминами.
1. Устраняется стадия выделения и очистки 1,3-дикетонов (разложение полученной натриевой соли водным раствором соляной кислоты, экстракция, осушка экстракта, образование и очистка медного хелата дикетона, разложение полученного хелата, перегонка в вакууме или перекристаллизация дикетона).
2. Процесс сводится к выдерживанию при комнатной температуре (кипячению) смеси дикетоната 1 и соли амина в метаноле (АсОН) до исчезновения исходных соединений (ТСХ-контроль). Далее реакционную массу выливают в воду, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из подходящих растворителей.
3. При взаимодействии фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов 1 с солями аминов конкурентные реакции, например, солеобразование или расщепление 1,3-дикетона по связи С1 - С2 не наблюдались.
4. Способ позволяет получить АВК с двумя фторалкильными заместителями (7и) (1,3-дикетоны с R=RF являются довольно сильными кислотами, вследствие чего со свободными аминами они образуют стабильные соли [57]).
Магнитные характеристики фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития
В ИК спектрах соединений 17а-д присутствуют полосы поглощения группы ОН в области 3100-3150 см" . В спектрах ЯМР Н соединений 17а-д присутствует однопротонный уширенный синглет группы ОН и АВ-система сигналов метилено-вых протонов в области 2.80-4.00 м.д. Кроме того, в спектрах спектрах ЯМР 1Н соединений 17а-д наблюдается ССВ каждого из протонов метиленовой группы с неэквивалентными атомами фтора дифторметиленовой группы, связанной с изоксазоли-новым циклом. Эти факты свидетельствуют о наличии в молекуле хирального центра, обуславливающего диастереотопность протонов метиленовой группы и атомов фтора группы CF2, связанной с изоксазолиновым циклом.
В спектре ЯМР Н соединения 18 наряду с сигналами заместителей RF и R2 имеется однопротонный синглет =СН- при 5 6.8 м.д. В спектре ЯМР 19F соединения 18 присутствует дублет дублетов группы HCF2 при 5 43.49 м.д. (2JHF 53.7 Гц, 4JHF 1.5 Гц).
Взаимодействие гидразина и #-алкил-(арил, гетерил) гидразинов с фторал-килсодержащими 1,3-дикетонами широко используется для синтеза пиразолов, однако о реакциях фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития с производными гидразина до начала настоящей работы не сообщалось. В данной работе исследованы реакции фторалкилсодержащих 1,3-дикетонатов лития 1 с производными гидразина. Особое внимание уделено реакциям дикетонатов 1 с гетерилзамещенными гидразинами, в результате которых образуются гетероциклические ансамбли, проявляющие различные виды биологической активности. В отдельных случаях проведено сравнительное исследование реакций 1 с реакциями соответствующих дикетонов 2.
В контексте представленной работы следует внести некоторые пояснения по поводу названия продуктов нижеописанных реакций. Исходя из того, что в ходе ре-акций 1 и 2 с гетерилзамещенными гидразинами формируется только один новый гетероцикл - пиразольныи, а гетероциклы, входящие в состав гидразина остаются неизменными, образовавшийся гетероциклический ансамбль мы условно называем —замещенный пиразол, несмотря на старшинство других гетероциклов. В экспериментальной части названия гетероциклических ансамблей даны согласно номенклатуре ИЮПАК.
Нами установлено, что взаимодействие дикетонатов 1 с гидразином и его производными (в зависимости от заместителей в исходном дикетонате 1 и в гидра-зине) приводит к образованию региоизомерных 3-R -, 5-R -пяразолов и 5-гидроксипиразолинов. Фторалкилсодержащие 1,3-дикетонаты лития 1, в том числе содержащие циклоалкильный фрагмент, при взаимодействии с гидрохлоридами гидразина и фенилгидразина в метаноле (і) или при взаимодействии с фенилгидразином в уксусной кислоте (іі) образуют преимущественно 3-КР-пиразолы 19а-з.
Состав продуктов реакций дикетонатов 1 с гетерилзамещенными гидразинами5 определяется как природой заместителей гетерилгидразина, так и природой фто-ралкильного заместителя в исходном дикетонате 1. Так, в реакции 2-амино-4-метил-б-гидразинопиримидина с дикетонатом 1г (R = НСРг) в АсОН была получена смесь региоизомерных пиразолов 19и и 20а (1:2). Проведение реакции в смеси этанол— АсОН привело к образованию смеси пиразола 20а и 5-гндроксипиразолина 21а, ароматизацией которого был получен тот же пиразол 20а.
Гидроксипиразолин 21e (R =HCF2) был получен и при кипячении дикетоната 1х с тиосемикарбазидом в уксусной кислоте. Реакция протекает с высокой степенью региоспецефичности и стереоселективности: из двух возможных пар энантиомеров RS, SR и RR SS образуется лишь одна. Это подтверждается наличием лишь одного набора сигналов в спектрах ЯМР Н и l9F. Содержание другой пары энантиомеров RR и SS около 3% было обнаружено при получении 5-гидроксипиразолина из соответствующего 1,3-дикетона [103]. В работе [103] также показано, что соотношение энантиомеров не изменяется во времени, в то время как для нефторированных 4-алкилзамещенных 5-гидрокси-2-пиразолинов, также имеющих два хиральных центра, с течением времени содержание другого диастереомера увеличивается вследствие таутомерного перехода в ациклическую форму и последующей рециклизации.
При кипячении дикетоната 1ц с гидрохлоридом тиосемикарбазида в метаноле кроме основного продукта, 5-гидроксипиразолина 21ж, из реакционной массы с выходом 12% был также выделен региоизомерный 3-трифторметилпиразол 19т.
![Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом](/i/i/4453/300955.png "Синтез, строение и свойства 4-арил-3-арилгидроксиметил-Z-пиперидолов,[1,3,2]диокса(оксаза)борининопиперидинов и бис[бензо]азакраунофанов с Z-пиперидоновым фрагментом Ле Туан Ань")
