Введение к работе
Актуальность работы. Конденсированные карбонилсодержащие спи-рогидро(пираны)хроманы являются перспективными, но практически неизученными соединениями гидропиранового ряда. Внимание к ним с позиций теоретической и экспериментальной органической химии определяется структурными особенностями - наличием спироциклических цикло(пента)-гекса-, гидронафталиноновых фрагментов в положении С2 гетероцикла и близостью к природным и биологически активным веществам, таким как нортестостерон, терпеноиды, витамин Е, уникальным фото- и термохромам.
Наличие нескольких реакционных центров делает их ценными субстратами в синтезе разнообразных сложнопостроенных али- и гетероциклических систем; позволяет направленно переходить, например, в условиях кислотного гидролиза к гидрокси-1,6-дикетонам и таутомерным им циклополуацеталям, представляющим самостоятельный интерес, но высоко лабильным, что затрудняет систематическое исследование их свойств.
Удобными моделями для решения фундаментальных вопросов химии указанных веществ могли бы служить бензаннелированные 1,5-дикетоны семи- и бициклических рядов. Однако к началу наших исследований были известны лишь их единичные представители, хотя научное направление Саратовской школы химиков-органиков в области 1,5-дикарбонильных соединений практически сформировалось. Оставались незатронутыми вопросы влияния сопряжения, его характера на реакции О-, S-, N-гетероциклизации, га-лоидирования, гидрирования и гидроаминироваяия 1,5-дикетонов, их механизмы, структуру и биологические свойства получаемых соединений.
Представлялось важным: восполнить имеющиеся пробелы как в синтезе карбонилсодержащих спирогидро(пиранов)хроманов, 1,5-, 1,6-дикетонов, в том числе, бензаннелированных, так и всесторонне исследовать их поведение в нуклеофильных, электрофильных, радикальных реакциях, подтвердить общность рециклизации спирогидрохроманов и -хроменов, гетероциклиза-ции 1,5- и 1,6-дикетонов, установить корреляционные физико-химические и биологические зависимости свойств в рядах родственных соединений. Это определяло актуальность и перспективность избранного направления.
Настоящая работа выполнена в русле указанных проблем и представляет собой часть плановых научно-исследовательских работ, проводимых на кафедре и в отделе органической и биоорганической химии Саратовского госуниверситета по теме «Разработка новых методов синтеза, изучение реакционной способности и стереохимии N-, О-, S-, Se-содержащих гетероциклических и гетероароматических соединений с одним или несколькими гетероатомами» (per. № 3.66.96), при поддержке государственных научно-технических программ МНТП «Общая и техническая химия» МОПО РФ (проект № 01.0106.Ф), «Университеты России», гранта № 97-94-322 Конкурсного центра фундаментального естествознания при С.:Петербургском государственном университете, Международной Соросовской программы в области точных наук.
Главная цель настоящей работы заключалась в разработке основ нового научного направления - химии карбонилсодержащих спирогид-ро(пиранов)хроманов, включая вопросы синтеза, выявления закономерностей, специфики, механизмов их превращений, свойств S-, N-гетероаналогов, изологов, продуктов дециклизации - 1,6-дикетонов и родственных им 1,5-ди-кетонов, стереостроения, путей возможного практического применения.
Научная новизна. Разработаны общие вопросы теории образования рядов карбонилсодержащих спирогидро(пиранов)хроманов, их рециклизации в спирогидротиохроманы, - хинолины с привлечением результатов систематических исследований ключевых свойств семи- и бициклических 1,5-дикетонов гидронафталинонового ряда и функционализированных 1,6-диоксосоединений в реакциях с сероводородом и аминами.
Получены подтверждения прогнозируемой аналогии механизмов возникновения спирогидротиохроманов, -гидротиохроменов, (спиро)гидрохино-линов и роли гидрокси-1,6-дикетонов и их химических эквивалентов - цик-лополуацеталей как интермедиатов нуклеофильных, электрофильных преобразований, комплексообразования спирогетероцикланонов.
Обнаружены: общая тенденция (тио)карбонилсодержащих спирогид-ро(тио)хроманов и родственных соединений к полу(тио)ацетализации или дециклизации в соответствующие 1,6-(тио)дикетонные формы при содействии ацетата меди (II) как бифункционального катализатора с образованием три- и бидентатиых комплексов; перефуппировка спирогидрохинолина в присутствии хлорида палладия (II) в четырехкоординированный дициклогек-саазепин.
Проведение комплексных исследований реакционной способности бензаннелированных 1,5-дикетонов показало, что они занимают особое место среди семи- и бициклических аналогов, отличаясь меньшей склонностью к О-гетероциклизации, устойчивостью продуктов превращений - бензодигид-ротиохроменов к диспропорционированию в соли бензодигидротиохроми-лия и насыщенные сульфиды, стереохимической направленностью этого процесса, а также их каталитического и ионного гидрирования; обсуждены причины преимущественного образования транс-транс-цис-бензогексагидро-тиохроменов.
Найдены новые реакции:
конденсации циклогексанона и его основания Манниха в сложнопостро-енные 9-оксапентацикло[15.3.1.01,1О.03,8.010,15]эйкоз-3(8)ен-21-он и продукт его полуацетализации;
солеобразования бензодигидротиохроменов в разбавленных растворах кислот при участии кислорода воздуха;
диспропорционирования бензодигидротиохроменов в результате гидрид-ного переноса атомов водорода алицикла, завершающегося его ароматизацией.
Разработан новый синтетический подход к труднодоступным иными путями бензооктагидрохинолинам и дибензогексагидроакридину, основанный на каталитическом гидроаминировании пропанонил(метиленбис-)-
тетрагидронафталинонов; предложена схема образования насыщенных азаге-тероциклов через 1,4-дигидропиридиновые основания.
Найдена принципиальная возможность получения моно-, дигалогенза-мещенных 1,5-, 1,6-дикетонов, в том числе, из гетероспиранов, полифункциональность которых может быть использована для построения нового типа пяти-, шестичленных гетероорганических соединений.
Практическая значимость работы заключается:
- в разработке оригинальных способов получения О-, S-, N-содержащих, в
том числе, бигетероатомных гетероциклических соединений, на некото
рые в рамках КНТП «Реактив» Минвуза РСФСР оформлена научно-
техническая документация, рекламные проспекты, выдано авторское сви
детельство на изобретение; ряд - вошли в учебно-методические пособия,
главу изданной коллективной монографии, предназначенных для широ
кого круга специалистов; ценность методологических решений конкрет
ных задач исследования заключается в возможности их распространения
на системы, имеющие близкие структурные элементы;
в выявлении высокого фунгнстатического, антифагового действия солей бензодигидротиохромилия и продуктов их восстановления; установлена их избирательная активность в отношении стафилококка, превосходящая таковую широко используемых антибиотиков, ее связь со степенью угнетения биосинтеза РНК и способностью к комплексообразованию с ДНК; сделаны выводы о механизме антимикробного действия за счет нарушения метаболизма НК, получены подтверждения наличия антибластиче-ского эффекта (саркома Иенсена);
в обнаружении антиоксидантной активности в рядах спироциклических соединений и продуктов их превращений, высокого синергетического эффекта по отношению к природным и синтетическим антиоксидантам, возможности их использования как стабилизирующих добавок к рыбному корму, сред защиты микроорганизмов (криопротекторы);
в показанной эффективности солей бензодигидротиохромилия как катодных материалов в ХИТ высокоудельной энергии, но малой мощности, способных к обратимому циклированию, составных компонентов электролита меднения.
Новизна и результативность полученных данных подтверждены 13 авторскими свидетельствами CCQP.
Автор защищает новое перспективное научное направление в химии карбонилсодержащих спирогидро(пиранов)хроманов, основой которого являются разработанные методы их синтеза, результаты теоретического обоснования и экспериментального подтверждения общности механизмов образования спирогидротиохроманов и -гидротиохроменов, (спиро)гидрохи-нолинов, превращений в Sn и Se реакциях близких по строению 1,5- и 1,6-ди-кетонов, сравнительную химию этих веществ, установленные физико-химические, биологические корреляционные зависимости свойств от особенностей структуры нового типа али- и гетероциклов.
Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV-VII Всесоюзных конференциях по химии дикарбонильных соединений (Рига, 1976, 1981, 1986, 1991 годы); VII Симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Братислава, ЧССР, 1981 г.); V Всесоюзной конференции по каталитическим реакциям в жидкой фазе (Алма-Ата, 1978 г.); Международных конференциях по органическому синтезу (Москва, 1986 г., С.Петербург, 1980, 1994 г.); IX Всесоюзном совещании по кинетике и механизму химических реакций в твердом теле (Алма-Ата, 1986 г.); Межвузовских конференциях «Нуклеофильные реакции карбонильных соединений» и «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» (Саратов, 1977, 1982, 1985, 1992, 1996 годы); Межинститутском коллоквиуме «Химия азотистых гетероциклов» (Черноголовка, 1995 г.); Всесоюзных и межрегиональных совещаниях по химическим реактивам (Махачкала, 1988; Дилижан, 1991); конференции «Новые достижения в органической химии» (Саратов, 1997 г.); XIV Менделеевском съезде по органической и прикладной химии (С.-Петербург, 1998 г.); конференции «Химия для медицины и ветеринарии» (Саратов, 1998 г.); Петербургских встречах-98 «Химия и применение фосфор-, сера- и крем-нийорганических соединений» (С.-Петербург, 1998 г.); V Международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1998 г.); конференции «Катализ в нефтехимии и экологии» (Саратов, 1999 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 92 работы: 23 статьи, из них 18 в центральной печати (1 обзор), 5 депонированных рукописей, 1 глава в монографии; получено 13 авторских свидетельств на изобретения; опубликовано также, 24 статьи в научных сборниках и тезисы 27 докладов на конференциях и симпозиумах, 1 учебно-методическое пособие, 3 рекламных проспекта.
Личный вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, выразился в выборе и постановке проблемы, ее теоретическом обосновании и разработке, участии во всех этапах исследования и интерпретации полученных результатов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 363 страницах машинописного текста, включая введение, 5 глав, выводы, список цитируемой литературы из 336 наименований, приложение, 47 таблиц и 89 рисунков.
