Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Исходные вещества для синтеза макрогетероциклических соединений 10
1.1. Ароматические диамины 10
1.2. Синтез замещенных динитрилов 12
1.3. Особенности геометрического и электронного строения замещенных фталодинитрилов 17
1.4. Реакционная способность замещенных фталодинитрилов 21
1.5. Особенности геометрического и электронного строения 1,3-дииминоизоиндолина и его замешенных 32
1.6. Особенности геометрического и электронного строения N-замещенных 1,3-Д.ииминоизоиндолинов 40
1.7. Замещенные бис(1-имино-3-изоиндолинилиденамиио)арилены и азолы. Особенности строения, синтез, свойства 52
1.7.1. Особенности электронного и геометрического строения бис(1-имиио-3-шош1долшгилидснамино)ариленов 53
1.7.2. Реакционная способность бис(1-имино-3-изоиндолинили-денамино)ариленов 61
1.7.3. Синтез бис(1-имино-3-изоиндолиншшденамино)арилепов и азолов и их металлокомплексов 67
Глава 2. Замещенные макрогетероциклические соединения несимметричного строения и их комплексы с металлами 71
2.1. Замещенные триазолопорфиразины и их металлокомплексы 75
2.1.1. Синтез замещенных триазолопорфиразинов и их металлокомплексов 75
2.1.2. Электронные спектры поглощения 87
2.3.1. Триазолопорфиразины. Особенности строения. Квантоио-химические представления 91
2.1.3.1. Особенности геометрического строения таутомерных форм триазолопорфиразина 93
2.1.3.2. Ароматичность таутомерных форм триазолопорфиразина 98
2.1.3.3. Строение молекулярных орбиталей и спектры поглощения 108
2.1.3.4. Кислотно-основные взаимодействия триазолопорфиразинов 113
2.2. Замещенные бензолотриизоиндолмакрогетероциклнческие соединения 128
2.3. Темнлатный синтез металлокомплексов макрогетероциклических соединений 132
2.3.1. Тсмплатпый синтез металлокомплексов азолотриизоиндол-макрогетероциклических соединений 133
2.3.2. Синтез металлокомплексов замещенных дибензотриазолопорфиразинов 140
2.3.3. Влияние аннелирования на спектральные свойства триазолопорфиразинов 147
Глава 3. STRONG Макрогетероциклические соединения симметричного строения и их
металлокомплексы STRONG 151
3.1. Ароматичность макрогетероциклических соединений 159
3.2. Квантово-химические расчеты макрогетероциклических соединений 161
3.3. Электронные спектры поглощения 168
3.4. Синтез замещенных макрогетероциклических соединений симметричного 'строения 175
3.4.1 Синтез и свойства треш-бутилзамещенных макрогетероциклических соединений 176
3.4.2. Синтез трифеншшетилзамещенных макрогетероциклических соединений 185
Глава 4. Тиадиазолсодержащис макрогетероциклические соединения и их комплексы с металлами 188
4.1. Синтез, строение и свойства замещенных макрогетероциклических соединений состава (3+3) 189
4.1.1. Синтез замещенных тритиадиазолтрипирролмакроциклических соединений 189
4.1.2. Синтез замещенных тритиадиазолтриизоиндолмакроциклических соединений 192
4.1.3. Особенности электронного и геометрического строения 200
4.1.4. Анализ электронных спектров поглощения 208
4.2. Синтез металлокомплексов макроциклических соединений 212
4.2.1. Ступенчатый синтез 212
4.2.2. Темплатный синтез 222
4.3. Синтез и свойства других тиадиазолсодсржаїцих макрогетероциклических соединений 230
4.3.1. Макрогетероциклическое соединение на основе бис(тиадиазол)дисульфида 230
4.3.2. Комплекс макрогетероциклического соединения состава (2+4) с медью 232
4.3.3. Продукты конденсации на основе 5-амипо-3-бутил-2-имино-1,3>4-тиадиа- золина 233
Глава 5. Изучение свойств макрогстероциклических соединений и их металлокомплексов 235
Биологические свойства 237
Проти вомикробные свойства 237
Противоопухолевые свойства макро гетероциклических соединений и промежуточных продуктов их синтеза 239
Радиопротекторные свойства 243
Селективная сорбция ионов тяжелых металлов 246
Стабилизирующие свойства 247
Жидкокристаллические свойства замещенных макрогетероциклических соединений 249
Глава 6. Экспериментальная часть 252
6.1. Получение исходных веществ 252
6.1.1. Ароматические диамины 252
6.1.2. Синтез замещенных динитрилов 253
6.1.3. Синтез замещенных изоиндолипов 262
6.2. Продукты взаимодействия замещенных изоиндолинов с аминами 264
6.3. Синтез замешенных бис(1-имино-3-изоиндолшшлиденамино)арилепов и азолов 266
6.3.1. Синтез металлокомплексов на основе бис(1-имино-3-изоиндолинилидеи-
Х> &чино)ариленов и азолов 269
6.4. Синтез замещенных макрогетероциклических соединений
несимметричного строения и их металлокомплексов 270
6.4.1. Синтез замещенных триазолопорфиразинов
и их комплексов с металлами 270
6.4.2. Замещенные бензолотриизоиндолмакрогетероциклические соединения и их металлокомплексы 275
6.4.3. Те.мплатпый синтез комплексов замещенных азолтриизо-
индол макрогстероциклических соединений с металлами 278
6.4.4. Синтез комплексов замещенных триазолдиизоиндолпиррол-макрогетероциклических соединений с металлами
6.5. Синтез замещенных макрогстероциклических соединений симметричного строения и их металлокомцлексов 286
6.5.1. Замещенные дибензолдиизоиндолмакроциклы 286
6.5.2. m/Jtf/м-Бутилзамещенные макро гетероциклические соединения 288
6.5.3. Трифенилметилзамещенные макро гетеро циклические соединения 291
6.5.4. Синтез комплексов макрогетероциклических соединений симметричного строения с металлами 293
6.6. Тиадиазолсодержащие макрогетероциклические соединения и их
комплексы с металлами 294
6.6.1, Синтез замещенных макрогетероциклических соединений(3+3) 294
6.6.2. Синтез комплексов замещенных макрогетероциклических соединений структуры (3+3) с металлами 298
6.7. Синтез других замещенных тиадиазолсодержащих макрогетероциклических соединений 311
6.8. Изучение практически ценных свойств макрогетероциклических соединений и их металлокомцлексов 314
6.8.1. Биологические свойства 314
6.8.1.1. Проти вом и кробные свойства 314
6.8.1.2. Противоопухолевые свойства 315
6.8.1.3. Радиопротекторные свойства 317
6.8.2. Селективная сорбция ионов тяжелых металлов 318
6.8.3. Стабилизирующие свойства 31S
6.8.4. Исследование жидкокристаллических свойств макрогетероциклических соединений 319
6.9. Методическая часть 319
Заключение и основные выводы 323
Литература
- Особенности геометрического и электронного строения замещенных фталодинитрилов
- Синтез замещенных триазолопорфиразинов и их металлокомплексов
- Квантово-химические расчеты макрогетероциклических соединений
- Противоопухолевые свойства макро гетероциклических соединений и промежуточных продуктов их синтеза
Введение к работе
Соединения, в основе строения которых лежит ароматический макрогетероцикл, объединяющий 16 атомов углерода и азота, являются объектами интенсивных научных исследований на протяжении длительного периода времени1,2.
Родоначальником этой группы правомерно признан порфин . Природные соединения порфина - хлорофилл зеленых листьев растений и гем крови человека и животных, определяют саму возможность существования и развития жизни на Земле. Известны также многочисленные ферменты, которые по химическому строению являются металлокомплексами порфиринов и выполняют важную функцию в обеспечении окислительно-восстановительных процессов в живых клетках.
К этой группе принадлежат различные синтетические производные порфина, например, тетразапорфин 1а, фталоцианин 2, а также собственно макрогетероциклические соединения (Мс). Последние принято рассматривать как производные фталоцианина, в молекуле которого один 3 или два 4 изоин-дольных фрагмента заменены остатками ароматических диаминов.
Наименее изученными являются собственно макрогетероциклические соединения. Вместе с тем, они представляют несомненный интерес как в теоретическом, так и практическом плане. Например, макрогетероциклические соединения и их металлокомплексы проявляют выраженную способность улавливать и активно участвовать в рекомбинации радикалов. Так, комплекс несимметричного Мс (3, R = дї-Ph) с медью принят отечественной промышленностью в качестве термо- и светостабилизатора5 поликапрамидного волокна. Вместе с тем, такой важный вопрос, как влияние замещения на эти свойства, оставался практически неизученным.
Принимая во внимание, что ряд патологических процессов, протекающих в живых организмах, имеет радикальную природу, представляется интересным изучение противоопухолевых и радиопротекторных свойства Мс. Определенным стимулом к изучению биологических свойств является также возможность вовлечения в макросистему различных гетероциклов, которые входят в состав фармакофоров многих лекарственных веществ6. К моменту постановки данной работы, в литературе отсутствовали сведения о биологических свойствах Мс.
Особый интерес представляют соединения с увеличенной координационной полостью, в частности, порфириноиды7. В отличие от фталоцианинов и порфирипов, Мс допускают формирование динамичной координационной полости, различающейся размерами, пространственной конфигурацией, количеством и составом входящих в нее атомов. Это предопределяет проявление необычных, по сравнению с порфиринами и фталоцианинами, координационных свойств, что представляет несомненный интерес для координационной химии. В последнее время особое внимание привлекают нецентросимметричные аналоги порфиразина и фталоцианина8, 9, что объясняется рядом интересных прикладных свойств, в частности, нелинейно-оптическими свойствами. В связи с этим Мс могли бы представить значительный интерес как соединения, объединяющие низко симметричный остов с внутренним макрокольцом, строение которого аналогично порфиразиновому. Однако к моменту постановки данного исследования такое фундаментальное свойство как ароматичность Мс оставалось практически неизученным.
Существенный интерес как в теоретическом, так и практическом отношениях могли бы представить соединения, содержащие пиррольные фрагменты и остатки ароматических диаминов в составе макроциклической системы. Однако на момент постановки данного исследования в литературе не содержалось сведений о синтезе веществ подобного строения.
Макрогетероциклические соединения и их комплексы с металлами обладают низкой растворимостью в органических растворителях, что значительно затрудняет их тонкую очистку, изучение строения и свойств, что, в конечном итоге, сужает возможности их практического применения. Логичным решением этой проблемы представляется введение заместителей в молекулы Мс, что, в частности, открыло бы перспективы изучения их способности формировать мезофазу, поведения в биологических системах и т.д. Вместе с тем, к моменту постановки данной работы в литературе отсутствовали систематические сведения о синтезе и свойствах замещенных Мс.
Эффективным инструментом, который бы позволил глубже понять природу Мс, объяснить их свойства, механизмы формирования, а также осуществить обоснованное прогнозирование новых макрогетероциклических систем с практически ценными свойствами, является теоретический подход, опирающийся на системное применение современных квантово-химических методов10 ". Разработка удобных методов синтеза, открытие новых типов Мс, а также систематическое изучение их свойств на базе комплексного подхода могли бы послужить решению фундаментальной задачи — направленному синтезу веществ с заданными свойствами.
В связи с этим исследования, направленные на развитие методов синтеза, изучение особенностей строения, а также свойств замещенных макрогетеро-циклических соединений и их металлокомплексов, являются актуальными.
Цель работы: синтез макрогетероциклических соединений структурно модифицированных по периферии, макроциклическому остову и внутренней координационной полости, изучение особенностей строения и связи структуры с ароматичностью, спектральными, координационными и другими свойствами, а также выявление возможных областей их практического использования.
Для достижения этой цели определены следующие основные направления исследований:
- синтез замещенных Мс с макроциклическими системами различными как по природе, так и по количеству включенных в них звеньев;
- изучение особенностей строения и свойств молекул Мс современными экспериментальными и теоретическими (квантово-химическими) методами;
- изучение биологических, координационных, термостабилизирующих и жидкокристаллических свойств Мс;
- выявление закономерностей структура-свойство.
Особенности геометрического и электронного строения замещенных фталодинитрилов
С целью сравнительной оценки влияния замещения на электронное и геометрическое строение, а также реакционную способность нами проведены квантово-химические расчеты молекул фтаподинитрила 42 и его замещенных—.
Расчеты выполнены методом AMI с полной оптимизацией геометрических параметров с использованием пакета программ МОРАС-6 . Результаты расчетов приведены на рис. 1.1 и в табл. Ы, 1.2. , Геометрическая конфигурация молекулы фтаподинитрила, полученная в результате оптимизации, имеет симметрию Со\ Валентные углы в бензольном ядре близки к 120(табл. 1.1). Группировки C,-C9-N0H C2-C?-Ng расположены в плоскости бензольного ядра и имеют линейное строение. Угол С,-С2-С? составляет 120.7 . Следует отметить, что вычисленные характеристики находятся в удовлетворительном согласии с результатами расчетов методом ab initio, приведенными в работах44,45.
Введение заместителей в 3- или 4-положение молекулы фталодинитрила приводит лишь к незначительным изменениям его геометрических характеристик (табл. Ы). Однако вследствие пространственной близости заместителя и нитрильной группы это влияние выражено немного сильнее в случае 3-заме-щенных по сравнению с 4-замещенными соединениями. Так, в случае 3-амино-фталодинитрила происходит более значительная деформация бензольного кольца, чем в случае 4-изомера. Связи С3-С4 и С2-С удлиняются до 1.422 А.
Угол CfCyCj составляет 118.2. Группировка C2-C7-N„ утрачивает свою линейность, в то время как двугранный угол C,-C2-C7-N8 составляет 154.7. В результате этого атом Ng оказывается выведенным из плоскости молекулы таким образом, что атомы Н15 и Ns оказываются расположенными по одну сторону от плоскости бензольного кольца на расстоянии 2.964 А. слабого положительного заряда на атомах азота нитрильных групп. В тоже время для аминопроизводных наблюдается лишь незначительное увеличение отрицательного заряда на этих атомах. Таким образом, нитрильные группы в 3-нитро- и 4-нитрофталодинитрилах более полярны по сравнению с нитриль-ными группами как фталодинитрила, так и его 3- и 4-аминозамещенных.
Как следует из табл. 1.1, 1.2, влияние других заместителей на геометрические и электронные характеристики менее выражено.
Таким образом, на основании проведенных исследований показано, что введение заместителя в 3- или 4-положеиие молекулы фталодинитрила приводит лишь к незначительным изменениям его геометрического и электронного строения.
Реакция фталодинитрила и его замещенных с алкоголятами щелочных металлов в спиртовой среде лежит в основе получения алкоксиимино-изоиндоленинов46, являющихся важными промежуточными продуктами в синтезе макрогетероциклических соединений.
Введение заместителя в молекулу фталодинитрила сопровождается понижением симметрии, что предопределяет возможность образования регио-изомерных алкоксисоединений: 4(7)- в случае 3-замещенных и 5(6)- для 4-заме-щенных фталодинитрилов.
Системное изучение— показало, что заместители оказывают существенное влияние на реакционную способность фталодинитрила. Так, замещенные фталоди-нитрилы, содержащие электроноакцепторные или слабые электронодонорные заместители в 3- или в 4-положениях, достаточно легко переходят в соответствующие алкоксисоединения уже при комнатной температуре (например, 45-48). Напротив, 3-амино-, 3,6-дигидрокси-, 3,6-бис(бензенсульфонилокси)фталоди нитрилы в этих условиях алкоксисоединений не образуют.
Для объяснения столь значительного влияния замещения на реакционную способность фталодинитрила следовало привлечь механизм этого превращения. Однако оказалось, что в литературе содержатся несколько точек зрения на механизм этой реакции. Доминирующей является гипотеза , сформулированная еще в 1956 году, в соответствии с которой фталодинитрил 42 в сильно поляризующей спиртовой среде переходит в биполярный ион 42а (схема 6). Последний, присоединяя молекулу алкоголята щелочного металла, переходит в производное изоиндоленина 43:
Следует подчеркнуть, что образование биполярного иона 42а постулируется, а роль «поляризующего влияния среды» не раскрывается. При этом каких-либо доказательств, подтверждающих данный механизм, в литературе не приводится.
Бородкиным В.Ф. было исследовано взаимодействие фталодинитрил а с метилатом натрия в бензоле и метаноле47. Отмечено, что в первом случае образуется продукт присоединения метилата натрия к одной из нитрильной групп 49, в то время как при проведении реакции в метаноле продуктом реакции является производное изоиндоленина 50 (схема 7). В метаноле соединение 49 превращается в 50. Если принять допущение об образовании на первом этапе биполярного иона 42а, то продукты реакции фталодинитрила с метилатом натрия в метаноле и бензоле должны быть одинаковыми, что не согласуется с экспериментом. Поэтому механизм, приведенный на схеме 6, по-видимому, не реализуется.
Синтез замещенных триазолопорфиразинов и их металлокомплексов
Как следует из данных табл. 1.24, для реализации таутомерных переходов 75- 75а и 76-»7ба по внутримолекулярному механизму в газовой фазе требуется значительная энергия активации порядка 75 ккал-моль , что хорошо согласуется с аналогичной характеристикой, рассчитанной методом AMI в случае 1,3-дииминоизоиндолина—, а также методом ab initio (базис 4-31G) для форм амид и на53. Таким образом, ротамеры С и Е соединения 75 и ротамер А соединения 76 отделены от соответствующих таутомерных структур 75а и 76а достаточно высокими энергетическими барьерами и внутримолекулярные надбарьерные переходы не вносят вклада в структурную нежесткость молекул.
Ввиду того, что рассмотренные молекулы являются структурно нежесткими, их строение в значительной степени должно зависеть от внешних факторов, в частности, преимущественное содержание той или иной формы в растворах может определяться природой растворителя75 76.
С целью оценки влияния апротонного растворителя проведен расчет соединения 77, представляющего собой сольват соединения 75 с молекулой ДМФА (табл. 1.23 и рис. 1.16с). Сольват 77 формируется за счет межмолекулярных водородных связей между атомами водорода иминогрупп и неподеленными парами электронов атома кислорода растворителя. Молекула трехзвенного продукта находится при этом в Z-конф игу рации. Формирование данной структуры энергетически выгодно, так как энтальпия ее образования примерно на 11 ккал-моль меньше суммы энтальпий образования структуры А и ДМФА, что существенно больше величин барьеров внутреннего вращения ТЗП. Подобная ей структура 77а (табл. 1.23) получена в результате расчетов молекулы 75, окруженной сольватной оболочкой ДМФА (программа AMI /COSMO, EPS = 36.7, NSPA = 42)69. При этом оказалось, что молекула трехзвенного продукта сохраняет Z-конфигурацию, а вклад первой молекулы ДМФА составляет около 30 % от вычисленной энергии сольватации, равной 39.46 ккал-моль1. Таким образом, растворитель за счет специфической сольватации вызывает смещение конформационного равновесия в сторону образования устойчивого сольвата.
Особый интерес с точки зрения синтеза макрогетероциклических соединений представляет реакционная способность терминальных имино-групп. Как следует из данных, приведенных в табл. 1.23, присутствие бензольного или пиридинового ядер, а также пространственное расположение изоиндольных фрагментов не оказывают существенного влияния на распределение зарядов на этих группах. Так, величины зарядов на атоме азота N(5) для Е-кон фигурации 75 и 76 одинаковы, в то время как заряды на атомах С(5) отличаются незначительно. Следовательно, отмеченные выше отличия в реакционной способности этих соединений не могут быть объяснены различиями в зарядах данных групп. По-видимому, это может быть связано с нарушением геометрического соответствия между реакционными центрами в продуктах присоединения 1,3-дииминоизоиндолина к 76,
Подобные структуры хелатного типа могут быть стабилизированы в результате комплексообразования . Влияние комплексообразования на особенности пространственного и электронного строения рассмотрено на примере комплекса соединения 78 с алюминием, содержащего гидроксигруппу в качестве аксиального лиганда (табл. 1.23, рис. 1.16d).
По данным расчетов, молекула лиганда жестко закреплена в Z-конфигу-рации. При этом заряды на атомах азота и углерода терминальных иминогрупп по сравнению с аналогичными характеристиками структуры 76(A) изменяются лишь незначительно. Вместе с тем, расстояние между рассматриваемыми атомами азота уменьшается до 3.57 А, чем объясняется привлекательность данной структуры в качестве матрицы для темплатной конденсации, например, с 1,3-дииминоизоиндолином или продуктами взаимодействия фталодинитрила с фенолом.
Выводы, полученные на основании расчетов, послужили теоретическим обоснованием темплатного синтеза металлокомплексов несимметричных азолсодержащих Мс—, рассмотренных далее в главе 2.3.1.
Таким образом, с помощью полуэмпирического метода AMI проведено изучение стационарных точек на поверхностях потенциальной энергии внутреннего вращения 1,3-бис(1-имино-3-изоиндолинилиденамино)бензола и 2,6-бис(1-имино-3-изоиндолинилиденамино)пиридина, а также их таутомер-ных форм, определены энергетические барьеры плоской инверсии терминальных иминогрупп и таутомерных превращений с их участием. Показано, что молекулы данных соединений являются структурно нежесткими.
В предыдущем разделе с помощью полуэмпирических квантово-химических методов было исследовано электронное и пространственное строение трехзвенных продуктов 75 и 76. Было показано, что их электронное строение является весьма схожим. Вместе с тем они являются структурно нежесткими соединениями с выраженной склонностью к поворотной изомерии, плоской инверсии и таутомерным превращениям.
С целью экспериментального изучения особенностей строения нами предпринята попытка получения монокристаллов 75 и 76, пригодных для исследования методом РСА.
Структура продукта, полученного из 75 медленной диффузией паров воды в его раствор в ДМФА при комнатной температуре, соответствует симметричному бензольному Мс 79, в то время как из 76 в аналогичных условиях образовался Жї-(6-аминопиридил-2)имино-1-оксоизоиндолин 80. Результаты РСА последнего соединения были приведены и обсуждены в разделе 1.4.1.
Квантово-химические расчеты макрогетероциклических соединений
Геометрические характеристики, найденные из РСА для соединений [(79)-ДМФА]ш, [(120)-Н2О]ш и 120а141, послужили основанием для оценки ароматических свойств гемипорфиразинов. В табл. 3.7 приведены критерии EN, GEO и НОМА107,150, рассчитанные нами для макрогетероциклических лигандов, а также для их отдельных циклических фрагментов. Здесь же приведены характеристики безметального фталоцианина РсН2, вычисленные нами на основании геометрии, полученной недавно японскими авторами151 с помощью РСА.
В случае Мс 79 и 120 бензольные и пиридиновые ядра вносят значительный вклад в индекс, характеризующий общую ароматичность. Так, для [(79) ДМФА] критерий НОМА бензольных колец а и с равен 0.983, а пиридиновых ядер в случае [(120) Н2О] составляет 0.955. Эти величины близки соответствующим значениям молекул бензола и пиридина, что указывает на слабое участие этих фрагментов в формировании единой сопряженной системы макрокольца. При этом пиридиновые ядра оказываются в большей степени вовлеченными в сопряжение, чем бензольные, по-видимому, из-за вклада резонансной структуры 120А.
Обращает на себя внимание и тот факт, что во внутреннем цикле соединений 120 и 79 наблюдается высокое альтернирование связей, что отражается в величинах GEO равных 0.243 и 0.284 и НОМА 0.688 и 0.664 соответственно. Для порфирина эти характеристики равны 0.045 и 0.880, а для РсН2 0.050 и 0.926 (табл. 3.2).
Проведенный анализ показал, что несмотря на достаточно высокое значение индекса общей ароматичности, данные Мс содержат низко сопряженный внутренний макроцикл. Это обстоятельство объясняет высокую подвижность ядер, входящих в состав Мс симметричного строения.
При переходе к плоской конфигурации 120, для которой также рассчитаны критерии ароматичности на основе геометрии, полученной с помощью РСА141, эффективность перекрывания рг-атомных орбиталей возрас 161 тает, что приводит к увеличению критерия ароматичности внутреннего макрокольца НОМА до 0.735 на фоне снижения общей ароматичности до 0.579.
Комплексообразование приводит к повышению ароматических свойств Мс. Так, в случае Ni-комплекса 120а индекс общей ароматичности составляет 0.711. Выравненность связей во внутреннем кольце возрастает (GEO = 0.064), что проявляется в увеличении значении критерия НОМА до 0.793.
Таким образом, анализ с использованием критерия НОМА показал, что Мс симметричного строения 120 и 79 имеют в основе своего строения низко сопряженное внутреннее макрокольцо.
Одной из первых работ, посвященных изучению Мс с помощью квантово-химических методов, явилось исследование Базу152 первых четырех электронных переходов в молекуле НрНг. Автором сделан вывод о неполоскостном строении этого макроцикла.
В работе1 , опубликованной нами в 1985 г, предпринята попытка оценить характер сопряжения в макросистемах ряда макрогетероциклических соединений с использованием метода Хкжкеля (табл. 3.8).
В качестве критерия ароматичности использовалась энергия резонанса Дьюара (ЭРД), которая находилась как разность полных энергий тг-электронов макроциклической системы и соответствующей линейной системы, полученной в результате раскрытия макроцикла по одному из мест разобщения сопряжения.
Как следует из данных, приведенных в табл. 3.8, удельная энергия резонанса Дыоара (УдЭРД) для сопряженных макроциклов - порфирина и порфиразина - примерно в 2 раза выше, чем для симметричного бензольного макроцикла 4 (R= лі-Ph). Это указывает на то, что макрогетероциклическое соединение не является сопряженным.
Замена остатков 1,3-фенилена на пятичленные гетероциклы (азолы) приводит к соединениям, которые формально полностью сопряжены.
Особого внимания заслуживают структуры, содержащие в своем составе триазольные циклы, так как для них могут быть построены канонические структуры, повторяющие распределение связей во фтало цианин е.
Две последние структуры Н/ГгНр (А, В) могут быть получены удалением двух атомов водорода от Мс 4 (R= 1Я-1,2,4-триазолидин-3,5). При этом наблюдаются два противоположных эффекта, а именно, потеря ароматичности триазольными фрагментами и выигрыш в энергии за счет установления сопряжения в макрокольце. Расчет показал некоторое увеличение УдЭРД для дегидрированных структур.
В более поздней работе14 Мс 4 (R= 1Я-1,2,4-триазолидин-3,5) и его дегидрированные производные исследовались с помощью полуэмпирического метода MNDO. Показано, что при дегидрировании энергия образования повышается, что говорит об их меньшей устойчивости.
Особенности электронного и геометрического строения симметричного пиридинового макрогетероциклического соединения 120 конфигурации D2i, изучены нами методом MNDO145. Показано, что ВЗМО и НСМО являются орбиталями тг-типа. Расчет положения максимума длинноволновой полосы поглощения методом полуэлектрона показал удовлетворительное совпадение с экспериментальными данными (350 и 343 им соответственно). Анализ молекулярных орбиталей, из которых 8 высших занятых также относятся к тс-типу, позволил сделать вывод об отсутствии единой системы сопряжения в макрокольце, а также об относительной обособленности ароматических систем бензольных ядер в изоиндольиых фрагментах. Следует также отметить удовлетворительную сходимость вычисленных геометрических характеристик для изоиндольиых фрагментов и экспериментальными данными, полученными с помощью РСА144.
Противоопухолевые свойства макро гетероциклических соединений и промежуточных продуктов их синтеза
При переходе к сольватам 120 Н2О и 79 DMF выявленные закономерности сохраняются. Таким образом, по данным квантово-химических расчетов замещение двух изоиндольных ядер в молекуле фталоцианина проводит к существенной стабилизации ВЗМО и меньшей стабилизации двух высших низших вакантных МО, что приводит к значительному увеличению энергии возбуждения. Нарушение плоскостности макрогстероциклов в еще большей степени увеличивает разницу между граничными орбиталями, вызывая дополнительное увеличение энергии возбуждения. Выявленные закономерности находятся в согласии с результатами расчетов электронных состояний симметричного пиридинового Мс и его металлокомплексов155, выполненных методом INDO/S.
Расчетные данные удачно воспроизводят тенденцию к снижению энергии длинноволнового перехода, наблюдаемую в эксперименте для бензольного и пиридинового Мс (табл. 3.14),
Спектральные кривые поглощения соединений 120 и 79 представляют собой уширенную полосу без четко выраженных максимумов поглощения. При этом характер кривых поглощения в значительной степени зависит от природы растворителя, который использован для измерений (табл. 3.14). Наблюдаемая спектральная картина, по всей вероятности, осложнена проявлением межмоле « 159 кулярных взаимодействии различного типа , приводящим к изменениям геометрии Мс, и для корректного сопоставления экспериментальных и вычисленных характеристик требуется проведение специальных исследований, что выходит за рамки данной работы.
Следует отметить, что незамещенные Мс трудно растворяются в органических растворителях. Однако растворимость Мс можно существенно увеличить введением заместителей,
Наиболее распространенным способом получения замещенных Мс является взаимодействие замещенных фтал од и нитрилов, алкокси- или диминоизоиндолинов с соответствующими диаминами (табл. 3.11).
Непосредственное введение, а также превращение уже имеющихся в молекуле Мс заместителей вызывает определенные затруднения, связанные с невысокой устойчивостью Мс в кислых средах. Поэтому в качестве исходных берут замещенные фталодинитрилы или их функциональные производные, такие как диимино- или алкоксииминоизоиндолины. В последнем случае получение Мс удобно проводить без выделения алкоксипроизводных из реакционной массы, добавляя к основному растворителю, например, бутанолу, небольшое количество метанола. После внесения расчетного количества металлического натрия к полученному раствору алкоголятов добавляют соответствующий замещенный фталодинитрил. После выдержки к реакционной массе добавляется эквимолекулярное (по отношению к Na) количество NH4CI.
Введение заместителей в любое положение бензольного ядра изоиндоль-ного фрагмента как в случае бензольного, так и пиридинового Мс приводит к смещению максимума поглощения в длинноволновую область. Исключение, пожалуй, составляет ди(/йрет-бутил)замещенное Мс, максимум поглощения которого близок соответствующей характеристике незамещенного Мс.
Определенным недостатком макрогетероциклических соединений является низкая растворимость в органических растворителях, что затрудняет их тонкую очистку и изучение свойств, а также ограничивает возможности их применения. В работе25 было показано, что введение объемных трет-бутильных групп приводит к повышению растворимости фталоцианинов в органических растворителях. Это послужило основанием для синтеза mpem-бутилзамещен-ных макрогетероциклических соединений.
Синтез mpem-бутилзамещенных Мс симметричного строения 129-133, осуществлялся нами в соответствии со схемой 19 взаимодействием 4-трет-бу-тилфталодинитрила 20 с ароматическими диаминами 12, 13, 5-7 в этиленгликоле—, а также нагреванием соответствующих алкокси- или трехзвенных соединений с диаминами в бутаноле — —. При этом наиболее целесообразным оказалось проводить синтез соединений 129-133 из 4-трет бугип-фталодинитрила 20 через соответствующие алкоксисоединения, не выделяя последние из реакционной массы (схема 19).
