Синтез и исследование мезоионных систем ряда азоло[3,2-a]пиридина Буш Александр Алексеевич

Содержание к диссертации

Введение

2. Литературный обзор

2.1. История вопроса. 4

2.2. Логика систематизации. 9

2.3. Ретросинтетический разрыв одной связи в азолий-5-атах . 10

2.4. Ретросинтетический разрыв двух связей в азолий-5-атах. 25

2.5. Другие методы синтеза. 35

3. Обсуждение результатов

3.1. Постановка задачи. 3 8

3.2. Использование стратегии А для синтеза мезоионных азолопиридинов. 40

3.2.1. Оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты. 40

3.2.2. Тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты. 49

3.2.3. Оксазоло[3,2-а]пиридиний-имидаты. 54

3.2.4. Границы применимости стратегии А. 59

3.3. Использование стратегии В . 61

3.3.1. Использование стратегии В в синтезе тиазоло[3,2-а] пири диний-2-имидатов.61

3.3.2. Использование стратегии В в синтезе тиазоло[3,2-а]- пиридиний-2-тиолатов. 62

3.4. Использование комбинированной стратегии В+С. 64

3.4.1. Возможность альтернативных подходов в синтезе азолопиридинов. 64

3.4.2. Новый способ надстройки тиазольного цикла к пиридиновому. 65

3.4.3. Мезоионные имидаты из солей XXXI . 68

3.4.4. Неожиданное образование тиазолий-метида. 69

3.5. Использование стратегии С. 71

3.5.1. Синтез тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-метида. 71

3.5.2. Попытка синтеза тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов. 72

3.5.3. Попытки получения тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов. 73

3.6. Строение изучаемых мезоионных соединений. 75

3.6.1. Закономерности спектров ЯМР изученных соединений. 75

3.6.2. Особенности строения полученных мезоионных систем. 78

3.7. Исследование реакций мезоионных азолопиридинов с диполярофилами . 82

3.8. Синтетическое использование оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов. 85

3.9. Исследование биологической активности ряда полученных в работе соединений. 92

4. Экспериментальная часть 96

Выводы 119

Список литературы 120

Приложение 126

• Ретросинтетический разрыв одной связи в азолий-5-атах
• Использование стратегии В
• Мезоионные имидаты из солей XXXI
• Исследование реакций мезоионных азолопиридинов с диполярофилами

Введение к работе

Темой данной работы явилось исследование мезоионных соединений. Мезоионные соединения известны давно, однако их изучение проходило крайне неравномерно и потому в их химии осталось множество «белых пятен». Эти «пробелы» в знании о мезоионных соединениях, на наш взгляд, объясняются весьма просто. Во-первых, изученность того или иного класса таких соединений можно напрямую связать с наличием либо полезных свойств, либо перспектив использования этих молекул в органическом синтезе. Во-вторых, лучше всего изучены те соединения, которые наиболее легкодоступны в смысле их синтеза.

Это в полной мере относится к мезоионным гетероциклам I, II, III:

В этом ряду наименее изучены мезоионные азолопиридины П. Методы синтеза их ближайших аналогов - моноциклических прототипов I или трициклов III - описаны во многих учебниках и уже стали классическими. Эти методы, однако, оказались неприменимыми для получения бициклических систем, и класс II незаслуженно остается без внимания.

В нашей исследовательской группе давно изучаются свойства солей пиридиния и мостиковых азолопиридинов, и поэтому мы решили, опираясь на накопленные знания в этих областях, разработать дизайн новых путей синтеза бициклических мезоионных систем П.

Данное исследование ставило своей целью разработку путей синтеза малоизвестных в литературе бициклических мезоионных соединений II, содержащих оксазольный и тиазольный фрагменты, исследование их структуры и особенностей реакционной способности, а также выяснение их синтетического потенциала. 

Ретросинтетический разрыв одной связи в азолий-5-атах

Будем рассматривать исключительно тип I. (Тип П в данном Литературном Обзоре не рассматривается, за исключением неизбежного пересечения указанных типов в случае X=NR "). Для того, чтобы выявить возможные методы синтеза, мысленно разорвем вначале одну связь в исследуемой молекуле. Применяя разрыв последовательно к каждой связи в молекуле, получим девять предшественников искомой структуры, которые включают 4 метода модификации экзо-заместителей и 5 методов построения эндоциклической связи. азолий-5-атов ретросинтетические разрывы экзо-связей Сг-R", N-R , C4-R, Cs-Y представляют собой введение (либо видоизменение) экзоциклического заместителя. Введение заместителей в положения 2 и 4 не изменяет мезоионного характера соединения, т.е., например, в случае введения заместителя в положение 4, исходная мезоионная структура превращается в мезоионный продукт через стадию катионоидного интермедиата: 2.3.1. Образование экзоциклических связей 2.3.1.1. Модификация связи C2-R" Примеров прямого введения заместителя в положение 2 в литературе не найдено.

Однако известен пример, формально относящийся к изменению заместителя при атоме Сг - это алкилирование ковалентного тиона (15) приводящее к образованию тиазолий-5-имидата(іб) [21]: Единственным примером образования оксазолий-5-олата путем алкилирования ковалентного оксазолона является упоминавшееся выше метилирование 4-ацетил-2-(т/?анс-стирил)-4,5-дигидрооксазол-5-она (7) диметилсульфатом или диазометаном, приведенное в работе [4]. При этом - в зависимости от выбора метилирующего агента -наблюдается либо метилирование только по атому азота (в случае (СНз ОД либо конкурентное метилирование атома кислорода ацетильной группы (в случае CH2N2): Именно это вещество, 4-ацетил-3-метил-2-(/яракс-стирил)оксазолий-5-олат (8), является первым исторически синтезированным мезоионным оксазолом. Образование связи C4-R по сути является электрофильным замещением в положении 4 в молекуле мезоионных 1,3-азолий-5-атов. Таких примеров немного, и они заслуживают беглого перечисления. а) наиболее распространено ацилирование (зачастую следующее за циклизацией): Взаимодействие с тетрацианэтиленом вначале было проведено на 2-фенил замещенной системе (24, Ar=Ph), и основным продуктом являлся продукт присоединения (26, Ar=Ph) (4-(трицианвинил)-производное (25, Ar=Ph) было получено с выходом 5%). Реакцию также провели с 2-(4-хлорфенил) замещенным (24, Ar=pCl-Ph), используя хроматографию на силикагеле для очистки продукта, и в этом случае с высоким выходом (94%) получили только производное (25, Ar=pClPh). На основании этих результатов можно предположить, что силикагель катализирует отщепление HCN от продукта (26), переводя его в вещество (25). Разумеется, все это примеры превращений одной мезоионной системы в другую. Между тем, в большом числе работ (см. ниже), именно введение заместителя к атому С4 является синтетическим приемом, позволяющим получить стабильное мезоионное соединение. Тиазолий-5-метиды. Синтез мезоионных соединений путем образования связи C5-Y чаще всего предполагает замещение хорошей уходящей группы при атоме Cs соответствующим нуклеофилом.

Получение соединения, содержащего уходящую группу, является отдельной синтетической задачей. Например, трициклические тиазолий-5-метиды (29) были получены замещением метилтио-группы в катионе (28), полученном, в свою очередь, при метилировании мезоионного трициклического тиазолий-5-тиолата (27) [25]: Имидазолий-4(5)-аты. Известно достаточно много примеров получения различных мезоионных имидазолов путем замещения уходящей группы при атоме С5. Прежде всего, это связано с относительной легкостью получения ковалентных имидазолов, содержащих уходящую группу при Cs. Ковалентный имидазол может быть проалкилирован по атому азота и таким образом превращен в катион имидазолия, замещение уходящей группы в котором протекает существенно быстрее. Первенство использования такого метода получения мезоионных имидазолов принадлежит Ньютону, Оллису и Райту [26] (Схема 21) Необычным методом для синтеза тиазолий-5-олата - модификацией экзо-группы при атоме С5 - воспользовались авторы работы [26]. Они провели деэтилирование этокси-группы при атоме Cs в катионоидном тиазоле (42): Эксперимент был осуществлен в ампуле для ЯМР, и соединение (43) регистрировалось спектрально, поэтому к препаративной значимости результата следует относиться с осторожностью. Оксазолий-5-олаты. В случае азолий-5-олатов фрагментом, содержащим С5, должна являться группа С=0+. Логично предположить образование подобной частицы из карбоксильной группы. Хорошим решением является использование внешнего электрофила (например, ангидридов кислот или карбодиимидов) для превращения гидроксильной группы карбоксила в уходящую группу. Отсюда естественным и наиболее часто применяемым методом синтеза 1,3-азолий-5-олатов является дегидратация N-ацилглицинов. В качестве дегидратирующего агента обычно используется уксусный ангидрид. Такой метод был впервые применен для синтеза мюнхнонов в работе [8]. В частности, таким образом был получен 2,4-дифенил-Ы-метилоксазолий-5-олат (45). Дегидратация проводилась в мягких условиях - нагревание вещества (44) в течение 1 минуты в уксусном ангидриде при 55С. Мезоионное соединение (45) образовывалось с высоким выходом (90%) и выделялось в виде бесцветных кристаллов. В качестве дегидратирующего циклизующего агента можно использовать и трифторуксусный ангидрид. Так, Готтард и Райтер [28] провели циклизацию N-метил-Ы-[(этилтио)карбонил]глицина (47) действием трифторуксусного ангидрида. Они добавляли ангидрид в дихлорметановый раствор соединения (47) при 30С. Полученный оксазолий-5-олат (48) содержал трифторацетильный заместитель, что можно объяснить высокой реакционной способностью трифторуксусного ангидрида, а также наличием электронодонорного заместителя (SEt) в ядре оксазола.

Использование стратегии В

Альтернативным подходом к синтезу тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов может являться стратегия В. Из анализа литературы выяснилось, что на пути применения стратегии В есть два синтетических препятствия: 1) неприемлемая для синтеза тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов региоселективпость процесса присоединения изотиоцианатов: в реакции между изотиоцианатом и азиниевым илидом всегда происходит замыкание мезоионного имидазола, а не тиазола (см. Литературный Обзор, Раздел 2.4.1.2.) 2) образование мезоионных гетероциклов при присоединении диполярофилов к пиридиниевьш илидам протекает с низкими выходами, в основном, из-за трудности замыкания промежуточного продукта - бетаина (109) (см. Литературный Обзор, Схема 59, а также Раздел 2.4.1.2. и Схемы 44,45) Облегчить замыкание промежуточного бетаина (109) можно введя уходящую группу в а-положение пиридинового кольца, а изменить региоселективность замыкания можно существенно понизив нуклеофильность атома азота в изотиоцианатах. В качестве модифицированной N-фенацилпиридиниевой соли мы выбрали аналогичную соль а-хлорпиридиния. Для предотвращения «неправильной» региоселективности (т.е. образования мезоионных имидазолов вместо тиазолов) мы решили понизить нуклеофильность атома азота в изотиоцианате добавлением ацильного остатка, т.е. используя вместо ранее применявшихся арил-, аралкил- и алкилизотиоцианатов ацилизотиоцианат. В качестве диполярофила Х=С=У-типа нами был выбран ароилизотиоцианат (ХХУШ), который легко образуется при реакции пара-толуилхлорида с роданидом калия в диоксане. а-Хлорпиридиниевый илид мы генерировали in situ, обрабатывая соответствующую соль (ХХУП) триэтиламином в хлористом метилене при -50С. После добавления пара-толуилизотиоцианата (ХХУШ) реакционную смесь выдерживали при -50С в течение 30-40 мин, а затем оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. При этом выпадает осадок желто-оранжевого соединения (ХХКа): Отдельно подчеркнем необходимость проведения депротонирования при столь низких температурах. N-Фенацилпиридиниевые илиды, содержащие уходящую группу в а-положении, согласно работе [73], легко подвергаются внутримолекулярной циклизации, образуя соли оксазоло[3,2-а]пиридиния:

Установив, что присоединение такого диполярофила как ацилизотиоцианат к х-хлорпиридиниевому илиду протекает легко и характеризуется высоким выходом, мы решили испытать другой диполярофил, а именно, сероуглерод. Он часто применяется в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения (см. Литературный Обзор, Раздел 2.4.1.) и выгодно отличается от изоцианатов и изотиоцианатов отсутствием проблемы региоселективности при замыкании азольного цикла. Вначале мы проводили реакцию присоединения сероуглерода при 0-20С, но выходы целевых соединений (XXX) при этом были низкими. Вероятно, при такой температуре доминировала циклизация илид-бетаина в соли оксазоло[3,2-а]пиридиния (см. выше Схему 29). Поэтому условия реакции были изменены на аналогичные тем, в которых проводилось присоединение ацилизотиоцианата. Депротонирование проводили при -45 —50С триэтиламином в среде хлористого метилена и добавляли избыточное (сверх теоретически необходимого) количество сероуглерода. В этом случае, при температуре -35 --40С наблюдалось скачкообразное изменение цвета реакционной смеси от красно-оранжевого до желто-оранжевого. Мы склонны предполагать, что именно при этой температуре и происходит как присоединение сероуглерода к а-хлорпиридиниевому илиду, так и последующее замыкание, так как чистые конечные продукты реакции имеют в точности такую же желто-оранжевую интенсивную окраску. После проведения взаимодействия илидов, полученных из солей (XXVII) и сероуглерода при -35 - -50С реакционной смеси позволяли медленно нагреться до комнатной температуры, не прекращая перемешивания. Во всех случаях образовывался объемистый осадок соответствующих продуктов (ХХХа-с): Осадок продукта отфильтровывали, промывали водой для удаления ионных водорастворимых примесей (гидрогалогенидов триэтиламина, следов солей оксазоло[3,2-а]пиридиния, а также исходных солей а-хлорпиридиния), затем сушили и перекристаллизовывали (из ацетона, ДМФА или ацетонитрила). Кроме атома хлора в а-положении пиридиниевой соли нами были также испытаны атом брома и метилтио-группа. Реакция с солями а-бромпиридиния проводилась в условиях, аналогичных условиям реакции с а-хлорпиридиниевыми солями.

Условия взаимодействия а-(метилтио)пиридиниевой соли (XXVIIi) с сероуглеродом существенно отличались: реакция проводилась при комнатной температуре в ацетонитриле при добавлении триэтиламина; выход тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолата (ХХХЬ) был наиболее высоким в ряду целевых соединений (ХХХа-с). Соединения (ХХХа-с) представляют собой мелкокристаллические порошки от ярко-желтого до оранжевого цвета; при медленной перекристаллизации выпадают крупными иглами. Полученные вещества (ХХХа-с) охарактеризованы масс-спектрами, элементным анализом, спектрами ЯМР Н (Таблица 6). Таблица 6. Характеристики полученных тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолатов (XXX) Окончательно строение тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолатов (XXX) было доказано методом PC А на примере вещества (ХХХа) (рис. 7) При оценке синтетической ценности предложенного метода синтеза тиазолий-5-имидатов стоит учитывать, что ацилизотиоцианаты весьма сложно синтезировать. Поэтому мы изучили другие подходы к синтезу целевых структур (ХХГХ). Мы обратили внимание на некоторые аспекты реакционной способности а-хлорпиридиниевых солей, известные из литературы: - атом хлора в а-хлорпиридиниевых солях легко подвергается замещению при действии щелочей или гидросульфидов с образованием пиридонов-2 и тиопиридонов-2: - нуклеофилы, содержащие по соседству дополнительный электрофильный центр, реагируют последовательно - сначала замещают атом хлора в а-хлорпиридиниевой соли, a затем взаимодействуют своей электрофильной частью с метиленовым фрагментом фенацильной группы, замыкая второй цикл: Ближайшим аналогом, содержащим в качестве нуклеофильного атома серу, соседствующую с электрофильным центром, может служить роданид-анион. Проведя взаимодействие а-хлорпиридиниевых солей (XXVII) с избытком роданида калия в ацетонитриле, мы получили соли 2-амино-3-ароилтиазоло[3,2-а]пиридиния (XXXIa-h) (см. Таблицу 7), которые выделялись в виде роданидов.

Мезоионные имидаты из солей XXXI

Получаемые соли (XXXI) растворимы в щелочах, однако из этих растворов не удается выделить устойчивых ковалентных соединений со структурой имидатов (XXIX). Попытки ввести в аминогруппу дополнительный электроноакцепторый фрагмент реакциями солей (XXXI) с хлористым бензоилом или пикрилхлоридом (в присутствии оснований) привели к образованию трудноразделимых смесей. Оказалось, что при обработке перхлората (XXXIa) ангидридами уксусной или трифторуксусной кислот образуются ковалентные мезоионные имидаты (ХХ1ХЬ,с) (Схема 35). Строение имидата (XXIXc) однозначно доказано методом РСА (Рис. 10). По данным спектров ЯМР ]Н исходный сигнал аминогруппы соли (XXXIa) полностью исчезает в спектрах соединений (ХХ1ХЬ,с) (за счет ацилирования аминогруппы и одновременного отщепления второго протона). Отметим, что при переходе от структур (XXXI) к их ацилпроизводным (ХХГХ) имеет место слабопольный сдвиг сигнала протона Н5, что несколько неожиданно, поскольку в случаях, когда катион превращается в ковалентную (хотя и мезоионную) молекулу, более ожидаемым был бы сдвиг в сильные ПОЛЯ. Данный путь получения тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов по сути является последовательным применением стратегий В, затем - С (если рассматривать N-ацилирование как «замену» связи C2-NH2 на Сг-NAc) 3.4.4. Неожиданное образование тиазолий-метида. После успеха, достигнутого в получении 3-ароил-К-ацилтиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов, мы попытались расширить данный метод на а-хлорпиридиниевую соль, содержащую сложноэфирную группу - соединение (XIX). Проведя взаимодействие соли (XIX) с роданидом калия в ацетонитриле (а также в водном спирте) в условиях, аналогичных условиям получения солей (XXXI), мы получили трудноразделимую многокомпонентную смесь. Выделить искомую соль (А) не удалось. Несмотря на неудачу в реакции соли (XIX) с роданидом калия, мы решили реализовать стратегию В в реакции этой же соли с сероуглеродом. Мы провели реакцию соли (ХЕХ) с сероуглеродом в присутствии триэтиламина как основания (т.е. аналогично условиям получения тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолатов (ХХХа-с) ) и получили интенсивно-красное вещество. В спектре ЯМР Н этого соединения наблюдался слабопольный дублет при 9.71 м.д., который является характерным для мезоионных соединений, содержащих карбонильную группу в положении 3.

Можно было бы предполагать, что образовался действительно 3-(карбэтокси)тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолат (В), однако в спектре наблюдались сигналы двух этильных групп и дополнительные ароматические сигналы. Мы решили окончательно уточнить структуру полученного соединения, исследовав его методом РСА. Истинное строение полученного соединения (ХХХПа) было для нас неожиданностью (Рис. 11), т.к. оно соответствовало мезоионному метиду, содержащему у экзо-атома углерода фрагмент пиридинтиона-2: тиазольного цикла, образуется промежуточное соединение (Е), в котором илидный центр внутримолекулярно атакует атом Сг и через переходное спиро-соединение (F) приводит к мезоионному метиду (ХХХПа). Принципиально важной стадией в предполагаемом нами механизме является стадия нуклеофильного замещения SR-группы в тиазоло[3,2-а]пиридинии. По сути, эта стадия является реализацией стратегии С. После успешного использования стратегии С в синтезе тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-метидов мы решили использовать в качестве нуклеофила анилин и получить таким образом N- арилтиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидат (G) по Схеме 41: Проведя взаимодействие йодида (ХХХШа) с 4-броманилином в среде кипящего ацетонитрила, мы получили оранжевое кристаллическое вещество, в спектре ЯМР Н которого наблюдались сигналы пиридинового ядра и 4-броманилина (двойной интенсивности по отношению к интенсивности пиридиновых сигналов). Для установления точной структуры полученного соединения мы воспользовались методом РСА. Оказалось, что синтезированное нами вещество представляет собой комплекс (XXXIV) йодида 2-(4-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиния и двух молекул 4-броманилина (Рис. 12): Единственная возможность объяснить такое строение соли (XXXTV) - это принять, что на одной из стадий образуется N-фенацилпиридиниевый бетаин с какой-либо уходящей группой в а-положении (например, J на схеме 42, ср. со схемой 29). В итоге, можно предложить следующий механизм образования такого бетаина и его циклизации: 2H,N— ч »— Подчеркнем, что ключевой стадией в предложенном механизме является крайне неожиданный разрыв связи Сг-Сз (в интермедиате I), конкурирующий с изначально предполагавшимся разрывом связи Сг-S. Получив столь странный результат в реакции с 4-броманилином, мы решили обратиться к более простым нуклеофилам, в частности, гидроксид-иону, и подобно описанным в литературе превращениям (см. Литературный Обзор,

Схемы 21, 23) провести конверсию 3-ароил-2-(метилтио)тиазоло[3,2-а]пиридиниев (ХХХШ) и тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолатов (XXX) в соответствующие тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты. В реакции солей (ХХХШа,Ь) с водным раствором гидроксида натрия (Схема 43) мы фиксировали выделение метилмеркаптана (легко идентифицируемого по запаху), однако образования тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов не наблюдалось (их не удалось обнаружить как методом тонкослойной хроматографии, так и в спектре ЯМР Н продуктов после обработки реакционной смеси). Попытка конверсии тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-тиолата (ХХХа) в соответствующий тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олат (Схема 44) также не удалась - в разных условиях гидролиза (водный раствор щелочи, раствор гидроксида натрия в изопропаноле, водный изопропанол - при комнатной температуре и при нагревании) из реакционной смеси неизменно выделялось лишь исходное соединение (ХХХа). Еще одним перспективным методом с применением стратегии С для получения тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов представлялось диазотирование тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидата, незамещенного по экзоциклическому азоту. Мы провели диазотирование по стандартной методике в водной сернокислой среде при -5-0С и получили неидентифицируемую смесь продуктов. Альтернативный способ диазотирования в безводных условиях — с использованием нитрозилхлорида в присутствии триэтиламина в среде тетрагидрофурана - также не привел к образованию тиазоло[3,2-а]пиридиний-2-олата: Это явление можно легко объяснить, если принять во внимание пространственную близость ацилыюй группы (при Сз) и атома водорода при атоме С5. Наиболее значительный слабопольный сдвиг сигнала протона наблюдается в спектрах 3-ацилтиазолий-2-олатов и З-ацилтиазолий-2-имидатов. Заметим, что на величину слабопольного смещения влияет и характер ацильной группы в положении 3. Ароильные заместители вызывают наиболее сильное слабопольное смещение; в меньшей степени влияют остатки алифатических и арилалифатических кислот. Наименьшим влиянием обладает трифторацетильная группа.

Характер гетероциклического ядра имеет также большое значение: как ни странно, протон при атоме Cs в катионоидных соединениях резонирует в более сильном поле по сравнению с ковалентними мезоионными аналогами этих систем. В частности, сигнал Hs солей 2-амино-3-ацилтиазоло[3,2-а]пиридиния располагается при 9.16-9.24 м.д., в то время как аналогичный сигнал соответствующих мезоионных 3-ацилтиазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов лежит в области 10.05-10.36 м.д., т.е. смещен в слабое поле приблизительно на 1 м.д. Значительное влияние оказывает и сама природа гетероцикла. Так, в 3-ацилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатах протон Hs находится в области значений не более

Исследование реакций мезоионных азолопиридинов с диполярофилами

Оказалось, однако, что практически все испытанные нами в реакции с ДМАД соединения оказались либо инертными, либо сильно осмолялись в процессе реакции. Так, например, 3-ацилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олаты (VII) оказались инертными как по отношению к ДМАД, так и в реакции с сероуглеродом. При нагревании 3,N-бис(трифторацетил)- и М-трифторацетилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-имидатов (XXV) и (XXVI) с ДМАД наблюдались признаки протекания реакции, однако реакция протекала крайне медленно, а следовые количества продуктов представляли собой черные углеобразные неидентифицируемые вещества. Во взаимодействие с сероуглеродом оксазолий-имидаты (XXV) и (XXVI) не вступали. Аналогично оксазолопиридиновым 3-ацилпроизводным вели себя мезоионные 3-ацилпроизводные тиазолопиридинов - все они были инертными в реакции с ДМАД. Единственным исключением оказался 3-(4-нитрофенил)оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олат (VIII) в реакции с ДМАД.

Реакция протекала достаточно быстро (1-2 часа при 100С в диоксане) и после обработки реакционной смеси и очистки приводила к бесцветному кристаллическому веществу, которое в течение 3-4 дней темнело и разлагалось на воздухе. Принимая во внимание известные из литературы примеры циклоприсоединения ДМАД к оксазолий-5-олатам, мы вначале предположили, что образовался 1,2,3-замещенный индолизин (Р) - продукт присоединения ДМАД по положениям 3 и 9 исходной молекулы: Между тем, зарегистрированный нами ЯМР Н спектр противоречил структуре (Р): в спектре отсутствовали характерные сигналы пиридинового фрагмента, а также присутствовали сигналы аллильного и винильного типов (см. спектр продукта циклоприсоединения - рис. 13): Анализируя спектр ЯМР Н продукта, мы обратили внимание на то, что по количеству протонов к восьми сигналам исходной системы добавились сигналы двух метальных групп ДМАД. Анализ спектра ЯМР 13С дополнительно показал, что количество четвертичных атомов углерода соответствует точной сумме таковых в исходной молекуле и молекуле ДМАД, количество третичных атомов углерода не изменилось, но появились два сигнала первичных атомов углерода, отвечающих двум метальным группам ДМАД. Все это позволяло сделать вывод об образовании аддукта 1:1 между соединением (V11I) и ДМАД. Мы рассмотрели три типа изомерных аддуктов: продукт присоединения по положениям 3-9 (Q), 3-5-аддукт (R) и 5-8-аддукт (S). Для каждого из этих аддуктов были рассчитаны энергии образования (расчет производился полуэмпирическим методом РМЗ). Оказалось, что наиболее стабильным, согласно расчету, является наименее ожидаемый аддукт (S): Для более точного определения структуры полученного соединения мы зарегистрировали для него спектр 2Э-ЯМР. В спектре HSQC (Рис. 14) мы выявили, что сигналы атомов углерода, связанных с протонами, резонирующими при 6.16-5.02 м.д., относятся к двум типам: два сигнала (111.54 и 125.53 м.д.) принадлежат к винильному типу атомов углерода, а еще два (63.40 и 81.24 м.д.) - к дивинилметановому типу (R2C=C(R)-CH2-C(R)=CR2). Сравнивая между собой гипотетические спектры аддуктов (Q), (R) и (S) можно прийти к выводу, что только в структуре (S) присутствуют 2 атома углерода винильного типа и 2 - дивинилметанового. Исходя из этого, можно сделать выбор в пользу аддукта (S). Несколько неожиданное образование аддукта (S) является, по-видимому, результатом его наибольшей стабильности (Схема 51) и может быть связано с обсуждавшимся выше слабо «диеновым» характером пиридинового ядра исходного бицикла по данным РСА для всего семейства. Попытаемся сопоставить этот факт с особенностями строения мезоионных азолопиридинов. Этот подкласс мезоионных систем, по-видимому, утрачивает свойства 1,3-диполей. Окончательные причины этого не до конца ясны. Заметим лишь, что пиридиновый фрагмент сильно делокализует на себе положительный заряд мезоионной молекулы, и тем самым, существенно стабилизирует всю ароматическую систему бицикла.

Связи в шестичленном фрагменте выравниваются, однако, не полностью. Имеется слабо «диеновый» характер фрагмента Cs-Ce, т.е. шестичленный фрагмент структурно похож на пиридон-2. Вероятно именно эта особенность, характерная для всего семейства проявляется в образовании аддукта между соединением (УШ) и ДМАД. Пятичленный цикл мезоионной системы азоло[3,2-а]пиридиний-2-атов устроен как комбинация аниона 1,3-дикарбонильного фрагмента и последовательности атомов N-C9=Xi. Связь Сг=У является существенно двойной, что позволяет предполагать высокую электрофильность атома Сг, подтверждаемую зарядовым распределением, в особенности для оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов. Склонность оксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олатов к реакциям с нуклеофилами по атому Сг отмечалась еще в первых работах по химии соединений этого подкласса. Хорошо известно, что при нагревании в воде происходит легкий гидролиз 3-бензоилоксазоло[3,2-а]пиридиний-2-олата (ТІ, R=Ph), который через стадию декарбоксилирования, следующую за гидролизом, завершается образованием N-фенацилпиридона-2 (Т2, R=Ph). Эта реакция и получаемый класс продуктов не привлекали особого интереса, хотя еще в 60-е гг. в работах Бредшера [ 76 ] было показано, что N-фенацилпиридон является предшественником реакционноспособного ароматического катиона оксазоло[3,2-а]пиридиния (ТЗ) (Схема 52). Недавно в работах нашей исследовательской группы было продемонстрировано, что соли оксазоло[3,2-а]пиридиния (ТЗ) являются ценными исходными соединениями для синтеза целого ряда различных гетероциклических систем: Как правило, производные оксазоло[3,2-а]пиридиния (ТЗ) обычно получают кислотно-катализируемой циклизацией 1-(2-оксоэтил)пиридонов-2, например, N-фенацилпиридонов (Т2). В свою очередь, все известные и применявшиеся ранее методы синтеза N-фенацилпиридонов (Т2) основаны на реакциях алкилирования различных производных пиридина а-галогенкетонами (Т4), например

Похожие диссертации на Синтез и исследование мезоионных систем ряда азоло[3,2-a]пиридина

Синтез пиридин-конденсированных 1,2,3,4-тетразин-1,3-диоксидовФилатов, Игорь Евгеньевич

Синтез и превращения 2,4-дизамещенных 3-(азолил)пиридинов с применением микроволновой технологииБлизнец Игорь Валентинович

3-аминотиено(2,3-b)пиридин-2-иларил(алкил)метаноны в синтезе аннелированных азолов, азинов, оксазинов и родственных им соединенийЛипунов Михаил Михайлович

3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна

Синтез и превращения 1,2,3,4-тетрагидрокумарино [3,4-с] пиридинов и 1,2,3,10в-тетрагидроспиро-[кумарино (3,4-с) пиридин-2,2'-хроменов]Мандал, Тапан Кумар

Синтез, строение и химические превращения замещенных тетрагидропирроло [3,2-с] пиридинов и 7а-гидроксипергидропирроло [3,2-с] пиридиновСтажарова, Ирина Александровна

Синтез новых гетероциклических систем на основе 3-аминотиено[2,3-b]пиридинов и их свойстваВасилин Владимир Константинович

Синтез полицианозамещенных гидрированных производных пиридина взаимодействием 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов с 1,3,5-триарил-2,4-диаза-1,4-пентадиенами и изучение их свойствКаюков, Яков Сергеевич

Синтез и химические свойства R'F-содержащих 4Н-пирано[2,3-b]пиридин-4-онов и пирано[2,3-c]пиразол-4(1Н)-оновБарабанов Михаил Александрович

Синтез, реакции и биологическое действие 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо(3'',2'':4,5)тиено(3,2-d)пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено(2,3-b)пиридиновКостенко Екатерина Сергеевна