Введение к работе
Актуальность работы.
Одной из ключевых задач современного органического синтеза является открытие новых реакций и новых реагентов как фундаментальной базы создания веществ с заданными свойствами. С конца 80-х годов внимание концентрируется на установлении связи между структурой вещества и его целевым свойством, или более того, на создании структур с заранее заданным свойством. Такой подход оказался исключительно перспективным, в частности, для создания лекарств нового поколения. К лекарствам нового поколения, прежде всего, предъявляется требование избирательного связывания с определенным типом рецептора. Для решения этой проблемы возможны несколько подходов, одним из которых является создание биоизостерных аналогов известных биологически активных веществ или синтез препаратов бинарного действия на основе фрагментно-базируемого дизайна. Эти подходы и используются в настоящем исследовании для создания потенциальных лекарственных веществ, в частности для лечения хронических и острых нейродегенеративных заболеваний, таких, как болезнь Альцгеймера, паркинсонизм, старческие деменции, шизофрения, инсульт и др. В представленной работе поставлена актуальная задача синтеза целевых аналогов эндогенных лигандов, а именно создание общего метода синтеза недоступных ранее а-аминофосфонатов различного строения. Постановка такой задачи изначально базировалась на недавнем открытии антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов и ГАМКс-рецепторов - 1-аминоиндан- 1,5-дикарбоновая кислота (AIDA) и 1,2,5,6-тетрагидропирид-4-илметилфосфиновая кислота (TPMPA). Проведенный молекулярный докинг а-амино- и а-гидразинофосфонатных аналогов AIDA и TPMPA предсказывает для них возможность селективного связывания с соответствующими рецепторами.
Актуальность исследования связана еще и с тем, что аминофосфонаты, являясь биоизостерными аналогами аминокислот, могут проявлять свойства ингибиторов ферментов, гаптенов каталитических антител, пептидомиметиков, антибиотиков.
Неизменно актуальной в органической химии, вообще, и в химии гетероциклических соединений, в частности, является проблема создания новых оригинальных реагентов, позволяющих существенно расширить возможности органического синтеза. Именно созданию таких новых реагентов посвящен второй раздел работы. К таким реагентам относится практически неизученный класс смешанных фосфониево-иодониевых илидов. Этот класс соединений представляет интерес как с точки зрения изучения их строения, так и с точки зрения новых синтетических возможностей, которые открываются при исследовании молекул с несколькими реакционными центрами. Расширение границ использования смешанных илидов в органическом синтезе, их функционализация, как показано нами, приводит к нахождению новых реакций: открываются новые пути синтеза труднодоступных и неизвестных ранее классов гетероциклических соединений и эффективных прекурсоров для целевого синтеза биологически-активных соединений.
Цель работы. Целью настоящей работы является создание общего метода синтеза аминофосфонатов, позволяющего осуществлять направленный синтетический дизайн веществ этого класса. Два наиболее известных метода синтеза аминофософнатов - реакция Кабачника- Филдса и реакция Пудовика, открытых еще в прошлом веке, имеют существенные ограничения, что заставляет химиков-синтетиков буквально до настоящего времени искать подходы к синтезу каждого конкретного структурного аналога аминофосфонатов. Практическое использование аминофосфонатов благодаря широкому спектру их биологической активности и поставило в данной работе задачу создания общего метода, позволяющего получать аминофосфонаты на основе ароматических, карбоциклических, гетероциклических, стероидных кетонов, а,Р-непредельных, а-дикарбонильных соединений и хинонов в качестве карбонильной компоненты и аминов, альдазинов, кетазинов, гидразонов, содержащих гетероциклические заместители и фрагменты аминокислот в гидразиновом фрагменте, аминокислот и олигопептидов - в качестве аминной компоненты, тем самым сфокусировав дизайн для целей медицинской химии.
Кроме того целью настоящей работы является также создание новых реагентов на основе крайне мало изученного класса смешанных фосфониево-иодониевых илидов, позволяющих выявлять новые химические процессы с выходом к недоступным потенциально биологически активным классам соединений. Научная новизна.
-
Впервые разработан каталитический метод синтеза аминофосфонатов, позволяющий получать этот класс соединений практического любого строения.
-
Впервые в каталитическом методе использованы комплексы фталоцианинов с металлами в гомогенном и иммобилизованные комплексы фталоцианинов в гетерогенном катализе, для синтеза неизвестных и труднодоступных аминофосфонатов.
-
Впервые получена сфокусированная библиотека аминофософнатов самого различного строения с широким набором фармакофорных групп, нацеленная на создание биоизостерных аналогов эндогенных лигандов, действующих на центральную нервную систему человека.
-
Впервые открыты новые фотохимические процессы, позволяющие получать неизвестные ранее и труднодоступные гетероциклические системы.
-
Впервые проведено комплексное изучение строения и свойств практически неизученного класса фосфониево-иодониевых илидов, перспективных реагентов в органическом синтезе.
Практическая значимость работы. Предложенные методы позволяют (1) принципиально расширить область традиционного органического синтеза, (2) получать аминофосфонаты практически любого строения, (3) получать неизвестные ранее потенциально биологически активные соединения в алифатическом, карбоциклическом, ароматическом и гетероциклическом рядах, (4) использовать легко доступные эффективные катализаторы фталоцианинового ряда, в том числе и иммобилизованные на твердой подложке, (5) получать сфокусированную библиотеку аминофосфонатов для последующего скрининга в области медицинской химии.
Личный вклад автора. Все результаты диссертации получены либо лично автором или в соавторстве при его непосредственном участии. Автору принадлежит выбор стратегии работы, постановка задач, обоснование выбранного подхода, планирование эксперимента и анализ полученных экспериментальных результатов и результатов физико-химических методов исследования.
Автор выражает глубокую признательность своему глубокоуважаемому учителю академику РАН Зефирову Н.С., а также всем сотрудникам, принимавших участие в проведении настоящего исследования: д.х.х. Гришину Ю.К., к.х.н. Подругиной Т.А., к.х.н. Борисенко А.А., к.х.н. Миронову, проф. R. Glieter (University Geidelberg, Germany), академику РАН Минкину В.И., профессору Жданкину В.В. (University of Minnesota, Duluth ,USA), д.х.к. Кузьмину В.А., к.х.н. Некипеловой Т.Д., д.х.н. Проскурниной М.В., д.х.н. Томиловой Л.Г., в.н.с. Палюлину В.А., к.х.н. Ашкинадзе Л.Д., аспирантам Шувалову М.В., Павловой А.С., Колесниковой И.Н., дипломникам Тарановой М.А., Шарутину И.В., Каратееву Г.Г., Тишковской Е.В., Васневу А.В., Алексееву А.С. Серегину И.В., Россинец Е.А.
Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на 14 международных и российских конференциях, в том числе: на IV международном симпозиуме по химии P, S, Si-органических соединений в Санкт-Петербурге 2002 г., на международном симпозиуме : «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» в Москве в 2004 г., на российской конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов» в Саратове в 2004г., на международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» в Самаре в 2004 г., на 230th ACS National Meeting, Washington, DC, United States,Aug.28-Sept.1, 2005 г., на четвертой международной молодежной конференции «Organic Synthesis: modern trends in organic synthesis and problems of chemical education» Санкт-Петербург, 2005, г., на международной конференции : Органическая химия, настоящее и будущее, Бельгия, 2007г., на одиннадцатой международной научно-технической конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений», Волгоград, 2008 г., на 3-ей международной научно-практической конференции «Исследование, разработка и применение высоких технологий в промышленности» - 2007 г., на международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» в Санкт-Петербурге 2009 г., на третьей международной конференции «Современные достижения бионаноскопии» в Москве, 2009 г., на III международной конференции «Химия гетероциклических соединений» посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва в 2010 г., на V всероссийской конференции-школе «Высокореакционные интермедиаты химических реакций» Москва, 2010., на XXIII конгрессе IUPAC Symposium on Photochemistry, Ferrara, Italy, 2010 г.
Публикации. Содержание диссертации изложено в 26 публикациях, включая оригинальные статьи в российских и международных журналах, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК и 18 тезизах докладов конференций.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований - проекты № 05-03-33054, № 08-03-00611. Гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552.2006.3, 5538.2008.3, 65546.2010.3; целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» - грант РНП.2.1.1.7779, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований 1 -ОХНМ РАН, 9-ОХНМ РАН, СRDF RC2-2216.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 348 страницах машинописного текста, состоит из введения, двух глав обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы, содержит 22 таблицы и 9 рисунков.
