Содержание к диссертации
Введение
1. Блочный синтез линейных изопренойдов 8
1.1. Конденсации изопреноидкых блоков с образованием связи С-С 9
1.1.1. Алкилирование аллильными галогенидами карбанионов 9
1.1.2. Рекомбинация радикалов 20
1.1.3. Реакции с образованием циклопропанового кольца 23
1.2. Конденсации изопреноидных блоков с образованием связи С=С 25
2. Блочная схема синтеза полипренолов, включающая высокостереосепекгивное создание Z-тризащеннoй двойной связи 34
2.1. Синтез альдиминов 36
2.2. Синтез альдегидов 44
2.3. Синтез полипренолов и родственных соединений 53
3. Экспериментальная часть 63
Выводы 92
- Рекомбинация радикалов
- Конденсации изопреноидных блоков с образованием связи С=С
- Синтез альдегидов
- Синтез полипренолов и родственных соединений
Введение к работе
Полипренолы - регулярные изопреноидные спирты общей формулы I - являются весьма в биологическом отношении группой изопреноидов, содержащихся в организмах прокариотов и эукариотов. Цепь полипренолов включает два или три Е-изопреновых звена на "головном" участке (=-2,3) и значительное количество Z-фраг-ментов (т -3) й.
Насыщенное Сс-звено в "хвосте" цепи - характерная особенность полипренолов млекопитающих, для бактериальных и растительных полипренолов /?=0. Полипренолы играют существенную роль в биосинтезе полисахаридов клеточных стенок, являясь мембранно-активными участниками транспорта углеводов. С- открытием в 70-х годах этой их биологической функции связаны успехи последних лет в исследовании механизма биосинтеза мембранных полисахаридов и гли-копротеинов /I/ , а также в химико-ферментативном синтезе этих важных биополимеров /2/ . В выполненных до недавнего времени работах использованы полипренолы, выделенные из природных источников. В 1983 г. появились также первые публикации по применению синтетических и полусинтетических полипренолов /3/ .
Возможно предложить два основных альтернативных пути полного стереоспецифического синтеза регулярных изопреноидов вообще и по-липренолов в частности. Один из них - последовательное стереоспецифическое наращивание Cpr-изопреноидного звена (ступенчатый синтез). Другой основан на конденсации блоков, каждый из которых уже содержит одно или несколько изопреновых звеньев заданной конфигурации, причем в результате такой конденсации молекула каждого из исходных блоков удлиняется хотя бы на два Сс-фрагмента (блочный синтез). В свою очередь, последний может включать два основных подхода. В первом при конденсации блоков образуется новая простая связь С-С, при этом молекула образовавшегося соединения содержит столько изопреновых звеньев, сколько их было суммарно в молекулах исходных блоков (конденсация типа А).
Блочный синтез имеет несомненные преимущества перед ступенчатым, особенно при построении молекул значительной длины, так как состоит из меньшего числа стадий. При этом вторая из двух теоретически возможных схем, включающая образование новой двойной связи, представляется предпочтительной, поскольку при том же числе -стадий и том же количестве изопреноидных звеньев в молекулах исходных блоков позволяет получать цепь, содержащую на одно изопре-ноидное звено больше, чем при создании ее по первой схеме.
Сообщения о подходах к стереоселективному8 полному синтезу полипренолов стали появляться в литературе в последние 8 лет. При этом рассматривались ступенчатый /5,6/ или блочный путь по схеме А /7/ . Несколько ранее по инициативе А.В.Семеновского работы по синтезу полипренолов начались в ИОХ АН СССР. Их результатом явилась оригинальная схема ступенчатого синтеза /8-Ю/ , а также составляющая предмет настоящей диссертации разработка принципиально нового метода построения полипренолов - стереосе-лективного блочного синтеза, включающего введение "Z-тризамещенной двойной связи, которая является основным структурным элементом молекулы полипренолов /II/ .
Рассмотрению результатов экспериментального исследования предпослан отсутствующий в литературе обзор по блочному синтезу ациклических изопреноидов, показывающий современное состояние этой области органической химии. В существующих обзорах /4, 13, 14/ и в работе /15/ по синтезу тризамещенных олефинов рассмотре-йТермины "стереоселективный" и "стереоспецифический" мы используем в соответствии с определением, данным для них в обзоре/4/, называя стереоспецифической ту реакцию, в которой чистые исходные стереоизомеры дают ст ереоизомерные продукты, а стереоселек-тивной - ту реакцию, в которой из двух возможных стереоизомеров образуется преимущественно один в основном, ступенчатые способы построения изопреноидов, а немногочисленные примеры их получения по блочной схеме включают лишь конденсации типа Б.
Рекомбинация радикалов
Группа методов блочного синтеза терпеноидов с образованием связи С-С основана на рекомбинации радикалов. В зависимости от способа их генерирования, можно выделить три подхода. І. В 1965г. в рамках цикла работ, посвященных изучению биосинтеза стероидов, ван Тамелен с сотр. /56 / показали, что алли-ловые и бензиловые спирты могут превращаться в димерные углеводороды при взаимодействии с 77 Су с последующей обработкой продуктов реакщш расплавом калия в кипящем бензоле. В последующих исследованиях / 57-59 / было выяснено, что замена ТіСІ на 77 СІ , а- калия - на другие восстановители (нафтале-нид А/а , Li -органические соединения, ііАІНц) не влияет на результат реакции. Предложенный для нее механизм (схема 8) включает восстановление производных 77 (1У)и термическое разложение алкоголятов 77 (п)с образованием радикалов по согласованному механизму и их рекомбинацию Метод применен для синтеза бигеранила, бинерила, сквалена, а также несиьжетричных углеводородов 37 из двух различных спиртов, один из которых R0H берут в 10-тикратном избытке / 57 /. Более глубокое изучение продуктов реакции показало, что данный подход не является ни регио- , ни стереоспецифическим из-за превращений, претерпеваемых промежуточными радикалами. Так, при действии Т/С&3 и различных восстановителей на GerOH} /\/егОИ или линалоол 38 получена практически одинаковая смесь пяти соединений с соотношением (39ч40) По сведениям / 59 /, в реакционной смеси, синтезированной в аналогичных условиях из E,E-FotrOH 7в, присутствуют продукты 41,42 гидрогенолиза связи С-0, возникающие в результате отрыва радикала Н от молекулы растворителя. Электролиз алифатических магнийорганических соединений приводит к симметричным углеводородам за счет рекомбинации радикалов R , образующихся при разряде на аноде металлоорганического аниона 43 / 60 /. электролиз ЩХ вводный р«р ч fy + RM Приложение этой реакции к дает с выходом 33% сква- лен 2а, а к Get-M Br - бигеранил 60%, стереохимия которых не изучалась. Электрохимическое восстановление d,J -непредельных альдегидов 44_ также протекает по радикальному механизму, при этом возникают анион-радикалы, отрывающие протон, например, от растворителя с образованием аллильных радикалов 45, рекомбинация которых может приводить как к симметричным диолам, так и к различным циклическим продуктам. Этим способом из альдегидов 44 получены смеси диола 46 и лактола 47 в соотношении I:2 / 61 3. По радикальной схеме протекает и окислительная димериза-ция ацетиленовых соединений / 62,63 /. Таким путем из дегидроне-ролидола 48 синтезирован гликоль 49 / 64,65 / , гидрирование которого приводит к сквалану.
Стереохимия олефинов осталась неизу- ченной. Таким образом, рекомбинация радикалов не может конкуриро вать с описанншмв разделе І.І.І. способами синтеза изопреноидов, так как не является стереоспецифичной и пригодна, в основном, лишь для получения симметричных продуктов. В особый раздел целесообразно выделить методы блочного синтеза изопреноидов, включающие образование циклопропанового кольца. Они были разработаны с целью получения прескваленового спирта и родственных ему веществ для подтверждения их строения и выяснения . роли в биосинтезе стероидов и каротиноидов / 66-68 /. Один из таких методов основан на циклоприсоединении карбе-нов. Так, взаимодействие карбена, генерируемого из 50 (п =2 ) , с Е, Е-Раг-ОН 6в дает рацемическую смесь двух эпимеров прескваленового спирта 51 и 52 (т=Ъ, п =2) . Аналогично, при.реакции карбена, возникающего из диазосоединения 50 (я=3), С GerGerOH 6а выделена смесь двух эпимеров префитоенового спирта 51_и 52 fm=4, /?=3) /69,70/. Процесс стереоспецифичен, поскольку при замене 6в на 2Z , 6Е-Раґ-ОН 6г образуется другая пара эпимеров прескваленового спирта 53 и 54 / 70 /. Другой подход основан на реакции Михаэля с последующим 1,3-элиминированием PhSO H / 71-73 /. Так, при взаимодействии депротонированного сульфона 55 (л =2) с этилфарнезоатом 56 (т=3) получена смесь эпимеров 57 и 58 (/т}=3, /7=2) , которые, после хроматографического разделения, восстановлены LiAtH в чистые изомеры прескваленового спирта 51 и 53 (т=3, п =2 ) Аналогично синтезированы изомеры префитоенового спирта 51 и 53 (/71=4, /7=3) из сульфона 55(/?=3)и этилгеранилгераноата 56 (л7=4) В данном разделе следует упомянуть еще один оригинальный способ получения симметричных терпеноидов, ключевыми стадиями которого являются окислительная димеризация тиурониевой соли 59, продукта алкилирования тиомочевины FotrCt , аллильная изомеризация дисульфида 60 с потерей одного атома 3 под действием Ph3P и /"2,3 7 сигматропная перегруппировка илида 62, возникающего из сульфида 61 при обработке бензином (схема 9). йсследо- вание было предпринято с целью косвенного доказательства принципиальной возможности протекания подобных превращений в процессе биосинтеза 2а / 74 /. Аналогичная последовательность реакций сульфида 63 привела к бигеранилу 2в / 75 /. Таким образом, описанные в разделах I.1.2.,1.1.3. подходы представляют теоретический интерес, поскольку позволяют получать нетривиальные терпеноидные структуры. Но лучшим и наиболее общим способом блочного синтеза изопреноидов с образованием связи С-С следует признать алкилирование аллильных карбанионов, стабилизированных соседней S-содержащей функцией. Конденсации изопреноидных блоков по схеме Б (стр. S), ведущие к новой двойной связи, базируются, в основном, на реакциях Гриньяра и Биттига.
Первый такой синтез осуществил, по-видимому, Шмитт I 76 /, получивший сквален 2а из геранилацетона 64 и реактива Гриньяра, образующегося in situ из бромида 65. Этим же способом из С=0- 64 синтезирован меченый 2а / 77 /, а из го-могеранилацетона 66 - гомолог сквалена 67 / 78 /. Реакцию можно проводить и с заранее приготовленным реактивом Гриньяра/ 79 /. Более высокие выходы достигнуты при конденсации изопреноид-ных кетонов и реактивов Гриньяра, например, в синтезе аналогов сквалена 70 из фарнезилацетона 68 и соединения 69 / С открытием реакции Виттига методические возможности блочного построения изопреноидов с образованием новой связи С=С значительно возросли. 6Е, 14Е-сквален 2а неоднократно получали этим методом, причем всегда исходили из Е-геранилацетона 64 и бис-или- да 71 / 83-86 /. Содержащийся в смеси изомеров в.количестве 25% полностью Е-2а может быть выделен / 86 / очисткой через клатратный комплекс с тиомочевиной. Конденсация Е-64 с илидом 71, меченным ( С) в положениях С1 и С , дает смесь дважды меченых изомеров 6Е,-14Е-2а / 87 /, а взаимодействие Е-64 с илидом 72 - смесь изомеров норсквалена 73 / 88 /, возможного антагониста сквалена, которые не удалось разделить в виде комплексов с мочевинами, С помощью реакции Виттига можно выйти и к регулярным тер-пеноидам. Например, эфир 76, полупродукт в синтезе ЮГ, получен в виде смеси изомеров исходя из илида 74 и альдегидоэфира 75 / 89 /. Аналогично, кетон 86 при получении хлорбиумхинона образуется в результате двукратной конденсации по Виттигу(схема 10) с использованием на первой стадии илида 83 и геранилацетона Е-64, а на второй - того же илида и геранилгеранилацетона 84 - продукта первой конденсации / 90 /. Следует подчеркнуть, что построение регулярных терпено-идов типа 76,84-87 по реакции Виттига потребовало разработки еще одного ("ср. стр. 13.) метода функционализации изопреноидной цепи, позволившего получать необходимые блоки, в частности аль-дегидоэфир 75 и фосфониевуїо соль 82. Ключевой стадией в этом случае явилось селективное отщепление -изопропилиденовой группировки с образованием -формилпроизводного, как это иллюстрируется на схеме 10 для кеталя 77. Трансформация его в альдегид 81 осуществлена либо с помощью низкотемпературного озонолиза / 91 /, либо приведенной на схеме последовательностью реакций, включающих селективное терминальное окисление с помощью , дегидробромирование бромгидрина 78 в эпоксид 79, затем в диол 80 и, наконец, периодатное расщепление 80 в альдегид 81 / 92 /. Последний может быть использован как карбонильная компонента в блочном синтезе регулярных изопреноидов по Виттигу или превращен в четыре стадии в фосфониевую соль 82. Расширение набора исходных илидов и альдегидов для реакции Виттига позволило получить целый ряд весьма ценных соединений.
Конденсации изопреноидных блоков с образованием связи С=С
Одним из примеров блочной схемы построения изопреноидов с участием замаскированной функциональной группы является синтез смеси изомеров фарнезаля 44 (п=2) из альдегида 95 через стадию гомоаллильного сульфида 96 и альдегида 97, полученного из первого по Пуммереру / 96 /. Наконец, третий метод блочного синтеза изопреноидов конденсацией типа Б основан на eL -алкилировании эфиров -кетокислот 98 с последующими кетонным расщеплением первичного продукта реакции 99,восстановлением образующегося кетона 100 в соответствующий спирт и его дегидратацией в 101 / 97 /. Таким способом получен, например, ацетат геранилфарнезола 101 (т = п=2, R=Ac) в виде смеси изомеров по новой связи С=С, что связано с нестереоселективностыо стадии дегидратации. Рассмотренный материал показывает, что реакции Гриньяра и, особенно, Виттига являются весьма эффективным и препаративно удобным методом блочного синтеза изопреноидов, но, объективно, обе они, в общем случае, стереохимически неоднозначны и вследствие этого малопригодны для построения изопреноидов с заданной конфигурацией. Известны, однако, модификации данных реакций, позволяющие получать целевые объекты блочным способом с высокой стерео-селективностью. Еще в конце 50-х годов Корнфорт и др. / 98 / обнаружили, что присоединение М$- и Li -органических производных к «-хлоркарбонилышм соединениям протекает пространственно избирательно, что обусловлено предпочтительностью указанной на схеме конформации -хлоркетона 102 и преимущественной атакой метал-лоорганического соединения со стороны меньшего из алкильыых заме ст ит еле й ( R R) . В результате кропотливого исследования авторам удалось разработать трехстадийный стереоспецифический по всем стадиям переход от хлоргидрина 103 к олегоину 106. Он включает превращение 103 в эпоксид 104, катализируемое кислотой расщепление последнего под действием А/а} в иод гидрин 105, дающий в контролируемых условиях 106. Селективность образования 106 с Е-расположением вошедшего заместителя R и Rx достигает 80-85%. Авторы применили этот метод в первом полном синтезе сквалена 2а с Е-конфигурацией всех двойных связей, осуществленном путем конденсации блоков 108 и 109 с последующей трансформацией первичного продукта реакции, бис-хлоргидрина ПО, в 2а описанными выше превращениями- / 99 /. Соединения 108 и 109 получены из -хлоркетона 107 (схема II), при этом превращение 107 — 108 является двукратным повторением реакции Корнфорта.
Селективность создания каждого нового Е-звена в этом синтезе составляет 70-80%, а выход Е,Е,Е,Е-2а, выделенного в виде ком- плекса с тиомочевиной, - 18-20%. Позднее было показано / 100 /, что при понижении температуры с -70 до -90 стереоселективность реакции Корнфорта превышает 90% по каждой из новых Е-тризамещен-ных связей С=С. Второй метод стереоселективного блочного синтеза изопренои-дов был разработан в 1970г. Кори и Ямамото на базе реакции Витти-га. Авторы нашли, что взаимодействие формальдегида с илидом 114, возникающим при депротонировании бетаина ИЗ, первичного продукта взаимодействия альдегида III с илидом 112, протекает регио- и стереоизбирательно, давая исключительно аллиловый спирт 115 /101/. Комбинация этого метода применительно к изопреноидным альдеги-дам и илидам вместе с разработанным Кори способом стереоспеци-фического восстановления аллиловых спиртов в углеводороды / 102 / открыла путь синтеза регулярных изопреноидов, включающий образование нового Е-изопренового звена, что иллюстрируется- получе-нием Е,Е-фарнезола 6в / 103 /, спирта 2Е-П7а (m=I;K=Me; іг= ТГП) / 104 / и ряда производных полиизопренолов 117 / Итак, анализ литературных данных показывает, что описанные методы позволяют создавать конденсацией типа А изопреноидную цепь, конфигурация которой определяется стереохимией исходных конденсации блоков. Известные вариантй тйпа Б позволяют осуществить стерео-селективный блочный синтез терпеноидов с Е-конфигурацией нового изопренового звена. Аналогичных способов построения изопреноид-ной цепи, ведущих к образованию нового Z-звена, до начала настоящей работы в литературе не было. Выше уже отмечалось (стр.6) , что наиболее эффективным методом построения полипренолов мог бы стать метод, основанный на конденсации изопреноидных блоков с заданной конфигурацией и включающий образование нового Z-изопренового звена. Поскольку подобный подход до начала настоящего исследования не рассматривался (см.литературный обзор) , задачей диссертации явилась разработка общей стратегии синтеза полипренолов из изопреноидных блоков, основанной на создании Z-тризамещенной двойной связи. Предпосылкой для решения этой задачи было выполненное в лаборатории №7 ИОХ АН СССР исследование направленной альдольной конденсации / 105 /, показавшее, что она сохраняет высокую сте-реоселективность при использовании высших альдиминов I и альдегидов 2 и с препаративными выходами дает Е-акролеины 3 / 106 /, термодинамически более предпочтительные в сравнении с их Z-изо-мерами / 107,108 /. Поскольку способы восстановления формильной группы в метильнуга с полным сохранением конфигурации известны / 102 /, 3 легко могут быть превращены в Z-углеводороды 4. При подходящем выборе R и R , то есть альдиминного и альдегидного компонентов направленной альдольной конденсации, становит- ся очевидным, что формула 4 является формулой полипренола 5, ко торый, следовательно, может быть получен из I и 2 с одновременньш формированием в молекуле іГ-изопренового звена.
Сопоставление I и 2 с 5 приводит ретросинтетически к формулам необходимых для планируемого синтеза исходных блоков;- альдиминного-полностыо Е-6 и альдегидного - 2, 2 -7. t Изложенный подход реализуется в диссертации на примере синтеза гептапренола юШсссОН х из 6Л0К0В Е,Е,Е-6 (т=4) (6а,? и 2,2 -Ч (п 2) . Изучена также возможность целенаправленной модификации геометрии цепи полипренола путем варьирования конфигурации исходных блоков на примере получения гептапренола мШссіОН из 6а и 4Z,8E-7 (п-2) . Выход к высшим пренолам рассмотренным методом может быть осуществлен из доступных сескви- и дитерпено-вых соединений путем ряда последовательных альдольных конденсаций с участием альдегидного блока 8. В биохимической литературе по полипренолам приняты приведенные обозначения конфигурации этих соединений: со- концевое, і- Е-, с- Z-изопреновые звенья. Действительно, 9 - продукт реакции 8 с - Li -производньм б - после восстановления гоормильной группы в метильную с образованием 10 легко может быть превращен в II - альдиминный компонент для дальнейших конденсаций. В соответствии с изложенным планом, ниже рассматривается получение блоков 6-8, затем их конденсация с последующей трансформацией образующихся Е-акролеинов в целевые полипренолы. Исходя из структуры полипренолов 5, обладающих Е,Е-фарнезиль-ным (т=3) или Е,Е,Е-геранилгеранильньм (т А) началом цепи, необходимо было иметь альдимины Е,Е-6б (т 3) и 6а. Удобный исходный продукт- для синтеза 6б-Е,Е-фарнезол 15а - получен, наряду с его изомерами 15б-г, на основе доступного линалоола 12 известным способом / 109 /, включающим превращение 12 с помощью реакции Кэррола в смесь Е- и Н -геранилацетонов 13а,б, разделенную ректификацией на насадочной колонне, последующее взаимодействие индивидуальных 13а,б с этоксиацетиленом в присутствии BFo oO, ректификацию образующихся при этом смесей этилфарнезо-атов 14а,б и 14в,г, соответственно, и, наконец, восстановление индивидуальных изомеров 14.
Синтез альдегидов
Отмеченное снижение стереоселективности на первой стадии синтеза с использованием 16 означает, при условии стереохимической чистоты последующих операций, появление регулярных примесей сте-реоизомеров с Е,Е-фарнезильным началом цепи, и,следовательно, спиртов 5 («1=3) в целевых полипренолах 5 (/77=4) . Однако это сте-реохимическое нарушение вряд ли существенно скажется на их биохимических свойствах, поскольку известно, например, что морапре-нол 5 (т=4, /7=6) достаточно активно включается в биосинтез к3десь и далее цис-группой СНд относительно ближайшей метилено-вой в цепи обозначена группа CEU соответствующего Е-изомера. полисахаридов ферментными системами бактерий, собственные прено-лы которых имеют структуру 5 (m=3, п-7) I 114 /. Поэтому специальные меры для разделения изомеров 17 не предпринимались. Взаимодействие бромида 17 с анионом PhS (Ъхема I) приводит к смеси 2E/2Z -19 ( 4:1) , четко анализируемой методом ПМР / 22 / по соотношению интегральной интенсивности сигналов СНд-С для Е-и Z-изомеров ($"1,58 и 1,71 м.д., соответственно). При хромато-графировании тиоэфира 19 на 5/ удается отделить фракцию, обогащенную до 60% 2Z -изомером, и довести содержание Е-изомера в основной части 19 до 90%. Именно такой образец 19 использован на последующих стадиях синтеза. Алкилирование депротонируемых с помощью Вы Li 18 и 19 этиленацеталем 3-бромпропионового альдегида /115 / приводит к соединениям 20 и 21 , соответственно (схема I) , восстановительной десульфуризацией которых раствором Li в Л з при -70 получены ацетали 22 и 23. Обе последние реакции протекают с полным сохранением конфигурации изопреноидной цепи и дают индивидуальные (tlMP, ЯМР С) изомеры 20а-г и 22а-г. Соединения же 21 и 23 образуются в виде смесей изомеров, которые не удается анализировать методом ПМР(250 МГц). Однако они хорошо анализируют-ся методом ЯМР С путем попарного сопоставления интегральных ин-тенсивностей сигналов соответствующих углеродных атомов, входящих в ближайшее к функциональному заместителю изопреновое звено.
Их отнесение, приведенное ниже, сделано на основании сравнения ТО спектров ЯМР С смесей 21 и 23, обогащенных, соответственно, 5Е-или 5 - - изомером. Последние были специально синтезированы, как описано выше, исходя из образца 19, содержащего 60% if-изомера. В результате установлено, что содержание 21а и 23а в продукте составляет 90. Гидролиз ацеталей 22 и 23 в кипящем водном ацетоне (4:1) в присутствии каталитических количеств HpSO и последующее взаимодействие полученных альдегидов 24 и 25 с трет- ВцА/Н& / Ц6 / дали целевые альдимины 6а,б с общим выходом 50% из 15 и 16. Необходимость стереохимического контроля на этой и последующих стадиях синтеза потребовала изучения возможности применения спектроскопии ЯМР для установления конфигурации изопреноиднои цепи. До начала настоящей работы метод ПМР использовался для этой цели достаточно широко / 72, 117, 118 /, данные же по методу ЯМР С были, напротив, весьма ограничены: в литературе имелись лишь спектры каучука и гуттаперчи / 119 /, а также нескольких функционализированных изопреноидов / 120, 121 /. Располагая набором всех четырех изомеров этилфарнезоатов І4а-г, фарнезолов 15а-г и синтезировав из последних стандартным способом соответствующие фарнезилбромиды 27а-г / 112, 122 /, мы установили / 123 /, что то метод ЯМР С позволяет получить однозначную информацию о конфигурации изопреноидного звена даже при наличии одного изомера, тогда как при использовании метода ПМР требуются оба образца. Из сопоставления спектров изомеров 14, 15, и 27 (табл. I) видно, что в условиях НРП количество квадруплетных сигналов в силь-нопольной области 6 20 м.д.) коррелирует с числом цис-групп СНо, имеющихся в данном изомере, а количество триплетних сигналов в области 0 4O м.д. - с числом транс-групп СН , соседних с тетразамещенным винильным атомом С. Таким ооразом, спектр ЯМР С соединения, содержащего Е-изопреноидное звено, обнаруживает сигнал СНо в области & 16-19 м.д., а сигнал аллильного атома С рядом с четвертичным углеродным атомом, - при о 40 м-.д. Соответствующие сигналы в спектре Н-изомера наблюдаются в районе о 23-26 и 31-33 м.д. Полученные сведения использованы при расшиф- ровке спектров ЯІЇ ІР С целевых полипренолов и промежуточных- продуктов их синтеза. Таким образом, в результате рассмотренного в этом разделе исследования разработан препаративный метод получения необходимых для построения пошшренолов по схеме направленной альдольнои конденсации альдиминных блоков с заданной конфигурацией изопре-ноидной цепи, которая определяется стереохимией используемых исходные со единений. В принципе, для синтеза альдегидных блоков типа 7 может быть предложено два основных способа: окислительное терминальное расщепление терпеноидной молекулы 28 с заданной конфигурацией ("способ a; 0,=/7-1) или ее стереоселективное наращивание на группу В основном нами изучен путь "а", хотя и была предпринята попытка выхода к 7 элкилированием Cg-изопреноидного синтона 29 /9/ ацеталем галоидуксусного альдегида 30. Полученный сульфонамид ЗІ предполагалось восстановить, а образовавшийся оксиацеталь 32, превратив в соответствующий бромид 33, вновь ввести в реакцию с депротонированным 29 и, после десульфуризации и гидролиза продукта, получить 2, іЕ-7(/?=2; І СНоОН). Однако оказалось, что алкилирование 29 с участием 30 в эфире и ТГФ протекает с трудом даже при Х= J-, причем выход 31 не превышает 10%. При добавлении в среду ГМФА несколько возрастает выход 31, но при этом в значительном количестве образуются побоч-ные продукты.
В присутствии 12-краун-4 реакционная смесь почти не содержит целевого 31 при конверсии 29 90 . Таким образом, отмеченная ранее / 124,125 / низкая алкилирующая способность производных галоидуксусного альдегида заставила отказаться от построения 7 по пути "б" и сосредоточить усилия на способе "а". В качестве исходных веществ для этого были выбраны изомерные фар-незоаты 14а-г, описанные в разделе П.Ї. Хорошо известно, что селективное терминальное окисление изо-преноидов осуществляют обычно путем низкотемпературного озоноли-за по Сторку / 91 / или окислительного расщепления по ван Тамеле« ну / 92 /. І/їьі изучили совместно с группой сотрудников ИХ БФ Ш СССР -7 126 / озонолиз изомеров 14 в среде н-октан-МеОН (100:ї) при 0 и обнаружили, что выход целевых альдегидов в данной реакции зависит от :юкмигурации у,с:;одкого фарпезоата 14 (табл.2,). В еще большей степени это справедливо для расщепления по ван Та-мелену, включающему взаимодействие 14 с A/BS в среде водного трет- ЬиОИ и последующее превращение бромгидрина 34 через эпок-сид 35 и диол 36 в целевой 7 (R-C00 , /7=2) ,причем общим выход Та из 14а составил 40-45$. При перенесении указанной последовательности на эсоиры 14-6-г отмечено снижение выхода соответствующих альдегидовфиров 76-г примерно вдвое. Выходы не удается повысить при использовании тетра-гидропираниловых эмиров соответствующих изомеров марнезола. Наблюдаемая региоселективность терминального окисления полиизопре- ноидов связана, по мнению ван Тамелена / 92 /, с тем, что их молекулы в водно-органических смесях находятся в свернутой конформа ции с расположенной снаружи и, следовательно, более доступной, в сравнении с другими участками молекулы, липофильной изопропили-деновой группой. В связи с этим была предпринята попытка окислить 14 тем же способом в среде водного ДМСО, поскольку имелись данные о том, что в этих условиях A/SS медленно реагирует со стеричес-ки затрудненными олефинами, а также со связями С=С, несущими электроотрицательный заместитель / 127 /. Действительно, проведение с 14г указанных операций, включая его взаимодействие с MBS в водном ДМСО, позволило поднять выход 7г до 40%, считая на вступивший в реакцию 14г (конверсия 74%) . Предпринятое сравнительное изучение других методов превращения изопропилиденового фрагмента в альдегидную группу (табл.2) не дало более эффективного результата. Так, окисление 14в,г OsCL и MOfy I 128 / протекает, по-видимому,""избирательно, затрагивая все двойные связи, так что целевые альдегидоэфиры 7в,г образуются в незначительных количествах. Реакция с OsO в присутствии окиси іУ-метилморфолина / 129 / с последующим расщеплением диолов 36 Ыа}Оц оказалась несколько более успешной, однако и в этом случае общий выход 7в,г не превышает 18 , считая на соответствующий 14. Примерно тот же результат дает окисление І4в,г п -карбометоксипербензойной кислотой / 130 / и превращение эпокси-дов 35 через диолы 36 в альдегиды 7.
Синтез полипренолов и родственных соединений
Вводя в описанные превращения различные изомеры 7, можно получать гептапренолы, модифицированные по д - и д -связям что продемонстрировано синтезом гептапренола usllkcclOH 42 исходя из 6а и Те (схема 2) . Ключевой продукт - акролеин 4-36 получен с выходом 50% и стереоселективностыо 95% (данные спектров Ш1Р) . Восстановление 436 в 42, осуществленное, как описано выше, через спирт 446 и бензиловый эфир 456, стереоспецифично по всем стадиям (ПМР, ЯМР13С) . Аналогично, конденсацией депротонированного 6а с альдегидо-эфирами 7в,г реализован стереоселективный ( 95% Е-изомера) синтез акролеинов 46а,6. Сравнимые (40-50% ) выходы при получении этих соединений, а также 43а,б свидетельствуют о высокой хемосе-лективности альдольной конденсации. Обработка 46а,б NQBH дает соответствующие им спирты 47а,б, превращенные., как описано выше в О-сульфаты и далее восстановленные в 5а и 42, соответственно, причем в этих случаях в качестве восстановителей использованы вначале Li At (Обі) А/3 , и затем LiAtH во избежание загрязнения целевого гептапренола 2,3-дигидропроизводным (ср.стр. 3?) . Все стадии превращения 46а,б в 5а и 42 протекают стерео-специфично Сданные ЯМР) . Таким образом, показана возможность одинаково успешного использования для синтеза полипренолов альдегидов 7, содержащих как карбэтокси-, так и бензилоксигруппу. Поэтому выбор между блоками 7д (е) и 7в(г) в каждом конкретном случае должен определяться доступностью соответствующих исходных соединений. Поскольку основная задача настоящей диссертации состоит в разработке общей стратегии синтеза полипренолов, нами были изучены пути получения ацеталя 50 - исходного продукта для построе- ния высших пренолов. С этой целью осуществлена / II / конденсация депротонированного альдимина 66 с альдегидоацетэлем 8а, которая с высокой ( 9о%) стереоселективностыо (данные IMP) дает акролеин 48; его восстановительная трансформация через стадию алли-лового спирта 49.,. как описано выше, приводит к ацеталю 50, кото-рый легко может быть превращен в альдимин 6 (//7=6) , содержаний в молекуле шесть изопреновых звеньев.
Строение описанных в этом разделе веществ подтверждено элементным анализом ключевых соединений, а также совокупностью спектральных данных, приведенных в экспериментальной части и табл.5 и 6 и хорошо укладывающихся в закономерности, выявленные ранее для подобных структур / 44, 107, 123, 137-139 /. Анализ спектров ЯМР-1- С 43, 44, -49., содержащих в середине цепи группу СНО или СНоОН, позволил обнаружить влияние такой функционализации в замененном и ближайших к нему изопреновых звеньях. Триплетные в условиях СГР сигналы с В 24, 2-24,4 м.д. содержащиеся в спектрах акролеинов 43а,б, 46а,б, 48, отнесены к атому С на том основании, что, во-первых, этот сигнал не проявляется в спектрах продуктов восстановления группы СНО, а, во-вторых, в спектрах рассматриваемых акролеинов значительно снижена (относительно спектров соответствующих гептапренолов и их бензилових эфиров) интенсивность сигнала с о 32 м.д., характеристичного для этого атома С в нефункционализированном Я-изопреноидном звене. По тем же причинам сигнал с сГ 28 м.д. в оксиметильных соєдине- В спектре акролеина 436 наблюдаются два сигнала с S123,3 м.д. и 126,1 м.д., смещенные относительно обычных значений ХС третичных винильных атомов С в изопреноидных звеньях (124,0-124,4 м.д.) В то же время в спектре акролеина 43а, отличающегося от 436 только конфигурацией "хвостового" звена, сигнал с 123,3 м.д. отсутствует. Исходя из предположения, что влияние группы СНО в первую очередь должно сказаться на ХС ближайших /эЛ-гибридизиро ванных атомов (С и С ) , а изменение конфигурации "хвостового" звена -вызвать "отклик" более близкого атома С , сигнал с & 123,3 м.д. приписан атому С , ас S 126,1 м.д. - атому С . Два других слабопольных сигнала, с 143,5 и 154 м.д., характерных для винильных атомов С акролеинов 43, 46, 48, отнесены к Т.Т ТО атомам С и С , соответственно, на основании спектров, снятых в условиях-НРП. Наблюдаемые в спектрах бензиловых эфиров 43а,б-45а,б сигналы с 6 -16,5 и 121-122 м.д. приписаны атомам fflg-C и С» соответственно, поскольку они содержатся и в спектрах исходных соединений 37а,б где легко идентифицируются. Итак, показано, что направленная альдольная конденсация протекает в случае сескви- и дитерпеноидных альдегидов и альдиминов с высокой стереоселективностью, позволяя с препаративным выходом получать Е-акролеины, гладко трансформируемые в соответствующие полипренолы, что продемонстрировано синтезом гептапренолов и)ШсссОИ и uJiiicciOH. В результате проведенного исследования впервые была предло- кена общая стратегия блочного синтеза полипренолов, включающая стереоселективное построение if-тризамещенной связи С=С с помощью направленной альдольной конденсации. Метод позволяет эффективно синтезировать соединения как с природной, так и с модифицирован-"7 ной стереохимией_цепи, представляющие интерес для изучения транс-с порта гидрофильных частиц через липофильные клеточные мембраны и связанных с ним биологических проблем.
Схема может быть, применена и для получения других ациклических соединений, содержащих 2-изопреноидные фрагменты. ИК-спектры получены на приборе UR -20. УФ-спектры спиртовых растворов получены на спектрометре " Specorc/ C/V -V/S ". Масс-спектры получены при ионизирующем напряжении 70 эБ на спектрометре " Маг- шп МАТ СН-б". Спектры ПР. Р измерены относительно ТМС на спектрометрах " Var/an DA-60-IL ", " Tester 55-497" (100 МГц) либо " Вг-икеґ Ш -250". Спектры ЯМР13С сняты в растворах СВа$ на спектрометре " Вгикег А/А/-250" с рабочей частотой то 62,89 МГц. Спектры ЯМР С соединений 14а-г, 15а-г, 27а-г приведены в табл.1, 34а-г, 35а-г, 36б-г,40б, 416 - в табл.3, 7б-е, 8а,б - в табл.4, 5а, 43а-47а, 48-50 - в табл. 5, 42, 436-476 - в табл.6, 18г, 22в,г, 24а,в, 37а,б - в табл. 7. Препаративная хроматография зыполнена во флеш-варианте / 134 / на силикагеле Ь 40-100 ммк фирмы "Хемапол". Тонкослойную хроматографию проводили на пластинах с закрепленным слоем 5/ марки "Силуфол". Аналитическая ШХ осуществлялась на хроматографе ЛШ-8ЦЦ, колонка 2м х х 3 мм с 2,5% апиезона М на хромосорбе U/, пламенно-ионизационный детектор, газ-носитель - А/л ( скорость 25 мл/ мин). Основные растворители очищали следующими способами. Тетрагид рофуран выдерживали над КОН, перегоняли последовательно над Л г, LiAtHtf » затем кипятили (Аг) с И/я-енолятом бензофенона до по- . явления синей окраски и перегоняли непосредственно в реакционный сосуд. Эфир выдерживали над КОН, перегоняли над Not, UA6H4 и, при необходимости, над Л/я-енолятом бензофенона. Гексан перегоняли над LiAtHif . Гексаметапол перегоняли над РрОр- и выдерживали о над молекулярными ситами 4 А. К разделу П.І. В качестве исходных соединений использованы линалоол, ТУ 18-16-143170, очищенный перегонкой, и геранилиналоол производства фирмы " Kurar-ay Co. Ltd " (Япония), который использовали без дальнейшей очистки. 5Z - и 5Е-Геранилацетоны 13а и б получены из ли-налоола по методике / 140 /. Этилюарнезоаты 14а-г получены взаимодействием чистых 5Е- и 5-геранилацетонов 13а и б с этоксиацетиленом / 109 / и разгонкой смесей изомерных 14 на ректификационной колонне эффективностью 120 т.т.
