Введение к работе
Актуальность работы.
На современном этапе развития органического синтеза наиболее фундаментальной и постоянной целью является создание веществ с заданными свойствами. К таким веществам, прежде всего, относятся лекарства нового поколения, избирательно связывающиеся с определенным типом рецептора. Так, глутаматные рецепторы играют важнейшую роль в передаче нервного импульса и являются одной из важных биомишеней в медицинской химии. Наиболее известным антагонистом метаботропных глутаматных рецепторов является 1-аминоиндан-1,5-дикарбоновая кислота (AIDА), найденная несколько лет назад. Проведенный молекулярный докинг структурных аналогов AIDA предсказывает для ее фосфорзамещенных аналогов возможность селективного связывания с данным типом рецепторов за счет водородных связей как фосфоновой, так и аминогруппы. Таким образом, проблема целевого синтеза таких аналогов является исключительно актуальной для создания биоизостерных аналогов эндогенных физиологически активных веществ.
Цель работы
В работе поставлена цель осуществления синтетического дизайна биоизостерных аналогов эндогенных физиологически активных веществ класса аминофосфонатов. Направленный дизайн веществ этого класса, как оказалось, представляет собой нетривиальную проблему, несмотря на то, что существует несколько подходов к их синтезу. Наиболее известной и перспективной реакцией, по нашему мнению, является реакция Кабачника-Филдса, которая и была выбрана нами для создания общего каталитического one-pot метода синтеза а-аминофосфонатов на основе ароматических, карбоциклических, гетероциклических, стероидных кетонов, а,Р-непредельных, а-дикарбонильных соединений и хинонов в качестве карбонильной компоненты и аминов, аминокислот и олигопептидов - в качестве аминной компоненты, для создания метода синтеза фосфоноаминокислот и фосфонопептидов как потенциальных блокаторов глутаматных рецепторов и как «twin-drugs».
Научная новизна и практическая ценность работы.
Разработан новый фундаментальный каталитический метод синтеза а-аминофосфонатов на основе кетонов карбоциклического, жирноароматического, гетероциклического, стероидного рядов, а,Р-непредельных, а-дикарбонильных соединений и хинонов, позволяющий получать целевые соединения с высокими выходами.
Найдены катализаторы на основе фталоцианинов металлов, использование которых позволяет кардинально расширить границы применимости данного процесса.
Проведен сравнительный анализ каталитической активности синтезированных моно- и биядерных комплексов металлов фталоцианинов, среди которых найден наиболее активный- тетра-дареда-бутилфталоцианин алюминий хлорид.
Получены данные о механизме трехкомпонентного каталитического процесса, свидетельствующие об иминном пути протекания реакции.
Разработан метод с применением гомогенного катализа, позволяющий получать а-аминофосфонаты на основе аминов, аминокислот, их эфиров и олигопептидов.
Впервые на основе разработанного метода осуществлен синтез фосфоноолигопептидов - потенциальных когнитивно-стимулирующих физиологически активных соединений, аналогов пептида памяти Arg-Glu-Arg-Met-Ser и известного препарата СЕМАКС - гептапептида - Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, применяемого в медицине.
Создан метод препаративного синтеза а-аминофосфонатов разнообразного строения.
Апробация работы и публикации. Материалы диссертационной работы доложены на International Simposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry. Москва, 2004; Международная научно-техническая конференция: перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений. Самара, 2004; Fourth International Youth Conference on Organic Synthesis: modern trends in organic synthesis and problems of chemical education, Санкт-Петербург, 2005; Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «Ломоносов-2005», Секция Химия, Москва, 2005; XIV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов», Москва 2007.
Основное содержание работы изложено в публикациях в виде 3 статей, 5 тезисов докладов.
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований проект № 05-03-33054, Гранта Президента РФ для поддержки ведущих научных школ № НШ-2552.2006.3, целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» - грант РНП.2.1.1.7779, гранта по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создания новых материалов», гранта фундаментальных исследований 1-ОХНМ РАН, 10-ОХНМРАН.
Структура и объем работы Материал диссертации изложен на 115 страницах, включает введение, литературный обзор, обсуждения результатов, экспериментальную часть, выводы, список цитируемой литературы, включающей 152 наименования.
![Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа](/i/i/4472/317846.png "Синтетический дизайн потенциальных промоторов полимеризации Z-тубулина на основе каркасных структур адамантанового и бицикло[3.3.1]нонанового типа Нуриева Евгения Владимировна")
