Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор. Синтез оптически активных ациклических изопреноидов - синтонов для токоферолов и родственных им соединений 9
1.1. Биокатализаторы в асимметрическом синтезе 10
1.2. Химический асимметрический синтез из прохиральных предшественников 22
1.2.1.Стереоконтролируемые сигматропные перегруппировки.22
1.2.2.Асимметрический катализ 28
1.2.2.1. Асимметрическая изомеризация аллильных аминов в енамины 28
1.2.2.2.Гомогенное асимметрическое гидрирование ненасыщенных функциональных соединений 32
1.2.2.3.Энантиоселективное карбоалюминирование олефинов 33
1.2.2.4.Асимметрическое эпоксидирование по Шарплессу 36
1.2.3. Хиральные вспомогательные реагенты 40
1.3. Синтез из природных хиральных продуктов и хиральиых строительных блоков 45
ГЛАВА 2. Обсуждение результатов 50
2.1. Синтез (6Л,10/?)-6,10,14-триметилпентадекан-2-она, -2-ола и (3RS,1R,\ 1і?)-изофитола на основе озонолиза хлорофилла из крапивы двудомной (Urtica dioica L) 50
2.2. Регионаправленная дегидратация (7і?Д1/?)-изофитола и (6Д,10/?)-6Д0,14-триметилпентадекан-2-ола с использованием кислотных катализаторов нанесенных на алюмосиликат Цеокар-10 исиликагель 52
2.3. Синтез оптически чистых С]4-> Ci5- и Сіб-изопреноидов 57
ГЛАВА 3. Экспериментальная часть 65
3.1. Синтез (6R,1 (Ш)-6,10,14-триметилпентадекан-2-она, -2-ола и
(ЗВД7Д,11Л)-изофитола 66
3.2. Дегидратация (7Д,Ш?)-изофитола и (61?,10Л)-6,10,14-
триметилпентадекан-2-ола 68
3.3. Синтез оптически чистых Сю Ci5- и Сіб- изопреноидов 72
Выводы 78
Литература 79
- Химический асимметрический синтез из прохиральных предшественников
- Асимметрическая изомеризация аллильных аминов в енамины
- Синтез из природных хиральных продуктов и хиральиых строительных блоков
- Регионаправленная дегидратация (7і?Д1/?)-изофитола и (6Д,10/?)-6Д0,14-триметилпентадекан-2-ола с использованием кислотных катализаторов нанесенных на алюмосиликат Цеокар-10 исиликагель
Введение к работе
(/?,Д,Д)-а-Токоферол [(2R,4 R,S Я)-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2- (4,8,12-триметилтридецил)хроман] - основной компонент природного витамина Е и незаменимый экзогенный фактор питания. Несмотря на то, что антиоксидантная активность (Д,/?,/?)-сс-токоферола всего в ~1.4 раза превосходит активность рацемического витамина Е, интерес к природному а-токоферолу неуклонно растет. (ЯДД)-а-Токоферол - единственный из восьми возможных стереоизомеров, который способен селективно сохраняться и транспортироваться в организме млекопитающих с помощью специфического протеина а-ТТР. Биологическая и физиологическая активность (Я,Я,Д)-сс-токоферола не ограничивается его антиоксидантными свойствами. Он не может быть заменен другими токоферолами (бета, гамма, дельта) или другими антиоксидантами. Дефицит (Я,Я,#)-а-токоферола в организме человека приводит к ослаблению иммунной системы и увеличению риска возникновения онкологических заболеваний. Установлено участие (Я,Л,/?)-а-токоферола в механизме передачи межклеточных сигналов и его влияние на активность некоторых ферментов и генов.
Получают (R,R,R)-a-TOKO$epoji из соевого масла по сложной технологии. В лабораторных условиях наибольшее распространение получил конвергентный подход, основанный на сочетании хирально однородных триметилированных 2-замещенных хроманов с оптически чистыми С)4- и С)5-ациклическими изопреноидами. Для последних разработаны разнообразные синтетические схемы, которые в основном базируются на использовании малых хиральных строительных блоков, полученных с помощью хемо - ферментативных реакций, сигматропных перегруппировок или с участием хиральных металлокомплексных катализаторов. Такие синтезы, как правило, многостадийны и неперспективны для практического применения. Синтезы из доступных природных продуктов немногочисленны.
В этой связи, разработка новых подходов к синтезу оптически чистых терпеноидов, востребованных для построения боковой цепи (R,R,R)-a- токоферола и родственных ему соединений, на основе доступных из природных источников веществ представляется актуальной задачей.
В работе предложен новый подход к синтезу необходимых для построения боковой цепи (7?,ЛД)-а-токоферола оптически чистых Си-, Cjs- и Сіб-изопреноидов на основе озонолиза хлорофилла.
Разработан новый путь синтеза оптически чистого (6R,\0R)-6,\0,\5-триметилпентадекан-2-она [(#,Я)-фитона] на основе озонолиза ацетонового экстракта хлорофилла из крапивы двудомной (JJrtica dioica L.) без предварительной очистки хлорофилла от сопутствующих липоидов. Высокий выход (і?,/?)-фитона в расчете на содержание хлорофилла в экстракте, простота его выделения, а также доступность и возобновляемость исходного растительного сырья определяют перспективу разработанного метода для реализации в укрупненных масштабах.
Найдены высокоэффективные катализаторы - TsOH-SiC>2 и TsOH-Цеокар-10 для хемо- и региоселективной дегидратации (3RS,7R,llR)-изофитола и (6R, \0R)-6,10,15-триметилпентадекан-2-ола в изопреноидные ' -фитадиены и, соответственно, -олефины, для которых разработаны направленные энантиоспецифические трансформации, приводящие к С]4-, Ci5- и Сіб-ациклическим изопреноидным спиртам и бромидам, востребованным в синтезе боковой цепи оптически активных токоферолов, их аналогов и других природных соединений.
Новая методология синтеза оптически чистых ациклических изопреноидных блоков, построенная на использовании доступного и возобновляемого сырья, которым является крапива двудомная, расширяет возможности получения известного природного антиоксиданта (R,R,R)-a-токоферола, витамина Кь и родственных им терпеноидов.
Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме: «Химия экдистероидов и хроманолов: синтез и трансформации» (№01.200204384), поддержана Российским фондом фундаментальных исследований (грант №05-03-97901).
Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Спивак Анне Юльевне за неоценимый вклад, внесенный на всех этапах выполнения данной работы.
Химический асимметрический синтез из прохиральных предшественников
Перегруппировка Кляйзена представляет собой термически индуцированную [3,3]-сигматропную перегруппировку аллилвиниловых эфйров. Как согласованный процесс, она протекает преимущественно через кресловидное переходное состояние типа (А) и приводит к созданию хирального центра у атома С1 в соединениях 107Ь или 108Ь с высокой стереоселективностью. Конфигурация нового хирального центра существенно зависит от конфигурации хирального аллильного углеродного атома С3 и геометрии аллильной двойной связи в исходных соединениях 107а или 108а. В перегруппировку Кляйзена, помимо виниловых эфйров аллиловых спиртов, можно вовлечь ортоэфиры, ацетали аминов и смешанные аллил (силил)ацетали кетенов, образующиеся при обработке енолятов сложных эфиров аллиловых спиртов галогенсиланами [1,2]. = 2 1 /k \ хЧ ч /v Стратегия, основанная на перегруппировке Кляйзена, была предложена для синтеза фитильной боковой цепи токоферолов [36-39]. В работе [36] (R) и (S) энантиомеры пропаргильного спирта ПО, полученные в несколько стадий из изовалерианового альдегида 109, были превращены в аллильные спирты (R,Z)-111 и (S,E)-111. Перегруппировка
Кляйзена производных аллиловых спиртов, а именно аллилвиниловых эфиров, ортоэфиров, ацеталей амидов и силиловых эфиров енолов через промежуточные соединения (R,Z)-112 a-d и (S,E)-112 a-d привела с высокой стереоспецифичностью (97-99% её) к у, -ненасыщенным Сю-карбонильным соединениям 113 a-d, каждый из которых был превращен в альдегид 114. Гомологизацию альдегида 114 выполнили следующим образом. Присоединение 1-пропинмагнийбромида привело к легко разделяемой смеси диастереомеров (4R,6R)-115 и (4S,6R)-115, каждый из которых был превращен в соответствующий аллильный спирт (2Z,4R,6R)-116 и (2E,4S,6R)-116. Ортоэфиры этих спиртов трансформированы через перегруппировку Кляйзена в С)5 эфир 117, который легко превратили в (3RJR)-гексагидрофарнезол 1 (схема 12). HO MeC(OEt)3,H (2Z,4fl,6«)-116 спирта 41 (схема 13) [37]. Из -альдегида 118 микробиологического происхождения были получены аллильные спирты (2R,4R,5E)- 119 и (2R,4S,5Z)-119, которые после превращения в ортоэфиры подвергли перегруппировке Кляйзена, получив через интермедиаты А и В с высокой стереоселективностью Сю-эфир 120. Последний путем восстановления сложноэфирной группы, гидрирования двойной связи и снятия трет бутильной защиты трансформировали в целевой (2R,6R)-2,6,10-триметилундекан-1-ол 41 (схема 13). В стереонаправленном синтезе С -изопреноидного спирта 41 успешно была использована комбинация стереоселективной альдольной конденсации и перегруппировки Кляйзена [40]. Реакция енолята кетона 121 с акролеином привела к образованию э/штро-изомера альдоля 122. Его окисление йодной кислотой дало /?-гидроксикислоту 123, которая была восстановлена в диол 124. Селективную защиту первичного гидроксила выполнили, используя t-бутилдиметилсилилхлорид, триэтиламин и 4-Лг,Лг-диметиламинопиридин (DMAP). Пропионат 126, полученный реакцией 125 с пропионилхлоридом, подвергли Кляйзеновской перегруппировке [41]. Получили 4Е-ненасыщенную кислоту 127, гидрирование которой привело к кислоте 128, перевращенной в монозащищенный диол 129, переведенный в тозилат 130. Синтез Сі4-спирта 41 завершили литий купратным сочетанием тозилата 130 с изопентилмагнийбромидом и снятием силильной защиты в эфире 131 (схема 14). боковой цепи витамина Е с использованием енолятной перегруппировки
Кляйзена (9-замещенных алл ильных гликолей сообщается в работе [38]. Эта перегруппировка успешно использована для построения ациклического фрагмента в полном синтезе антибиотика А-23187 [42] и других биологически активных веществ [43]. Наряду с перегруппировкой Кляйзена для гомологизации ациклических структур с переносом хирального центра широко используются [2,3]-сигматропные процессы [44-46]. Среди них известно стереоселективное превращение аллильных спиртов в /?, у- ненасыщенные амиды под действием ацеталя Л -диметилформамида. Например, реакция аллильного спирта (R,Z)-111 с диметилацеталем ММ-диметилформамида приводит с высокой энантиомерной чистотой (92% ее) к Д у-ненасыщенному амиду (R,E)-132. Реакция предположительно протекает с промежуточным образованием карбена, который через пятичленное циклическое переходное состояние (А) претерпевает [2,3] сигматропную перегруппировку. Стереоселективность процесса для аллильного спирта (S,E)-111 была заметно ниже. Под действием ацеталя N,N- диметилформамида он трансформировался (через переходное состояние В) в смесь (R,E)-132 (87%) и (5 -132 (13%). Гидрирование амида (R,E)-132 привело к амиду (#)-133, превращенному в кислоту, обработка которой диазометаном дала метиловый эфир (R)-134. Его восстановление дало оптически активный спирт 135 (і?)-конфигурации (схема 15).
Асимметрическая изомеризация аллильных аминов в енамины
Систематическое исследование этой реакции показало, что энантиоселективность изомеризации зависит от структуры субстрата, температуры процесса и лигандного окружения центрального атома зо катализатора. Наиболее высокая энантиоселективность (98-99% ее) наблюдалась для аллиламина 143а. Для исходных О-функционализированных аллиламинов были разработаны эффективные, практически значимые методы получения. По одному из методов из пропаргилового спирта 146 реакцией Манниха был получен аминобутинол 147, который реакцией карбомагнирования по тройной связи с высокой регио- и стереоселективностью превратили в аллиламин 148, переведенный в бензилпроизводное 149 [51]. Однако этот подход не имел практического значения, поскольку в реакции карбомагнирования аминобутинола 147 использовался большой избыток реагента Гриньяра. Для получения аминоспиртов в крупном масштабе авторы [49] разработали альтернативный путь, основанный на катализируемом палладиевыми комплексами аминировании эпокиси изопрена 150, протекающем с раскрытием цикла и образованием аминоспирта Таким образом, разработанную методологию асимметрической изомеризации аллиламинов в енамины можно использовать для синтеза большого ряда бифункциональных изопреноидных С 5 синтонов, которые, как правило, содержат аллильную аминную функцию в хвосте и аллильную О-функцию в голове изопреноида.
Принципиальными достоинствами метода являются предсказуемая стереонаправленость изомеризации в зависимости от конфигурации хирального центра в асимметрическом лиганде и высокая энантиомерная чистота оптически активных енаминов. Доступность и дешевизна исходного сырья, используемого для получения аллиламинов, делают данный подход пригодным для промышленного использования. Изопреноидные хироны (7?)-145а и (5)-145а были использованы в синтезе четырех оптических изомеров витамина Ki [52]. В работе [53] асимметрическая изомеризация N,N-диалкилаллиламинов, катализируемая катионным комплексом Rh(I), была применена в асимметрическом синтезе (ЗЯ,7Д)-3,7,11-триметилдодеканаля 155, используемого для построения боковой цепи (7?,/?,/?)-а-токоферола. Исходным материалом служил (Л)-цитронеллаль 19, который восстановили NaBH4, а затем гидрировали над Pd-катализатором. Полученный (К)-3,7-диметилоктанол 47 обработали НВг, полученный бромид превратили в соответствующий реагент Гриньяра, который сочетали с -аминосульфоном 152 в присутствии ацетилацетоната меди (II). Асимметрическую изомеризацию полученного аллиламина 153 в енамин 154 осуществили под действием каталитических количеств катионного комплекса Rh. Кислотный гидролиз енамина 154 дал альдегид 155 с оптической чистотой 97.4% ее (схема20). Гомогенное асимметрическое гидрирование различных ненасыщенных соединений (аллильные спирты, /?-кетоэфиры, -ненасыщенные карбоновые кислоты и енамиды) под действием комплексов переходных металлов широко используется для конструирования хиральных центров в синтезе ациклических терпеноидов [54-62].
Высокая энантиоселективность гидрирования прохиральных предшественников была достигнута в работах R.Noyori с соавторами, в которых впервые были синтезированы дикарбоксилатные комплексы Ru(II) с (#)-156а-с и (5)-156а-с, содержащие в качестве лигандов BINAP и его аналоги. С их помощью стереохимически чистые гераниол 157 или нерол 158 были трансформированы в цитронеллолы - (R)-47 или (5)-47 с количественным выходом и энантиоселективностью 96-99% ее [56] (схема 21). Аллильная и изопропилиденовая двойные связи в условиях реакции сильно дифференцированы: дигидроцитронеллол образуется в следовых количествах. Энантиоселективное гидрирование привело к (R)- или (S)-энантиомерам в зависимости от геометрии аллильнои двойной связи или от конфигурации хирального центра лиганда в металлокомплексном катализаторе. Гидрирование гомогераниола 159 (схема 21) дало продукт (Д)-161 с энантиоселективностью 92% ее. Однако бис-гомолог 160 оставался инертным в условиях гидрирования. Энантиоселективным гидрированием (R,E)-аллильного спирта 162 был получен (ЗІ?,7і?)-гексагидрофарнезол 1 с оптической чистотой 99% ее. Под термином «карбометаллирование», предложенным Е. Negishi в 1978г [64], подразумеваются реакции, сопровождающиеся присоединением металлорганического соединения к алкенам или алкинам с участием комплексов переходных металлов и приводящие к образованию новых С-С связей (схема 23). Ряд важных процессов в органическом и металлоорганическом синтезе протекает через реакции карбометаллирования: метатезис алкенов и алкинов, полимеризация олефинов по Циглеру-Натта, циклометаллирование алкенов, синтез Вилке циклододекатриена из бутадиена, синтез Реппе циклооктадиенов из алкинов.
Схема 23 В последние десятилетия, благодаря усилиям нескольких исследовательских групп [65-68] в области Zr-катализируемого карбоалюминирования алкинов и алкенов были достигнуты значительные успехи. Особо важным достижением является катализируемое хиральными комплексами Zr энантиоселективное карбоалюминирование 1-алкенов, разработанное Е. Negishi с сотрудниками [69-73]. Реакция 1-алкенов с МезАІ В присутствии каталитических количеств (NMI)2ZrCl2 протекает с высокими выходами и энантиоселективностью 70-75% ее (схема 24). (Д)-Конфигурация Сг-хирального центра в продукте реакции создается, когда катализатор в качестве лиганда содержит (-)-ментол. Использование (+)-ментола приводит к (5)-энантиомеру. Исследования показали, что другие хиральные цирконацены менее эффективны как катализаторы.
Синтез из природных хиральных продуктов и хиральиых строительных блоков
Известно несколько примеров построения боковой цепи токоферолов, когда использовались оптически активные природные продукты. Энантиомерно однородные (2R,6R)-C\4- и (ЗД,7/?)-Сі5-изопреноидньіе спирты 41 и 1 были синтезированы исходя из природного (7Д,11Я)-фитола 83, полученного мягким щелочным омылением хлорофилла [82,83]. Стратегия синтеза строилась на дегидратации фитола под действием фталевого ангидрида и TsOH [82,83]. Полученную смесь фитадиенов 234 и 235 (o6a-/Z-H30Mepbi) озонировали и полученные альдегиды 155 и 236 восстановили в спирты 1 и 41 (1:41=1:3), которые разделили ректификацией. Низкая региоселективность реакции дегидратации и образование трудно разделимых гомологов снижали практическую значимость этого метода (схема 35). В стереонаправленном синтезе (7/?,11Д)-фитола 83, использованного для построения боковой цепи (7?,/?,Д)-токоферола, исходили из (Я)-пулегона 237 [84]. На основе (Я)-пулегона, хирального С4-лактона 238 и изопренилоксирана 239 осуществлен полный стереоконтролируемый синтез оптически активного фитола 83. (Я)-Пулегон 237 был превращен в (R)-(-)-цитронелловую кислоту 240, которую каталитическим гидрированием, восстановлением и взаимодействием с НВг последовательно трансформировали в (R)-(-)-3,7-диметилоктилбромид 241. Цианирование последнего и затем щелочной гидролиз циангидрина дали (7?)-(-)-4,8-диметилнонановую кислоту 242, которую превратили в реагент Гриньяра 243. Его взаимодействие с лактоном 238 в присутствии комплекса CuI»SMe2, протекающее по типу SN2 с раскрытием лактонного цикла и полным обращением конфигурации у хирального углеродного атома, приводит к кислоте 244, которая в три стадии была трансформирована в реагент Гриньяра 245.
Его взаимодействие по типу SN2 С изопренилоксираном 239 в присутствии CuI»SMe2, протекающее стереоселективно, привело к целевому спирту 83 с выходом 95% (/Z=97:3) (схема 36). Реагенты и условия: а. НС1, затем NaOH; Ъ. Н2/20% Pd-C; c.LiAlH4/THF; d. НВг; е. NaCN, затем NaOH/MeOH;/ CuI«Me2S, THF. Из пулегона 237 был выполнен стереоселективный синтез (R,R)-гексагидрофарнезола 1 [13]. Полученный аналогично бромиду 241 (см. схему 36) Сю-алкилирующий агент - (і?)-йодид 246 сочетали с хиральным синтоном 3, синтезированным с помощью энзиматического гидролиза. Снятие тетрагидропиранильной защиты и десульфуризация продукта сочетания 247 действиием амальгамы натрия дали целевой спирт 1 с выходом 94% (схема 37). Разработан полный стереоконтролируемый синтез природного а-токоферола исходя из (5)-0-бензилглицидола 248 [85]. Для конструирования боковой цепи витамина Е а, / -ненасыщенный 5-лактон 249, синтезированный в три стадии из (5)-0-бензилглицидола 248, превратили с высокой стереоселективностью в лактон 250. Его метанолиз и последующая силильная защита ОН-группы в промежуточном эфире 251 дали силиловый эфир 252, превращенный в три стадии в соединение 253. Гидрогенолиз 253 в МеОН, содержащем следы СНСЬ, сопровождался спонтанным десилилированием, что привело к диолу 254. Его бензилиденированием получили ацеталь 255, который обработали последовательно NBS и NaOH, что дало (через промежуточный бромид 256) эпоксид 257. Его обработка ацетиленидом лития дала терминальный алкин 258, который под действием трет-бутшата калия изомеризовался во внутренний алкин 259. Гидрирование 259 и последующая обработка образовавшего Z-спирта 260 трибутилстаннилметилйодидом привели к станнилэфиру 261, который подвергли [2,3]-сигматропной перегруппировке Виттига действием л-BuLi. Получили гомоаллильный спирт 262, который гидрировали в целевой спирт 41 (схема 38). Данная работа [85], несмотря на оригинальность синтетического подхода и изящность выполнения отдельных стадий синтеза, демонстрирует недостатки использования малых хиральных молекул для конструирования терпеноидных соединений.
Например, как видно из схемы 38, для синтеза спирта (2/?,6Д)-2,6,10-триметилундекан-1-ола41 из (5)-0-бензоглицидола 248 потребовалось 18 стадий. Таким образом, в стереоконтролируемом синтезе ациклических терпеноидов существует большое разнообразие синтетических схем, позволяющих осуществлять очень тонкие энантиоселективные трансформации исходных и промежуточных веществ. Наиболее широко в литературе последних лет представлены работы, в которых стратегия асимметрического синтеза ациклических терпеноидов построена на хемо-ферментативных реакциях и асимметрических превращениях с применением металлокомплексного катализа. Синтезы хиральных терпеноидов, в которых использованы доступные природные продукты, немногочисленны. Вместе с тем высокая оптическая чистота некоторых доступных природных соединений, содержащих легко трансформируемые функциональные группы, делают их чрезвычайно удобным материалом для асимметрического синтеза. Из рассмотренных литературных данных можно заключить, что разработка новых подходов к синтезу оптически чистых ациклических терпеноидов для построения боковой цепи токоферолов и родственных им соединений на основе доступных из природных источников веществ представляется актуальной и важной научной и практической задачей.
Регионаправленная дегидратация (7і?Д1/?)-изофитола и (6Д,10/?)-6Д0,14-триметилпентадекан-2-ола с использованием кислотных катализаторов нанесенных на алюмосиликат Цеокар-10 исиликагель
Для приготовления изопреноидных хиральных С\4- и Сі5- блок-синтонов нами использованы полученные на основе озонолиза хлорофилла спирты 3 и 4, заведомо содержащие два хиральных центра требуемой конфигурации для построения боковой цепи природного а-токоферола. Для выполнения необходимого сокращения С20- и С 18-углеродной цепи изопреноидных спиртов 3 и 4 исследована их дегидратация. Известно, что катализируемая щавелевой кислотой или фталевым ангидридом дегидратация фитола 9 приводит с низкой региоселективностью к смеси неофитадиена 10, Д1,3-11 и А2 4-12 фитадиенов [92]. Под действием смеси фталевого ангидрида и и-толуолсульфокислоты происходит смещение двойных связей в глубь цепи, что дает с низкой региоизбирательностью смесь Д2 4-12 и А3 5-13 фитадиенов (каждый в виде смеси ii/Z-изомеров). Последующая двухстадийная трансформация (озонолиз и восстановление комплексными гидридами щелочных металлов) приводит к трудно разделимым Си- и Сі5-изопреноидньш спиртам [82,83]. ля дегидратации изофитола 3 нами впервые использованы кислотные катализаторы, нанесенные на алюмосиликат Цеокар-10 или силикагель: TsOH-Цеокар-ІО, TsOH-Si02, FeCl3-Si02, CuS04-Si02. Применение силикагеля в качестве катализатора широко практикуется в органическом синтезе [93]. Реакции, катализируемые силикагелем, часто протекают в мягких условиях, для них характерны более высокие хемо-, регио- и стереоселективность и упрощенные (по сравнению с аналогичными гомогенными реакциями) методики выделения конечных продуктов. Алюмосиликат
Цеокар-10 был успешно использован для конденсации триметилгидрохинона с изофитолом [87] и другими винилкарбинолами [94]. Нами установлено, что под действием каждого из исследованных гетерогенных катализаторов в мягких условиях (бензол, 20С) изофитол 3 нацело дегидратируется, превращаясь в 1,3-фитадиены 11 (соотношение EIZ-изомеров 2:1 во всех опытах, данные ГЖХ и ЯМР Н). В качестве минорного соединения образуется неофитадиен 10. Наиболее высокая региоселективность (86%) по целевым фитадиенам EIZ-W достигнута при использовании TsOH-Si02 (схема 3). В случае TsOH-Цеокар-Ю, FeCb-Si02 и CuS04-Si02 региоселективность по диенам E/Z-11 составила 74, 79 и 66 % соответственно. Идентификация соединений -11, Z-11 и 10 в продукте дегидратации изофитола 3 выполнена по спектрам ЯМР Н и 13С их смеси. Для аналитических целей в спектре ЯМР Н использованы синглеты с 5 1.78 и 1.85 м.д., отвечающие протонам метальных групп при С(3) соединений -11 и Z-11 соответственно, и сигнал (в виде двух синглетов, 1:1, с 8 4.92 и 4.95 м.д.), принадлежащий протонам метиленовой группы при С(3) соединения 10. Найденное из относительной интенсивности этих сигналов соотношение соединений Е, Z-11 и 10 совпадает с данными ГЖХ - анализа суммарного продукта дегидратации. В слабопольной области спектра ЯМР Н фитадиенам 11 принадлежат характерные сигналы в виде дублета дублетов (ЛРанс=17.0 и Уцис=11.0 Гц.,) с 8 6.40 и 6.82 м.д., отвечающие протонам при С(2), а также триплеты (./=7.3 Гц.) с 5 5.53 и 5.42 м.д., относящиеся к протонам при С(4) в Е- и Z-изомерах соответственно. В качестве альтернативного пути синтеза См- и Сі5-изопреноидньіх хиральных строительных блоков исследована возможность регионаправленной дегидратации изопреноидного спирта 4 в 2-и 3-олефины. В этой реакции катализаторы TsOH-Si02, CuS04-Si02, FeCb-SiCb оказались мало пригодными. В мягких условиях (бензол, 20С) спирт 4 в реакцию не вступал, в кипящем гептане с низкой региоселективностью получилась смесь -14 и -15-олефинов (-1.2:1, данные ГЖХ, каждый в виде смеси is/Z-изомеров) (схема 4), а в толуоле при кипении наблюдалось образование полимерных продуктов. Регионаправленную дегидратацию спирта 4 в -олефины E/Z-14 удалось осуществить при использовании катализаторов TsOH-Цеокар-Ю (весовое соотношение TsOH/Цеокар-Ю-1:100) в бензоле или TsOH-фталевый ангидрид в толуоле ( 1:50) при кипении. Региоселективность по требуемым А2-олефинам /Z-14 составила 80-82% при соотношении -14/Z-14 1.5:l (данные ГЖХ). В качестве минорного продукта (18-20%) получался а-олефин 16 (схема 5). Идентификация соединений -14, Z-14 и 16 в их смеси выполнялась по спектрам ЯМР Н и ,3С. В спектре ЯМР Н смеси алкенов наблюдается мультиплет в области 5.35-5.60 м.д., отвечающий винильным протонам НС(2) и НС(3) - олефинов E/Z-14, мультиплет в области 4.90-5.10 м.д. принадлежит двум протонам при С(1) а-олефина 16. Сигнал протонов метильных групп при С(1) олефинов E/Z-14 проявляется в виде мультиплета в области 1.65 м.д.
В спектре ЯМР 13С сигналы углеродных атомов С(1), С(2), С(3) и С(4) Е-изомера 14 находятся, в согласии с литературными данными, в более слабом поле, чем соответствующие сигналы Z-изомера 14 ( 5 5.22, 0.94, 0.81 и 0.44 м.д). Таким образом, найдены эффективные гетерогенные катализаторы региоселективной дегидратации (7/?,11і?)-изофитола 3 в -фитадиены (TsOH-SiCb) и (6R, 10Д)-триметилпентадекан-2-ола 4 в -олефины (TsOH-Цеокар-10). Озонолиз полученных Cig-алкенов и С2о-алкадиенов открывает путь к оптически чистым функционализированным изопреноидам, используемым в синтезе природного (і?,і?Д)-а-токоферола, и востребуемым для осуществления синтезов (Я,Д,Я)-нафтотокоферола и других природных соединений. Как можно видеть, озонолиз смеси А -и А -алкенов 14 и 15 не представляет практического интереса, поскольку ведет к трудноразделимой смеси Сіб- и Сі5-альдегидов (-1.2:1). Озонолиз смеси олефинов E/Z-14 и 16 (этилацетат, -70С) привел к смеси альдегидов, в которой содержание целевого (4Л,8і?)-4,8,12-триметилтридеканаля 17, составило 70%. Наиболее приемлемый синтез неописанного ранее альдегида 17 был разработан на основе озонолиза смеси ( 6:1) 1,3- фитадиенов 11 и 10 в этилацетате при -70С с последующим восстановлением перекисных продуктов диметилсульфидом (схема 6). В этом случае альдегид 17 легко очищался с помощью колоночной хроматографии на SiCh от минорных продуктов, образовавшихся из неофитадиена 10 [92]. Таким образом, на стадии озонолиза отчетливо проявилось преимущество подхода, основанного на дегидратации изофитола, перед другими рассмотренными нами или известными из литературы подходами.
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
