Введение к работе
Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений в последние десятилетия стала одной из наиболее динамично развивающихся областей органической химии. Роль гетероциклических соединений в различных областях науки и техники (химия, медицина, биология, электроника и др.) трудно переоценить. Поэтому разработка новых методов синтеза функциональных производных различных гетероциклических структур сохраняет высокую актуальность.
Среди пятичленных гетероцикпов фуроксан (1,2,5-оксадиазол-2-оксид) занимает особое место, что связано с наличием в его молекуле двух активных атомов кислорода в виде «скрытой» нитрогруппьг при положительной энтальпии образования, что, наряду с высокой плотностью и низкой летучестью, позволяет синтезировать на его основе высокоэнергетические соединения. С другой стороны, различные производные фуроксана проявляют широкий спектр биологической , активности (антибактериальная, антигельминтная, фунгицидная). Некоторые производные фуроксана являются донорами оксида азота. Важнейшими представителями производных фуроксана являются нитрофуроксаны, которые представляют собой ценные биологически активные и высокоэнергетические соединения. Одним из подходов к синтезу нитрофуроксанов является окисление аминофуроксанов. Однако, в эти реакции способны вступать только 4-аминофуроксаны. Трансформацию аминофуроксанов в нитропроизводные путем реакции Зандмейера до сих пор не удалось осуществить. Практически не исследована реакционная способность аминофуроксанов и в других типичных для аминопроизводных реакциях, например Манниха и нитрования. Для выхода к изомерным 3- или 4-нитрофуроксанам в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН были разработаны подходы, основанные на формировании фуроксанового цикла путем циклизации предшественников, уже содержащих нитрогруппу. Однако эти подходы использовались на ограниченном числе примеров, причем были получены структуры, содержащие только один нитрофуроксанильный фрагмент, а соединения, представляющие собой комбинацию нитрофуроксанильного фрагмента и другого нитроазола (включая и нитрофуроксанильный), связанных различными мостиками (ароматическими, гетероциклическими, алифатическими), в литературе практически не представлены.
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза функциональных производных амино- и нитрофуроксанов, содержащих в одной молекуле два и более фуроксановых цикла, связанных различными мостиками друг с другом или с другими азолами, и исследование реакционной способности аминофуроксанов в реакциях Манниха, диазотирования и нитрования.
В ходе исследования предполагалось решить следующие основные задачи:
1. Разработать методы получения изомерных 1,3- и
1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов(нитробензолов). Исследовать механизм образования
4-11-3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей l-R-1-гидроксимино-
2,2-динитроэтанов.
2. Разработать способы синтеза ансамблей фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных
циклов, содержащих 2, 3 или 5 фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различных
сочетаниях.
3. Исследовать реакцию Манниха аминофуроксанов с целью получения
1,3-бис(фуроксанил)-1,3-диазапропанов и 2,2,2-тринитрозтиламинофуроксанов и
исследовать возможность нитрования NH-фрагментов в полученных соединениях.
4. Исследовать реакцию диазотирования аминофуроксанов и провести поиск условий
замены диазониевого иона на нитрогруппу.
Научная новизна.
Исследовано два подхода к получению 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)бензолов -синтез и окисление 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов и нитрозирование тетракалиевых солей 1,3- и 1,4-бис(1-гидроксимино-2,2-динитроэтил)бензолов и установлено, что более эффективным является второй подход. В результате исследования впервые получены изомерные 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолы, осуществлено их нитрование в бензольное ядро и выявлена регионаправленность этой реакции. В частности показано, что при нитровании 1,3-бис(нитрофуроксанил)бензолов 4-нитрофуроксан-З-ильные фрагменты, несмотря на сильный электроноакцепторный характер, проявляют согласованную орто(пара)-ориентацию, в отличие от 3-нитрофуроксан4-ильных заместителей, которые обеспечивают согласованную .wema-ориентацию. Дегидратацией 1,3- и 1,4-бис[2-амино-1,2-бис(гидроксимино)этил]бензолов впервые получены изомерные 1,3- и 1,4-бис(4-аминофуразан-3-ил)бензолы, которые были окислены в соответствующие бис(нитрофуразанил)бензолы.
Подтвержден предложенный ранее механизм получения 3-нитрофуроксанов при нитрозировании дикалиевых солей 1-К-1-гидроксимино-2,2-динитроэтанов путем определения констант ионизации оксимного и динитрометильного фрагментов и сравнительного исследования методами 'Н, ЬС, l4N и 15Ы-ЯМР-спектроскопии и масс-спектрометрии изомерных 3(4)-нитро-4(3)-К-фуроксанов и 3,4-Я2-фуроксана, содержащих '^-меченые циклические атомы азота.
На основе доступных гидразидов и азидов фуроксанкарбоновых кислот впервые синтезированы ранее неизвестные ансамбли фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов, содержащие в своем составе два, три или пять фуроксановых и 1,3,4-оксадиазольных циклов в различном сочетании.
Впервые исследована реакция Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и тринитрометаном (ТНМ), которая привела к ранее неизвестным Ы,Ы'-бис(3-К-фуроксан-4-ил)метилендиаминам и 4-(2,2,2-трішитрозтиламиііо)-3-К-фуроксанам, соответственно. Выявлена необходимая для этих реакций кислотность среды (добавление эквимольного количества H2SO4 в органическом растворителе или использование «кислых» ионных жидкостей) и найдены условия нитрования полученных соединений до нитраминопроизводных.
На примере алкил- и ариламинофуроксанов и аналогичных фуразанов впервые осуществлены диазотирование аминопроизводных этих гетероциклов в слабокислых условиях и трансформация полученных диазониевых солей в соответствующие нитрофуроксаны и нитрофуразаны с помощью in л/ы-протекающего нуклеофильного замещения диазониевого фрагмента на нитрогруппу в присутствии избытка NaNCb. Практическая значимость.
Разработаны методы получения ранее неизвестных функциональных производных
фуроксана, в том числе нитрофурохсанов, в которых фуроксановые циклы связаны
ароматическими, гетероциклическими и 1,3-динитразапропильными мостиками, а именно,
изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]бензолов, изомерных 1,3- и
1,4-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]питробензолов, (1,3,4-оксадиазол-2-ил)фуроксанов,
2,5-бис(фуроксанил)-1,3,4-оксадиазолов, ансамблей из трех фуроксановых и двух
1,3,4-оксадиазольных циклов, М,М'-бис(3-К.-фуроксан-4-ил)метилендиаминов,
Ы,Ы'-бис(3-Е-фуроксан-4-ил)метилендинитраминов. Кроме того разработан метод получения неизвестных ранее изомерных 1,3- и 1,4-бис(амино- и нитрофуразанил)бешолов.
Разработаны способы синтеза 3-алкил(арил)-4-нитрофуроксанов и З-алкил(арил)-4-нитрофуразанов на основе реакций диазотирования соответствующих аминов с последующей заменой диазониевого фрагмента на нитрогруппу, а также неизвестных ранее 4-(2,2,2-тринитроэтиламино)-3-11-фуроксанов и их N-нитропроизводньгх на основе реакции Манниха аминофуроксанов с формальдегидом и ТНМ.
Исследована противомикробная активность некоторых из синтезированных фуроксанов и выявлена высокая ингибирующая и бактерицидная активности 1,3-бис[3(4)-нитрофуроксан-4(3)-ил]нитробензолов против Staphylococcus aureus и E-coli.
На основе данных дифференциально-термического анализа установлено, что из синтезированных соединений достаточно высокой термической стабильностью обладают изомерные 1,3-и 1,4-бис(шгфофуроксанил)нитробензолы(ТНР 170-186 С).
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано 5 статей (еще 3 приняты к публикации) и тезисы 9 докладов на конференциях.
Основные результаты работы представлены на девяти международных, молодежных и общероссийских конференциях в Пардубице (Чешская Республика), Москве, Санкт-Петербурге, Казани, Перми, Железноводске и Черноголовке. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ (грант 09-03-01091-а).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, посвященного синтезу и реакционной способности нитрофуроксанов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 129 стр. машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 126 наименований.
![Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях](/i/i/4498/402007.png "Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе трансформации 1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов под действием диполярофилов в ионных жидкостях Сыроешкина Юлия Сергеевна")
