Введение к работе
Актуальность темы Создание новых лекарственных средств — актуальная задача современной органической химии Одним из классов гетероциклических соединений, обладающих широким спектром биологической активности, являются изоксазолы За последние годы в ряду производных изоксазола и конденсированных гетероциклических систем на их основе обнаружены различные виды биологической активности, в частности цитостатиче-ская, антибактериальная (например, антибиотик "Sulfamethoxazole"), противовирусная, фунгицидная, гербицидная и другие
Особый интерес представляют бициклические производные аминоизоксазолов, которые являются структурными аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований, играющих важнейшую роль в живой природе, входя в состав РНК и ДНК На основе конденсированных производных 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов разработаны противовирусные, антибактериальные, анаболические препараты Методы синтеза 4-аминоизоксазолов в отличие от методов синтеза 3- и 5-аминоизоксазолов мало изучены, в тоже время, 4-аминоизоксазолы, несущие в положении 3 или 5 цикла сложноэфирную, амидную или ацильную группы, могут быть использованы для получения ряда труднодоступных конденсированных систем Имеются патентные данные по использованию производных 4-аминоизоксазолов в синтезе перспективных биологически активных препаратов
В основе синтеза бициклических производных 4-аминоизоксазолов лежат реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов с образованием в качестве промежуточных продуктов 4-аминоизоксазолов Поэтому разработка методов синтеза 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе сохраняет высокую актуальность 4-Аминоизоксазолы, полученные восстановлением нитрогруппы, и конденсированные системы на их основе, являются потенциальными биологически активными веществами На основе таких производных 4-аминоизоксазолов созданы антибактериальные, противораковые препараты, а также гербициды и инсектициды
Целью настоящей работы является разработка методов синтеза различных 4-аминоизоксазолов и конденсированных систем на их основе путем систематического исследования реакции циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов
В связи с этим в работе предполагалось решить следующие основные задачи
Изучить особенности реакции циклизации О-алкилированных гидроксиимино-нитрилов и выявить возможные направления протекания реакции в ходе синтеза 4-аминоизоксазолов
Исследовать особенности и разработать эффективные методы синтеза гидрокси-иминонитрилов и их селективного О-алкилирования
Разработать общие методы синтеза функциональных производных 4-аминоизоксазолов
Разработать методы синтеза новых производных полициклических конденсированных систем на основе 4-аминоизоксазолов
Научная новизна Впервые систематически изучена циклизация О-алкилированных гидроксииминонитрилов с различными основаниями, что позволило синтезировать широкий спектр неописанных ранее 4-аминоизоксазолов
Впервые проведено сравнение двух подходов к синтезу 4-аминоизоксазолов и в зависимости от строения синтонов предложены оптимальные методы синтеза
Показано, что реакция циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов под действием LiOH приводит к 4-аминоизоксазолам, а также к неописанным ранее 5-амино-2-ацилоксазолам В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений и предложен механизм реакций
Установлено, что в реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями соотношение продуктов — 4-аминоизоксазолов и 5-аминооксазолов — зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в амидном и карбонильном фрагментах исходных реагентов, от типа используемого основания и условий реакции
Впервые проведено систематическое изучение щелочного нитрозирования амидов циануксусной кислоты и разработаны оптимальные условия получения различных гидроксииминонитрилов
Детально изучены реакции алкилирования гидроксииминонитрилов различными а-бромкетонами и разработаны оптимальные условия синтеза О-алкилированных гидроксииминонитрилов
Проведено систематическое исследование ацилирования, гидрирования, диазотиро-вания функциональных производных 4-аминоизоксазолов и синтеза на их основе изоксазо-
ло[4,5-й(|пиримидинов, изоксазоло[4,3-(/]пиримидинов, нзоксазоло[4,5-е][1,4]диазепинов и изоксазоло[4,5-й]пиридинов Выявлены различия в поведении 4-аминоизоксазолов с одним и двумя акцепторными заместителями в реакции с аммиаком первые циклизуются в изо-ксазолопиримидины, а вторые подвергаются дезацилированию
Впервые детально изучено взаимодействие 4-аминоизоксазолов с реагентом Вильс-майера и установлено, что в реакцию вступают как ароильные, так и ацетильные производные 4-аминоизоксазолов Показано, что в результате реакции образуются изоксазоло[4,3-й^пиримидины и изоксазоло[4,5-сГ)пиримидины Установлены закономерности протекания процесса образования изоксазолопиримидинов в зависимости от строения 4-аминоизоксазолов
Практическая значимость Разработан метод синтеза 4-аминоизоксазолов на основе реакции О-алкилированных гидроксииминонитрилов с основаниями Использование данного метода позволило синтезировать широкий круг неописанных ранее 4-аминоизоксазолов, несущих в положении 3 амидную, сложноэфирную или арильную функцию, а в положении 5 ароильную или ацетильную группу
Установлено, что в синтезе О-алкилированых гидроксииминонитрилов оптимальным является использование натриевых солей оксимов, а не их Н-форм
Впервые проведено сравнение двух методов синтеза 4-аминоизоксазолов первый основан на циклизации О-ацилированных нитрокетонов, второй — на циклизации О-алкилированных гидроксииминонитрилов Второй способ позволил значительно модернизировать и упростить синтез 4-аминоизоксазолов, а также получить ряд неизвестных ранее 4-аминоизоксазолов
Разработаны методы направленного синтеза гидроксииминонитрилов, О-алкилированных гидроксииминонитрилов, 4-аминоизоксазолов и их ацетильных, хлораце-тильных, гидрированных производных, 5-аминооксазолов, изоксазоло[4,5-
Разработанные синтетические подходы могут использоваться в органическом синтезе и синтезе новых потенциально биологически активных соединений, в том числе являющихся аналогами пуриновых и пиримидиновых оснований
Исследования в этой области поддержаны международным грантом компании Du-Pont
Апробация работы Основные результаты работы представлены на VIII Научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005, два доклада) и II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2006)
Публикации По теме диссертации опубликован 1 обзор, 3 статьи и тезисы 3 докладов на конференциях
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, посвященного методам синтеза и реакциям 3-, 4-, 5-аминоизоксазолов, а также конденсированных систем на их основе, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и содержит 151 стр машинописного текста и список цитируемой литературы, включающий 264 наименования
