Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Синтез и свойства производных карбазола, конденсированных с различными карбо- и гетероциклами. (Литературный обзор). 6
1.1. Методы синтеза конденсированных производных карбазола.
1.1.1. Реакция Фишера. 8
1.1.2. Реакция Дильса-Альдера . 17
1.1.3. Другие реакции, приводящие к аннелированным карбазолам. 22
1.1.3.1. Аннелирование четырехчленных гетероциклов, 23
1.1.3.2. Аннелирование пятичленных гетероциклов . 24
1.1.3.3. Аннелирование шестичленных гетероциклов. 29
1.2. Химические и биологические свойства конденсированных карбазолов. 37
Глава II. Обсуждение экспериментальных результатов . 46
11.1. Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-ил)мочевины и родственных соединений. 47
11.2. Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-ил)мочевины из 1-имино-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазола. 55
11.3. Химические превращения на основе производных 1,2,3,9-тетра-гидро-1Н-карбазол-4-она. 57
11.3.1. Синтез Н-замещенных-1,2,3,9-тетрагидро-1Н-карбазол-4- 57 онов.
11.3.2. Восстановление N-замещенньіх-1,2,3,9-тетрагидро-Ш- 58 карбазол-4-онов.
Н.3.3. Синтез производных (2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-4- 61
ил) мочевин и родственных соединений.
11.4. Синтез и свойства производных пиримидо[4,5-а]- и пири-до[4,3-а]карбазолов. 64
11.4.1. Синтез и свойства производных пиримидо[4,5- 65 а]карбазолов .
11.4.2. Синтез и свойства производных пиридо[4,3- 69 а]карбазолов.
11.5. Сопоставление реакционной способности 1-й 4-оксотетра-гидрокарбазолов в реакциях с нуклеофильными и электрофильными реагентами. 78
11.6. Краткая характеристика фармакологической и фунгицидной активности синтезированных соединений. 81
II.6.1. Изучение фармакологической активности. 81
П.6.2. Изучение фунгицидной активности. 85
Глава III. Экспериментальная часть. 88
Основные выводы, 114
Литература. 116
- Реакция Дильса-Альдера
- Аннелирование пятичленных гетероциклов
- Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-ил)мочевины из 1-имино-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазола.
- Синтез и свойства производных пиримидо[4,5- 65 а]карбазолов
Реакция Дильса-Альдера
Эта известная реакция, заключающаяся в 1,4-присоединении активированных диенофилов к сопряженным диенам с образованием циклических структур, также весьма активно использовалась для синтеза конденсированных карбазолов [32-41].
Интересным и необычным является взаимодействие пирано[3,4-Ь]индол-3-онов 45 с различными активированными алкинами, такими, например, как диметиловый эфир ацетилендикарбоновой кислоты (ДМАД) [32, 39]. Здесь пироновый фрагмент выступает в роли диеновой составляющей, а процесс, следующий за присоединением диенофила - декарбок-силирование. Сначала эта реакция была отработана для синтеза замещенных карбазолов типа 46: R=Me, Н; R =H, Et; Х=Н, SiMe3, С02Ме; Y=C02Et. Далее было установлено, что реакция носит общий характер и может быть эффективно использована для получения различных конденсированных карбазолов. Например, внутримолекулярным вариантом этой реакции является синтез циклопентанокарбазолов 47 [32, 39]
В работе [32] отмечено, что когда в терминальной группе алкиновый фрагмент заменен на алкеновый, эффективность внутримолекулярной циклизации существенно снижается.
Другой тип построения конденсированных карбазолов на основе реакции Дильса-Альдера продемонстрирован в серии исследований [33-38,40,41]. Например, показано, что 1-фенилсульфонил-З-винилиндол 48 является весьма перспективным диеновым соединением и гладко вступает в реакцию с нафтохиноном, в результате которой образуются нафтокарба-золы 49 [41]. При этом, необходимо указать, что, в зависимости от применяемого растворителя и условий процесса, направление реакции может изменяться от [4 + 2] присоединения до конденсации, посредством хлористого метилена, двух индольных фрагментов с образованием бисиндолил-производного 50: По подобной же схеме с нафтохиноном взаимодействует 3-нитровинилиндол 51 [33].
В процессе этой реакции сначала получается нитропроизводное тетра-гидронафто[2,3-а]карбазола 52, от которого затем отщепляется азотистая кислота и образовавшееся дигидролроизводное 53 окисляется далее (возможно, исходным нафтохиноном) до замещенного нафтокарбазола 54, содержащего, как и 49, хиноновый фрагмент, что, несомненно, представляет интерес для биологического изучения. Подобного типа окисление исходными хинонами различных органических веществ наблюдается довольно часто и представляет собой стандартный процесс, например, в реакции Неницеску [5,42, 43].
Отметим, что возможность проведения реакции Дильса-Альдера на основе нитровинилиндолов не ограничена, конечно, только нафтохиноном. В эту реакцию вступают и другие диенофилы, такие как бензохинон, N-метилмалеинимид [33]. R H
Необычные превращения 1,2,3,4-тетрагидрокарбазола 55 под действием нитрозоний-тетрафторбората 56 описаны в работе [37]. Показано, что окислительные процессы, сопровождающие эту реакцию, включают и ди-меризацию карбазольных циклов по Дильсу-Альдеру.
Равновесная смесь гидрированных карбазольных производных 57, 58 вероятно подвергается [4+2] циклодимеризации, приводящей к полициклическому соединению 59. З-Нитровинилбензиндолы 60 также являются весьма перспективными исходными соединениями для синтеза карбазолов 61, конденсированных по связи 1,2 с различными карбо- и гетероциклами [38]. И здесь, основной стратегией является применение реации Дильса-Альдера, а используемыми реагентами - бензохинон, нафтохинон и малеиновая кислота (или малеиновый ангидрид):
В этой же работе [38] показано, что для данной реакции не имеет принципиального значения, где (в положении 2 или 3 индольного цикла) находится Р-нитровинильный фрагмент. Взаимодействие 2-р-нитро-винилбензиндола 62 с хинонами и малеиновым ангидридом происходит в тех же условиях и по тем же направлениям - с образованием полициклических соединений - карбазолов, аннелированных с карбо- и гетероциклами бЗа-в по связи 3,4 карбазольного фрагмента:
И в заключение этого раздела укажем на работу [44], в которой большая серия 3-винилиндолов 64 использована для реакции с ДМАД с выходом к производным 1,2-диметоксикарбонилкарбазолов 65, которые далее трансформированы в фуро[3,4-а]карбазолы 66 взаимодействием с гидроксидом лития в диметилформамиде:
Другие реакции, приводящие к аннелированпым тст-рагидрокарбазолам. В данном разделе обзора рассматриваются различные процессы, направленные на синтез конденсированных карбазолов, которые не объединены какой-либо именной реакцией. Поэтому здесь классификация синтезов, естественно изменена и главным критерием выбран не процесс, а результат - получение соответствующего конденсированного цикла. Понятно, что рассмотренные выше синтезы на основе реакций Фишера и Дильса-Альдера в последующих разделах уже не обсуждаются.
Аннелирование четырехчленных гетероциклов. Типичные примеры аннелирования к карбазолам циклобутанового кольца основаны на взаимодействии карбазолонов-1 67 и -3 68 с бромбен-золом и о/?шо-замещенными бромбензолами в смеси амида натрия и трет-бутилата натрия в тетрагидрофуране при 0-10С [45]. Этим способом синтезирован ряд конденсированных карбазолов, в которых циклобутан овое кольцо аннелировано по 1,2 и 3,4-связям карбазольного фрагмента (69, 70, соответственно):
Аннелирование пятичленных гетероциклов
Одной из наиболее изученных областей химии конденсированных карбазолов является получение различных пиранокарбазольных соединений [62-68].
Вполне естественно, что для построения пиранового цикла в качестве исходного соединения был выбран 1-гидроксикарбазол 95, Взаимодействие с производными акриловой кислоты протекает в присутствии комплекса ZnCl2-POCb и образующиеся на первом этапе интермедиаты далее циклизуется в замещенные пироно[2,3-а]карбазолы 96 [62]:
Аналогичный подход использован в работе [63] и подобная же схема реализована в исследованиях [64,65], но в них, в качестве исходного ненасыщенного карбони лсодержащего соединения применен цитраль. В этих случаях образуются не пироно-, а пиранокарбазолы типа Конденсированные пироны-2 98 синтезированы путем взаимодействия 1-гидроксикарбазолов 95 с ацетоуксусным эфиром в присутствии концентрированной серной кислоты [66]:
В тех случаях, когда производные акриловой кислоты используются в качестве О-ацилирующих агентов (например хлорангидриды), реакции циклизации осуществляются не по пути образования конденсированных пиронов-4 (как в [62]), а с образованием пиронов-2, аннелированных с кар-базолом 99 [67]: R В работе [68] описаны синтез и фотохромные свойства различных пиранокарбазолов. Примеры синтеза таких соединений 100 и 101 показаны на приведенной ниже схеме:
Енаминовый синтез [68] явился основой для получения производных пиридокарбазолов. Карбазолон-2 102 при взаимодействии с 3-метиламинопропионовым эфиром был превращен в енамин 103, который спонтанно циклизуется в 4-м етил- 2,3,4,11-тетрагидо-Ш-пиридо[3,2-а]карбазол-1-он 104 (при циклизации, как видно из схемы, протекает ароматизация карбазольного фрагмента) [69]:
Реакция 2-аминокарбазолов с ацетоном в присутствии иода [70], привела к синтезу гидрированных пиридо[2,3-Ь]карбазолов типа 105: Me,CO, J2, 56С, 12ч R І
В работе [71] осуществлен синтез пиридокарбазола 106 путем конденсации карбазолона 1 с бензилиденацетофеноном, которая протекает через стадию образования пирилиевой соли 107. Взаимодействием 107 с аммиаком получен целевой продукт 106. Стандартный хинолоновый синтез - взаимодействие 1-аминокарбазола 41, с этоксиметиленмалоновым эфиром и последующая циклизация енамина 108 в дифениловом эфире, также успешно использован для получения производных пиридо[2,3-а]карбазолов 109 [72]: СООВ Хинолиновое кольцо аннелировано к карбазольному путем конденсации кетона 1 с оршо-аминоацетофеноном — этим методом синтезирован дигидрохинолино[2,3-Ь]карбазол 110 [73]
Все рассмотренные выше методы получения конденсированных пи-ридокарбазолов базируются на применении в качестве исходных веществ различных производных карбазола. В работе [74] избраны иные подходы к синтезу рассматриваемых конденсированных систем. Показано, что индол-3-альдегид конденсируется по метильной группе 2-метилхинолона-4 при кипячении в уксусном ангидриде и образующийся при этом (3-индолилвинилхинолон 111, при облучении УФ-светом с длиной волны 253,7 нм в течение 48 часов, в присутствии иода, подвергается циклизации с образованием хинолино[3,2-а]карбазола 112.
До сих пор рассматривались процессы аннелирования только тех шестичленных гетероциклов, которые содержат в своей структуре один гетероатом. Однако, имеются сведения и о системах, в которых карбазоль-ный трицикл конденсирован с гетероциклическими системами, включающими в свой состав два гетероатома. Например, в работе [75] представлены такого типа гетероциклы, в состав которых входит пиримидиновыи цикл. Исходными соединениями в этой работе служат карбазолы, имеющие в бензольном кольце амино- и цианогруппы в орто-попожениях (113, 114). Это позволило получить пиримидо[5,4-Ь]карбазол (115) и пирими-до[4,5-Ь]карбазол (116).
Отметим, что некоторые из аминоцианокарбазолов в этой работе получены из соответствующих о/?то-амино-нитро-соединений типа 117 по следующей схеме:
Другой способ синтеза конденсированных пиримидинов, предложенный в [75] базируется на использовании в качестве исходного соединения 6-гидразинохиназолина 118. При взаимодействии этого соединения с 2-гидроксиметиленциклогексаноном образуется гидразон, индолизация которого в растворе хлористого водорода в уксусной кислоте, приводит к производному 5,6,7,8-тетрагидропиримидо[5,4-Ь]карбазолона-8 120.
В этом же исследовании [75] использован уже хорошо зарекомендовавший себя в синтезе различных производных пиримидина реагент -трисформиламинометан 121 [76]. Нагревание кетонов 1 и 102 с соединением 121 в формамиде в присутствии толуол сул ьфоки слоты приводит к замыканию пиримидиновых циклов по 1,2-связи карбазольного трицикла с выходом, соответственно, к производным пиримидо[4,5-а]карбазола 122 и пиримидо[5,4-а]карбазола 123.
Синтез производных (6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-ил)мочевины из 1-имино-6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазола.
Была изучена также противотуберкулезная активность соединений 160a-f и было найдено, что соединения 160d,f проявляют умеренную активность против Micobacterium tuberculosis. Обсуждение экспериментальных результатов.
Как уже указывалось в литературном обзоре, в ряду карбазолов и гидрированных производных карбазола обнаружено большое количество биологически активных соединений, в том числе и целый ряд лекарственных препаратов, таких как пиразидол и тетриндол.
Помимо указанных антидепрессантов, на основе тетрагидрокарба-зола созданы противорвотный препарат ондансетрон (блокатор серото-ниновых рецепторов) [3] и Р-адреноблокатор - карведилол [89]. Me Ондансетрон Карведилол Известно, также, что применение ряда тропических растений (Oausena, Muraya, Ochrosia) в народной медицине обусловлено лечебным действием карбазольных алкалоидов, содержащихся в их коре и листьях. Выделены и идентифицированы десятки карбазольных алкалоидов, из которых наиболее известен противоопухолевый препарат эллиптицин [3], представляющий собой производное пиридо[3,4-а]карбазола (структура приведена на странице 44). Учитывая, что среди соединений карбазола и тетрагидрокарбазола выявлены сотни веществ, обладающих фармакологической или терапевтической активностью модификация их структур является целесообразным синтетическим и биологическим направлением поиска новых биологически активных соединений.
Вследствие этого, разработка новых методов синтеза замещенных карбазолов является актуальной задачей, направленной на создание оригинальных веществ, представляющих несомненный теоретический и практический интерес.
Поэтому - целью настоящей диссертации явилась разработка новых подходов к синтезу производных карбазола и конденсированных карбазолов, модификация структур которых могла бы обеспечить возможность получения самых разнообразных представителей этих гетероциклических систем с прогнозируемой биологической активностью. Кроме того планировалось получить первоначальные сведения о биологическом действии синтезированных оригинальных соединений, позволяющие наметить рациональные пути дальнейших исследований в этом направлении.
Синтез производных (б-метил-2,3,4,9-тетрагидро-177-карбазол-1-ил)мочевины и родственных соединений.
На первом этапе настоящей работы представлялось целесообразным ввести в структуру тетрагидрокарбазолов фрагменты производных мочевины и тиомочевины. Действительно известно, что многие замещенные мочевины обладают противосудорожным и антигипоксическим действием, причем фармакологическая активность мочевин отчетливо зависит от природы заместителей [90, 91]. Примером может служить отечественный препарат галодиф [92], который обладает мощным противосудорожным действием и превосходит по ряду показателей активности и широте терапевтического действия известные антиконвульсанты (фенобарбитал, бензонал, финлепсин и др.) (синтез препарата приведен ниже).
Поскольку наши синтетические цели - карбазолилмочевины содержат два важных фармакофорных фрагмента (мочевины (тиомочевины)) и тетрагидрокарбазола), можно было рассчитывать, что эти вещества будут проявлять нейротропное действие.
В качестве основных исходных соединений нами были избраны кетон - 6-метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-он 1а [93] и карбинол -1-гидрокси-6-Метил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол На [94]. Кетон la при взаимодействии с диметилсульфатом в присутствии щелочи гладко превращается в 9-метилпроизводное lb [95], а при реакции с фенилсульфо-нилхлоридом в присутствии гидрида натрия - в 9-фенилсульфонильное производное 1с (схема 1).
Соответствующие карбинолы Иа-с были синтезированы, восстановлением кетонов 1а-с боргидридом натрия в спирте (схема 2). Восстановление кетонов Ia,b проводили при температуре 50С, а кетона 1с для сохранности фенилсульфонильной группы - при комнатной температуре. Если в первых двух случаях реакция прошла за 2 часа и соответствующие карбинолы Па,Ь были выделеныс выходами порядка 95%, то восстановление кетона 1с до карбинола Не продолжалось 6 часов и выход продукта составил 59%. По-видимому, это связано с электроноак-цепторным действием заместителя при атме азота.
Синтез и свойства производных пиримидо[4,5-65 а]карбазолов
Для восстановления Л -замещенных-1,2,3,9-тетрагидро-Ш-карбазол-4-онов до соответствующих карбинолов был избран стандартный метод восстановления циклических кетонов - обработка боргидридом натрия в спирте. Если для кетонов ХШЬ,с (схема 13) этот метод оказался вполне пригодным и соответствующие карбинолы XIVb,c удалось получить с хорошими выходами, то в случае N-незамещенного кетона ХШа мы столкнулись с неожиданностью: несмотря на то, что до нас такое восстановление было описано [104], повторить эту методику нам не удалось. В результате было выделено не ожидаемое 4-гидроксипроизводное, а 2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол XlVa [105]. Следует отметить, что это же самое соединение образуется и при использовании в качестве восстанавливающего агента цианоборгидрида натрия.
Превращение 4-гидрокси-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазолов в 4-незамещенные соединения, в тех или иных условиях, по-видимому, характерно для этой системы - отметим, что обработка и кетона ХШс, и карбинола XIVc бораном в пиридине, приводит к 9-фенилсульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазолу XV [106] (схема 14). Очевидно, при применении этого реагента, кетон ХШс превращается сначала в спирт XIVc, который уже далее претерпевает дезоксигенирование до XV.
Физико-химические характеристики соединений ХШа-с, XlVa и XV совпадают с данными, приведенными в литературе [101, 102, 103, 105, 106]. Строение соединений XIVb,c подтверждено данными ЯМР-спектров Столкнувшись с разницей в восстановлении незамещенных кето-нов, а также ввиду того, что дальнейшая часть работы (см. главу II.5.) в определенной мере связана с сопоставлением свойств и превращений 1- и 4-замещенных тетрагидрокарбазолов, целесообразно было сопоставить значения потенциалов полуволн (Ецг) полярографического восстановления кетонов типа I и XIII (таблица 2). Известно, что величины, характеризующие полярографическое восстановление кетонов коррелируют со способностью заместителей изменять электронную плотность на карбонильной группе [107]. Для сравнения в таблице 2 помимо Еш, приведены условия восстановления производных 6,9-диметил-2,3,4,9-тетрагидро-Ш-карбазол-1-она 1а и 6-метил-9-фенилсульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1 карбазол-1-она 1с. Изучение полярографического восстановления кетонов, проводилось в отделе медицинской химии ведущим научным сотрудником, д.х.н. проф. Н.Б. Григорьевым, старшим научным сотрудником, к.х.н. В.И. Левиной.
Согласно данным таблицы карбонильная группа в положении 4 тетра гидрокарбазольного цикла восстанавливается труднее своего изомерного аналога. Это связано с тем, что С=0-группа 4-положения насыщена электронами заметно сильнее, чем С=0-группа находящаяся в положении молекулы тетрагидрокарбазола. Это хорошо согласуется с известными электронными характеристиками индольных циклов, в которых электронная плотность в наибольшей степени локализована в положений 3, т.е. положении, соединенном с карбонилом в положении 4. Отметим, что при введении сильного электрон акцепторного заместителя в положение 1 ин-дольного фрагмента образуются соединения 1с и ХШс, значения Еід которых близки и восстановление этих соединений боргидридом натрия протекает до соответствующих спиртов Пс (схема 2) и XIVc (схема 12) в одинаковых условиях. Случаи, когда восстановление кетонов заканчивается образованием производных тетрагидрокарбазола, по-видимому, тоже связаны с образованием карбинолов, которые претерпевая дезоксегенирование с образованием устойчивых 4-карбкатионов восстанавливаются дальше.
Из сравнения потенциалов полуволны родоначальных кетонов 1а и ХШа следует, что последний восстанавливается на 560 мВ труднее. Это означает, в частности, что карбонильная группа соединения ХШа в значительно меньшей степени чем у 1а обеспечивает СН-кислотность соседней метиленовой группы. (Это будет специально обсуждаться в главе II.5.)
Естественным продолжением этой части работы явилась попытка ввести 4-гидроксикарбазол в реакцию с мочевинами в тех же условиях, которые были применены для синтеза карбазолилмочевин IV. В качестве примеров были выбраны реакции карбинола XIVc с различными мочевинами (незамещенной мочевиной, N-фенил- и N-бутилмочевиной) (схема 15). Подобно 1-гидроксикарбазолам из карбинола XIVc были образованы в тех же условиях ЛЧ9-фенилсульфонил-2,3,4,9-тетрагидро-1#-карбазол-4-ил) мочевины XVIa-c.
Похожие диссертации на Новые подходы к синтезу гетероциклических систем на основе тетрагидрокарбазол-1 и 4-онов
![Новые подходы к синтезу конденсированных пиридо[4,3-b]индолов и бензо[b][1,6]нафтиридинов](/i/i/4287/382103.png "Новые подходы к синтезу конденсированных пиридо[4,3-b]индолов и бензо[b][1,6]нафтиридинов Смирнова Ольга Борисовна")
