Новые подходы к синтезу конденсированных пиридо[4,3-b]индолов и бензо[b][1,6]нафтиридинов Смирнова Ольга Борисовна

Содержание к диссертации

Введение

1 Сопоставление некоторых методов синтеза и свойств а-, у-и -карболинов. 8

1.1 Синтезы карболинов на базе производных пиридина 12

1.1.1 Реакция Фишера 12

1.1.1.1 Циклизация арилгидразонов Лг-алкилпиперидонов-4 в присутствии кислот 13

1.1.1.2 Термическая циклизация пиридил-4-гиразонов циклогексанона и 4-арилгидразинопиридинов 14

1.1.3 Синтез & и а-карболинов 15

1.1.2 Реакция Гребе-Ульмана 17

1.1.3 Фотохимическая циклизация анилинопиридинов 23

1.1.4 Арилирование замещеных пиридинов и пиперидонов в присутствии металлокомплексных катализаторов и металлирование производных пиридина 24

1.1.5 Другие синтезы на основе производных пиридина 28

1.2 Синтезы карболинов на основе производных индола 31

1.2.1 Циклизация производных формилиндолов 32

1.2.2 Иминоаннелирование ацетиленов к /ирега-бутилиминам N- замещенных 2-галогениндол-З -альдегидам 41

1.3 Некоторые химические и биологические свойства производных карболинов 43

1.3.1 Окисление и дегидрирование 46

1.3.2 Восстановление и гидрирование 49

1.3.3 Реакции замещения 52

1.3.4 Синтез бис-производных у-карболинов 58

2 Обсуждение экспериментальных результатов 63

2.1 Синтез енаминов оксиндольного ряда 64

2.2 Синтез производных пиридо[4,3-6]индолов (у-карболинов) на основе лактимного эфира индолинона-2 69

2.2.1 Получение 2-дицианометилен-З-этоксиметилєн- и 3- диметиламинометилен-2-дицианометилен-2,3- дигидроиндолов 69

2.2.2 Взаимодействие 2-дицианометилен-3-этоксиметилен-2,3- дигидроиндола с аминами 72

2.2.3 Взаимодействие 2-дицианометилен-3-этоксиметилен-2,3- дигидроиндола с гидразинами 75

2.2.4 Изучение реакции переаминирования 3- диметиламинометилен-2-дицианометилен-2,3- дигидроиндола, оценка реакционной способности 2- дицианометилен-3-этоксиметилен- и 3- диметиламинометилен-2-дицианометилен-2,3- дигидроиндолов 77

2.2.5 Получение 3-хлор-4-циано-5Я-пири о[4,3-6]индола и синтез на его основе 3-[2-(диметиламино)этиламино]-4-циано-5Л- пиридо[4,3-&]индола 78

2.2.6 Изучение алкилирования производных пиридо[4,3-6]индола 79

2.3 Синтез тетра-и пентациклических систем на основе производных пиридо[4,3-]индола 81

2.3.1 Синтез производных пиримидо[5',4':5,6]пиридо[4,3-&]индола 82

2.3.2 Синтез 13-амино-2,ЗД12-тетрагидро-1Я-бензо[6]индоло[2,3- f\ -1,8 -нафтирид ина 84

2.3.3 2,3-Диамино-4-цианопиридо[4,3-6]индол в синтезе конденсированных тетрациклических систем 85

2.3.3.1 Алкилирование производных [1,2,4]триазоло[Г,5': 1,6]- пиридо[4,3-6]индола 91

2.4 Синтез производных бензо[][1,6]нафтиридинов на основе лактимного эфира 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она (3,4-дигидрокарбостирила) 93

Выводы 133

• Синтезы карболинов на основе производных индола
• Реакции замещения
• Взаимодействие 2-дицианометилен-3-этоксиметилен-2,3- дигидроиндола с гидразинами
• Синтез производных бензо[][1,6]нафтиридинов на основе лактимного эфира 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она (3,4-дигидрокарбостирила)

Введение к работе

Актуальность проблемы

В настоящее время одной из наиболее устойчивых тенденций развития органической и медицинской химии является интенсификация исследований, направленных на создание новых оригинальных и препаративно удобных подходов к синтезу гетероциклических соединений, в том числе и конденсированных гетероциклов. Такие подходы должны обеспечивать получение неизвестных ранее типов соединений, представляющих интерес для поиска новых биологически активных веществ. В этом плане продолжают привлекать внимание исследования в области поликонденсированных азагетероциклов, в частности, пиридо[4,3-Ь]индолов (^карболинов) и бензо[/?][1,6]нафтиридинов, среди которых найдено значительное количество биологически активных соединений и эффективных лекарственных препаратов. Это активно стимулирует исследования, направленные на синтез соединений, содержащих пиридо[4,3-/?]индольный и бензо[/?][1,6]нафтиридиновый фрагменты. В связи с этим изучение путей синтеза и свойств соединений, содержащих фрагмент пиридо[4,3-6]индола и бензоїн 1,6]нафтиридина, является актуальным направлением поиска новых медицинских препаратов.

Цель работы - разработка новых препаративно доступных подходов к синтезу конденсированных азагетероциклов.

Достижение поставленной цели включало решение ряда задач:

1. Получение новых 3-аминометилиденовых производных оксиндола.

2. Изучение реакций лактимных эфиров оксиндола и 3,4-дигидрокарбостири-ла с СН-кислотами, синтез 2-дицианометилиденпроизводных.

3. Исследование взаимодействия 2-дицианометилиденпроизводных с ацета-лями амидов и ортомуравьиным эфиром. Изучение взаимодействия 2-ди-цианометилиден-3-этоксиметилиден-2,3-дигидроиндола с аминами и гидразинами, синтез производных пиридо[4,3-6]индолов. Исследование возможностей использования З-диметиламинометилиденамино-4-циано- , 3-амино-4-циано- и 2,3-диамино-4-цианопиридо[4,3-/?]индолов в синтезе новых тетра- и пентациклических систем.

4. Разработка метода синтеза производных бензо[/?][1,6]нафтиридинов на основе 3-диметиламинометилиден-2-дицианометилиден-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина.

5. Изучение биологической активности ряда синтезированных новых соединений.

Научная новизна

Разработан новый подход к синтезу производных пиридо[4,3-/?]индола и бензо[/?][1,6]нафтиридина на основе лактимных эфиров оксиндола (индолино-на-2) и 3,4-дигидрокарбостирила (1,2,3,4-тетрагидрохинолона-2).

Впервые синтезированы представители новых гетероциклических систем: пиримидо[5 ',4 ':5,6]пиридо[4,3-6]индола, бензо[/?]индоло[2,3-/]-1,8-нафтириди-на, [1,2,4]триазоло[1 ',5 ':1,6]пиридо[4,3-6]индола, пиразоло[1 ',5 ':1,2]пиридо [4,3-Ь] индола.

Научная и практическая значимость

Разработан ряд новых оригинальных методов синтеза конденсированных гетероциклов, таких как производные пиридо[4,3-6]индола, бензо[/?][1,6]нафти-ридина и пиримидо[5',4':5,6]пиридо[4,3-6]индола.

Среди синтезированных в настоящей работе соединений найдены вещества, обладающие способностью активировать когнитивные функции.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Структура и объем диссертации: Диссертационная работа содержит 166 страниц основного текста, 136 схем, 8 таблиц, 19 рисунков и состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения экспериментальных результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Библиография насчитывает 247 литературных источников.

Синтезы карболинов на основе производных индола

Весьма представительная группа синтезов -карболинов основана на применении в качестве исходных соединений оксимов 3-формилиндолов, с использованием, в основном, внутримолекулярной гетероциклизации Дильса-Альдера. Путем термической электроциклической реакции оксимов СШ, полученных из соответствующих карбонильных интермедиатов СП обработкой гидро-ксиламином в присутствии ацетата натрия в спирте, синтезированы у-карболины CIV [145-147] (схема Внутримолекулярная гетероциклизация Дильса-Альдера является ключевой в синтезе тетрациклического -карболинового алкалоида - изокантина СХа (5,6-дигидро-4//-индоло[3,2,1-//]нафтиридина) и его производных - 1-метилизокантина СХЬ, изокантин-6-онов CVIIIa,b [148-150]. Циклоприсоеди-нение, протекающее в толуоле при 180С приводит к образованию интермедиатов CVIa,b из О-алкилированных оксимов CVa,b, а дальнейшее отщепление метанола - к 4,5-дигидроизокантин-6-онам CVIIa,b, которые далее были дегидрированы в изокантин-6-оны CVIIIa,b смесью Pd/C и S в сульфолане при 285С [148, 149]. Однако, попытки циклизации О-алкилированных оксимов СІХа,Ь в тех же условиях (толуол, 180С) оказались безуспешными, и только при нагре- вании СІХа в сульфолане при 285С удалось выделить продукт СХа с выходом 8%. Тогда был разработан альтернативный подход к синтезу изокантинов СХа,Ь путем обработки CVIIa,b реагентом Лавессона в толуоле при 100С с получением тиоамидов СХ1а,Ь и их последующией десульфуризацией с использованием Ni/Re [148]. Изокантин СХа получен также с выходом 65% при кипячении оксима СХП в толуоле [150] (схема 1.37). Аналогично, при реакции алкилированных оксимов СХШа,Ь с N-метилмалеинимидом получены аннелированные -карболины CXVIa,b с хорошими выходами. Взаимодействие алкилированного оксима СХШЬ с диэтило-вым эфиром ацетилендикарбоновой кислоты приводит к образованию у-карболина CXIX. Первоначально, вероятно, образуются соответствующие ин-термедиаты CXIV и CXVTI, которые далее трансформируются в CXV и CXVIII вследствие их большей стабильности из-за ароматизации индольного кольца.

Дальнейшее элиминирование метанола и, в случае интермедиата CXV, дегидрирование приводит к образованию ароматических производных у- карболина CXVIa,b и CXIX [151]. Аннелированный /-карболин CXVIc также был получен с выходом 30% по реакции Дильса-Аль дера при кипячении соединения СХХ с N-метилмалеинимидом в ксилоле [152] (схема 1.38). При реакции формилиндола CXXI и гидрохлорида гидроксиламина в этаноле в присутствие триэтиламина получен оксим СХХП, который при кипячении в 1,2-дихлорбензоле в течение 18 часов циклизуется в пиридодииндол СХХШ [153] (схема 1.39). Аналогичный процесс, в котором осуществлен синтез пентациклического производного -карболина, описан в исследовании [150]. При кипячении 3-формилиндолов CXXIVa,b и диэтилового ацеталя ами- ноуксусного альдегида в бензоле (с отгонкой азеотропной смеси бензол-вода) получены 3-(2,2-диэтоксиэтилиминометил)индолы (CXXVa,b), дальнейшее нагревание которых в 90% ортофосфорной кислоте при 150-160С приводит к у-карболинам CXXVTa,b [154] (схема 1.40). В работе [155] описано переаминирование 1-замещенных 2-(fi-диметиламиновинил)-5-нитро-3-формилиндола (CXXVIIa-c) насыщенным раствором аммиака в метаноле, которое сопровождается пиридиновой циклизацией с образованием f-карболинов CXXVIIIa-c (схема 1.41). Конденсация 1-метил-2,3-Диформилиндола CXXIX с азидоуксусным эфиром в абсолютном этаноле при 5-10С протекает через стадию образования аль-дегид-акрилата СХХХ, который далее циклизуется с образованием 1-оксо- -карболина CXXXI [156, 157] (схема 1.42). Наличие карбонилсодержащих группировок в положении 3 индола обеспечивает возможность циклизаций с участием подходящих заместителей в положении 2 индола. Так, например, З-формил-2-цианометил индолы СХХХШа,Ь, полученные формилированием по Вильсмайеру 2-цианометилиндолов СХХХПа,Ь при комнатной температуре, циклизуются с образованием производных -карболина CXXXIVa,b под действием аммиака с выходом около 30%. Формилирование производного СХХХПс при комнатной температуре приводит к образованию диметиламинометиленового производного CXXXV, циклизация которого под действием аммиака приводит к 4-циано- -карболину CXXXVI с выходом 44%. При проведении формилирования соединения СХХХПс при 0С происходит образование СХХХШс, циклизация которого в аммиаке проходила только в присутствии трифторуксуснои кислоты с образованием CXXXIVc с невысоким выходом (15%) [158] (схема 1.43). В литературе описаны подобного рода синтезы -карболинов с участием карбонильных групп альдегидов [159, 160, 161-163], кетонов [93, 94, 118, 162], карбоновых кислот [164] и сложных эфиров [163]. При этом в качестве заместителей в положении 2 индола использовались группы -CH(CN)Me, -CH(CN)Et, -CH(CN)CHNMe2 [158], -CH(COOEt)NH2 [161], -CH2COOMe [160, 163], -CH(COOMe)2 [160, 162], -C=C-Ph [153], -C=C-Bu [153, 159], -CH2CN [93, 94, 158, 165], -CH2CONHMe, -CH2CONHBn [164] и др. Подход к синтезу &-карболинов на основе индоксила продемонстрирован в работе [166].

Здесь сначала из ацетилиндоксила (СХХХУП) путем взаимодей- ствия с я-нитрофениланилином двухстадийным синтезом получен Ъ-п-нитрофениламиноиндол (CXXXVIII), который введен в реакцию Вильсмайера, в результате чего образуется 2-формил-3-/7-нитрофениламиноиндол (CXXXIX). Взаимодействие последнего с малондинитрилом гладко приводит к соответствующему 2-дициановинилиндолу CXL, при нагревании которого в присутствии поташа в ацетоне происходит разрыв С=С-связи и образуется как основной продукт альдегид CXXXIX. В качестве побочного продукта, с выходом примерно 15%, выделен 1-/7-нитрофенил-2-имино-3-циано-1,2-дигидро--карболин (CXLI, схема 1.44). Однако, когда винилиндол CXL кипятят в смеси ДМФА-МеОН (1:1) доминирующим процессом становится -карболиновая циклизация и с выходом 73% образуется трицикл CXLI. Это соединение находится в тау-томерном равновесии с аминопроизводным CXLII, что показано его Н ЯМР спектрами. По аналогии с приведенным выше материалом, альдегид CXXXIX использован в реакциях с другими соединениями, имеющими активное метиленовое звено [167]. Получены винилпроизводные CXLIIIa,b реакцией CXXXIX с цианацетамидом или циануксусным эфиром. Однако, попытка циклизации этих соединений при нагревании в смеси ДМФА-МеОН оказалась безуспешной из-за пространственных затруднений, возникающих при замене цианогруппы на объемные карбамидную или этоксикарбонильную группу. Циклизации соединений CXLIIIa,b удалось провести при их нагревании в трифторуксусной ки- слоте. Последующая обработка промежуточных трифторацетатов CXLIVa,b карбонатом калия приводит к J-карболинам CXLVa,b (схема 1.45). В обоих случаях замыкание пиридинового цикла (до CXLVa,b) осуществляется с участием цианогруппы заместителя. В продолжение этих исследований была изучена возможность использования в конденсациях с СН-кислотами иммониевой соли CXLVI - промежуточного продукта, образующегося при синтезе альдегида CXXXIX по Вильсмайе-ру [168]. Оказалось, что процесс конденсации CXLVI протекает много легче, чем с CXXXIX, из-за наличия целочисленного положительного заряда.

Реакции замещения

Как видно из приведенного выше материала по синтезу производных у-карболинов, процесс, зачастую останавливается на стадии получения гидрированных соединений. Однако, имеется ряд работ, в которых в дальнейшем было осуществлено дегидрирование таких соединений с использованием, например, Pd на активированном угле [58, 64, 71, 183]. Окисление 8-нитро-у-карболинов (CLXXXIVa,b) 30% раствором перекиси водорода в среде ледяной уксусной кислоты приводит к образованию соответствующих N-оксидов Естественно, что для 5-карболина (IV) также характерно превращение в соответствующую N-окись CLXXXVI при окислении перекисью водорода в уксусной кислоте [122] (схема Производные CLXXXVIIa-c легко окисляются ти-хлорпербензойной кислотой (ти-ХПБК) с образованием N-оксидов CLXXXVIIIa-c [141, 185] (схема 1.58). При окислении диалкоксикарболинов CLXXXIXa,b с помощью церий (IV) аммоний нитрата ((NH4)2Ce(N03)6, CAN) в ледяной уксусной кислоте выделены хиноны СХСа,Ь с выходом 50% и 32%, соответственно [87] (схема 1.59). Подобная трансформация использована для производных 5- (CXCI) и а-(СХСИ) карболинов [87]. Кроме того, в работе [87] описан альтернативный метод получения хинона СХСШ окислением CXCIV нитрозодисульфонатом калия (солью Фреми) в присутствии КН2РО4 При обработке производных индоло[3,2-с]хинолина (CXCVa-d) моноосновным фосфатом калия и солью Фреми с последующим подкислением реакционной массы 2М раствором НС1 (для гидролиза промежуточно образующихся хинониминов) получены хиноны CXCVIa-d с выходами 28-38% [78] (схема 1.61). Обнаружено, что хиноны CCVIa-d обладают in vitro противолейкемиче-ской активностью в микромолекулярных концентрациях 1С5о 1,66-12,2 10" М. Данный подход применен для синтеза производных CXCVIIIa и CCIa окислением производных индоло[3,2-с]хинолина CXCVIIa и ССа [71]. В случае CXCVIIb и ССЬ обработка моноосновным фосфатом калия и солью Фреми приводила к смеси хинонов CXCVIIIb, CCIb и хинониминов CXCIXb, CCIIb, соответственно. Хинонимины CXCIXb и ССПЬ быстро гидролизовались в хи- ноны CXCVIIIb и CCIb при обработке соляной кислотой [77] (схема 1.62).

Хиноны CXCVIIIa,b и CCIa,b обладают in vitro противолейкемической активностью в следующих микромолекулярных концентрациях: 1С50 (CXCVIIIa)=2,01-10-6M, (CXCVIIIb)=4,51-10-6M, (CCIa)=0,86-10"6M, (CCIb)= 33,2-10" M. Таким образом, в данном случае отсутствие Me- группы приводит к небольшому увеличению цитотоксичности, также как и переход от CXCVIIIa в CCIa [71, 77]. Восстановление двойной связи пиррольного кольца в тетрагидро-у-карболинах ССШа,Ь проводили действием металлического натрия в ТГФ и жидком аммиаке с образованием гексагидро-у-карболинов CCIVa,b [186, 187] (схема 1.63). Восстановление тетрагидро-у-карболинов CCVa,b комплексом ВН3-ТТФ в ТГФ и трифторуксусной кислоте, где промежуточно образуется бис(трифторацетокси)боран CCVII, в атмосфере азота приводит к цис- 2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-1Я-пиридо[4,3-6]индолам CCVIa,b [188] (схема 1.64). Аналогично, описаны синтезы цис- и траис-2,3,4,4а,5,9Ь-гексагидро-\Н-пиридо[4,3-6]индолов восстановлением соответствующих тетрагидропроизвод-ных комплексами ВН3ТГФ в ТГФ [187, 189, 190] и BH3-Et3N в диоксане [191]. Восстановление двойной связи пиррольного кольца в у-карболинах бор-гидридами щелочных металлов [192, 193] и Na(CN)BH3 [190] в трифторуксусной кислоте в атмосфере азота приводит, в основном, к цис- производным. Интересно, что в работе [193] реакция CCVIII с бор гидридом натрия при 50С не останавливалась на стадии восстановления с образованием CCIX, а при этом происходило образование 4,4-диметил-1,2,3,4,5,6-гексагидроазепино[4,5-]индола ССХ. Авторами предложен следующий механизм образования соединения ССХ, где в качестве нуклеофильного реагента выступает гидрид-анион, что соответствует реакции восстановления (схема 1.65). Из схемы видно, что в азиридиновом фрагменте промежуточного соединения А под влиянием частицы Н" разрывается связь С(1)-С(2) (по нумерации в карболиновой системе) как наиболее поляризованная. При изучении восстановления ряда полиалкилзамещенных тетрагидро-у-карболинов CCXIa-d цинковой пылью в смеси соляной кислоты и спирта с добавлением сулемы было показано, что наряду с соответствующими гексагидро-производными CCXIIb-d образуются производные 2-(/?-аминоизобутил)индо-лина CCXIIIa-d вследствие деструкции пиперидинового кольца [194] (схема 1.66). Восстановление N-оксидов у-карболина CCXIVa-c происходит при действии РС13с образованием производных CCXVa-c [195] (схема 1.67). Сведения о реакциях электрофильного замещения в пиридо[4,3-Ь]индолах немногочислены. Известно, что нитрование у-карболина III смесью HNO3 и H2SO4 при 90-95С протекает в бензольное кольцо и приводит к смеси 8-нитро-(CCXVIa, 58%) и 6-нитро-у-карболинов (CCXVIb) [185] (схема 1.68). Аналогично, нитрование 5-нитрозо-у-карболина CCXVII (получен при обработке III NaNC 2 в АсОН) нитрующей смесью при температуре 90-95С с последующим гидролизом КОН приводит к смеси 8-нитро- и 6-нитро-у-карболи-нов (CCXVIa,b) с выходами 58% и 26%, соответственно [185] (схема Т.69). Нитрованием производных индоло[3,2-с]хинолина CCXVIIIa,b азотной кислотой в среде уксусной кислоты были получены мононитросоединения ССХ1Ха,Ь с выходами 90% и 92%. В то же время, нитрование 4-хлор-8-метил-11Я-индоло[3,2-с]хинолина CCXVIIIc приводит к смеси двух мононитропро-изводных CCXIXc (67%) и ССХХ (25%) [78] (схема 1.70). Нитрование -карболинов изучено в работе [80]. Показано, что процесс протекает по положениям 6 и 8, с преобладанием первого (схема 1.71).

Литирование производных ССХХ1а,Ь с последующей реакцией с такими соединениями как EtOD, J2, HCOOEt, PhCHO приводит к серии 4-замещенных у-карболинов ССХХИ [157] (схема 1.72). Подход к функционализации у-карболинов на основе активации карбонильной функции описанан в [184]. Электрофильная атака хлорокисью фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина по карбонильной группе у-карбо-линов ССХХШа,Ь приводит к образованию соответствующих хлорпроизвод-ных CXXIVa,b, которые далее вступают в реакции с различными аминами с образованием аминопроизводных CCXXVa-f (схема 1.73). Получение серий аминопроизводных взаимодействием хлорпроизводных и соответствующих аминов описано также в работах [64, 65, 141, 185] для у-кар-болинов и в [70, 76, 196] для ряда аннелированных производных у-карболинов, в том числе для получения противоопухолевых агентов - азаэллиптицинов CCXXVIa-c [102, 196-199] (рисунок 1.10). Аналогичный подход к функционализации 5-карболинов разработан в [200, 201]. Электрофильная атака хлорокиси фосфора по карбонильной группе в соединении CCXXVII приводит к образованию хлорокисного комплекса CCXXIX (через промежуточный комплекс CCXXVIII), который далее вступает в реакции с аминами. Образующиеся иминопроизводные ССХХХ термически или под действием трет-бутилата калия претерпевают перегруппировку с образованием диариламино- 5-карболинов CCXXXI (схема 1.74). Далее уместно осветить ситуацию с электрофильным замещением в ряду других карболинов — 5-карболинов. Литирование карбоксамида CCXXXII с последующей реакцией с электрофилами приводит к замещенным 5-карболинам ССХХХШ [170] (схема 1.75). В этой же работе [170] описан другой пример введения заместителей в S-карболиновое производное путем литирования Bu Li и дальнейшего воздействия электрофилов (схема 1.76).

Взаимодействие 2-дицианометилен-3-этоксиметилен-2,3- дигидроиндола с гидразинами

С целью получения новых производных 7-карболина и изучения их свойств, на следующем этапе работы исследовано взаимодействие 2-дициано-метилен-3-этоксиметилен-2,3-дигидроиндола (24) с гидразинами - гидразин-гидратом, метилгидразином и фенилгидразином. Оказалось, что реакция соединения 24 с гидразинами не останавливается на стадии образования бициклических производных 29а-с, а имеет место замыкание пиридинового цикла с образованием замещенных ;к-карболинов ЗОа-с (схема 11.18), как это наблюдалось в реакциях соединения 24 с некоторыми аминами. Так, реакция 24 с гидразингидратом (рКа=8.07 [226]) и с метилгидра-зином (рКа=7.87 [226]) в изопропиловом спирте протекает уже при комнатной температуре с образованием пиридо[4,3-6]индолов ЗОа-b с выходом, близким к количественному (98% в обоих случаях). В случае взаимодействия 24 со значительно менее основным фенилгидразином (рКа=5.21 [226]) в изопропиловом спирте при комнатной температуре реакция не идет, и только при кипячении был выделен 3-амино-2-фениламино-4-цианопиридо[4,3-&]индол (30с, схема 11.18). В спектрах Н ЯМР соединений ЗОа-с помимо сигналов ароматических протонов и протонов в положении 1, для соединения 30а присутствуют сигналы двух групп NH2 (6.36 (с) и 7.26 (уш.с), оба по 2Н), для ЗОЬ и 30с - сигналы групп NH (6.67 (уш.с, 1Н) и 9.52 (уш.с, 1Н)) и NH2 (7.35 (уш.с, 2Н) и 7.50 (уш.с, 2Н)), соответственно. Таким образом, спектры Н ЯМР позволяют сделать выбор в пользу структур ЗОа-с, а не изомерных 29а-с. Реакция переаминирования енаминодинитрила 23 первичным амином - 2-диэтиламиноэтиламином протекает гладко с образованием 26с, а добиться переаминирования со вторичными аминами не удалось - при нагревании с мор-фолином и с iV-метилпиперазином в ацетонитриле выделен только исходный 23, а при их кипячении в уксусной кислоте протекает циклизация с образованием 4-циано-5і7-2,3-дигидропиридо[4,3-Ь]индол-3-она (32, схема 11.20). Последнее соединение также было получено при нагревании диендиаминодинитрила (23) в уксусной кислоте.

При проведении реакций енаминодинитрила 23 и этоксиметилендинитрила 24 с 4-аминопиридином в ИПС, ацетонитриле и уксусной кислоте уже при комнатной температуре в атмосфере аргона происходило сильное осмоление реакционных смесей, и выделить какой-либо индивидуальный продукт не удавалось. Поскольку при взаимодействии енаминодинитрила 23 и этоксиметилендинитрила 24 с 2-диметиламиноэтиламином в обоих случаях гладко и с хорошими выходами было получено соединение 26с, то для того, чтобы оценить реакционную способность обоих исходных веществ была проведена конкурентная реакция при контроле с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Процесс протекал в диоксане при 25С при соотношении 23, 24 и указанного первичного амина =1:1: 0,25. Через 4 мин. после начала реакции была взята проба, и анализ показал, что количество соединения 24 уменьшилось примерно на 25%, в то время как концентрация 23 в пределах точности эксперимента осталась неизменной. Другими словами, реакционная способность в реакции с нуклеофилом этоксиметиленового производного выше, чем диметиламинометиленового. Такое различие в реакционной способности енамина 23 и этоксиметиленпроиз-водного 24 требует объяснения. Подробная схема реакций этих соединений с нуклеофилами на примере первичных аминов приведена ниже (схема 11.21). Движущей силой этого процесса, по-видимому, является необратимое отщепление этокси- или диметиламиноанионов от аниона типа 33. Очевидно, что первый процесс энергетически более выгоден и именно следствием этого является повышенная скорость реакций с нуклеофилами этоксиметиленовых соединений по сравнению с диметиламинометиленовыми. П.2.5 Получение 3-хлор-4-циано-5Я-пиридо [4,3-6] индола и синтез 3-[2-(диметиламино)этнламино]-4-циано-5//-пиридо[4,3-/ ]индола На следующем этапе работы нами была проведена реакция 4-циано-5і/-2,3-дигидропиридо[4,3-6]индол-3-она (32) с хлорокисью фосфора в присутствии гидрохлорида триэтиламина, которая, по-видимому, протекает с образованием промежуточных солей 34 и 35 [227, 228] (схема 11.22). При обработке реакционной массы водным раствором К2С03 с выходом 79% было получено со- ответствующее хлорпроизводное 36, строение которого доказано физико-химическими методами. Нуклеофильное замещение атома хлора в положении 3 хлорпроизводного 36 протекает гладко, и было показано, что кипячение последнего с избытком ІУ,ЇУ-диметилзтилендиамина приводит к соответствующему аминопроизводно-му 37 с 78% выходом (схема 11.23). Изучение алкилирования производных пиридо[4,3-6] индола Для введения заместителей в положение 5 пиридо[4,3-6]индола, первоначально была проведена защита первичной амино-группы в положении 3. С этой целью реакцией аминопроизводного 27 с ацеталем диметилформамида (8) получен амидин 38 (схема 11.24). Такая защита успешно успользуется для аминогрупп [229, 230]. Алкилирование соединения 38 хлорацетонитрилом и 2-бромацетофеноном в сухом ДМФА в присутствии гидрида натрия протекает по атому азота ин-дольного фрагмента с образованием соответствующих производных 39а,Ь. Попытки получить конденсированный у-карболин 40а циклизацией соединения 39а по реакции Торпа-Циглера оказались безуспешными.

В условиях процесса (трет-бутияат калия, mpem-бутиловый спирт, кипячение) происходил гидролиз одной из двух нитрильных групп. Для надежного доказательства структуры 39с (а не 41) был проведен встречный синтез (алкилирование соединения 38 хлор-ацетамидом, схема 11.25). Безуспешными оказались и попытки циклизации производного 39Ь, обладающего большей реакционной способностью в реакциях данного типа из-за повышенного электроноакцепторного влияния бензоильнои группы. При длительном кипячении соединения 39Ь с mpem-бутилатом калия в wpew-бутиловым спирте, с этилатом натрия в абсолютном этаноле, а также mpem-бушпатом калия в пиридине было выделено только исходное соединение (с выходами 95%, 82% и 71% соответственно). По-видимому, невозможность циклизации Торпа-Циглера для данных у-карболинов затруднена в связи с образованием напряженной тетрациклическои системой типа 40, содержащей два пятичленных конденсированных цикла. Подобная неудачная попытка циклизации в сходном варианте описана ранее в литературе [231] для 5 членного цикла. Алкилирование трициклического соединения 27 йодистым метилом в ДМФА при комнатной температуре протекает с образованием монометилпро-изводного 42 (схема 11.26), структура которого установлена на основании спектра NOEDIFF. При насыщении сигнала метильной группы (5 3.93 м.д.) наблюдается резонанс на синглете протона Н(1) (5 9.35 м.д.), величина NOE составляет 7%. Аналогично, алкилированием соединения 38 йодистым метилом в ДМФА при комнатной температуре получено монометилпроизводное 43 (схема 11.27). Наличие в пиридиновом цикле соединения 27 первичной аминогруппы в ор/мо-положении по отношению к нитрильной группе создает возможности замыкания аннелированных циклов и синтеза производных гетеротетра- и пентациклических систем. Нужно специально отметить, что получение полигетероциклов, имеющих плоскостное строение и основный центр, представляет особый интерес, т.к. соединения такого типа могут выступать в качестве интеркаляторов [8] и при со- ответствующих модификациях проявлять противовирусную и (или) противоопухолевую активность.

Синтез производных бензо[][1,6]нафтиридинов на основе лактимного эфира 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-она (3,4-дигидрокарбостирила)

В продолжение наших исследований по синтезу гетероциклических систем на основе лактимных эфиров, на следующем этапе работы в качестве исходного соединения был использован гомологичный оксиндолу бензолактам - 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-он (3,4-дигидрокарбостирил). Исходный 3,4-дигидрокарбостирил (68) был получен с выходом 71.7% внутримолекулярным алкилированием анилида 3-хлорпропионовой кислоты при нагревании с избытком хлористого алюминия [238, 239]. Синтез соединения 68 осуществлен по известной методике в несколько стадий из доступного акрилонитрила (схема 11.44) [240]. В отличие от оксиндола, в котором 3-метиленовое звено активировано не только карбонильной группой, но и аннелированным бензольным циклом, в 3,4-дигидрокарбостириле (68) эта активация реализуется только за счет лактам-ного карбонила. Поэтому следовало ожидать, что конденсация по 3-СН2-группе будет осуществляться значительно труднее. Действительно, соединение 68 не реагирует с диэтилацеталем ДМФА (8) ни при кипячении компонентов в спирте, бензоле, толуоле (оксиндол реагирует с ацеталем 8 при комнатной температуре), ни при использовании в качестве катализатора хлористого алюминия [241]. Лишь при кипячении лактама 68 в избытке ацеталя 8 в течение 5 ч. в при- сутствии каталитических количеств пиперидина удалось с небольшим выходом (22%) получить 3-диметиламинометиленовое производное 69 (схема 11.45). Каталитическое влияние пиперидина обусловлено тем, что при его взаимодействии с ацеталем возникает Л О-ацеталь 70, чья реакционная способность существенно выше, чем у амидацеталей типа 8, вследствие большей стабилизации амидиниевого катиона 71 по сравнению с иминоэфирным катионом 10, стабилизация которого определяет электрофильные свойства амидацеталей. По данным спектра Н ЯМР соединение 69 (см. экспериментальную часть) в растворе ДМСО-с16 находится в виде одного геометрического изомера. Исходя из рассмотрения молекулярных моделей, можно предположить, что это - Е-изомер, в котором протон Н(3 ) и СО-группа сближены между собой.

Поскольку метод получения соединения 69 не является препаративным, то для введения диметиламинометиленовой группы в 3 положение 3,4-дигидрокарбостирила был избран путь, базирующийся на конденсации лактимного эфира 3,4-дигидрокарбостирила с СН-кислотой, в качестве которой был выбран малонодинитрил. Ожидалось, что введение в положение 2 тетрагидрохинолина метиленовой группы, имеющей два сильных электроноакцепторных заместителя, вызовет значительную активацию группы З-СНг и обеспечит возможность проведения последующей реакции с ацеталем. Реакция алкилирования 68 борфторидом триэтилоксония протекает гладко с образованием борфторидного комплекса 2-этокси-3,4-дигидрохинолина (72), который при обработке 50% раствором поташа превращается в лактимный эфир 73 (схема 11.46) [242]. Реакция лактимного эфира 73 с малонодинитрилом при нагревании с отгонкой спирта в процессе конденсации привела к 2-дицианометилен-1,2,3,4-тетрагидрохинолину 74 с выходом 82.2 % (схема 11.47). Отгонка спирта при этом начиналась при температуре реакционной массы 95-100 С. Конденсация соединения 74 с диэтилацеталем диметилформамида (8), как и ожидалось, протекает достаточно гладко и приводит к получению диендиа-мина 75 с хорошим выходом (76.2 %, схема 11.48). Характерной особенностью спектра 13С ЯМР соединения 75 (см. экспериментальны» часть) является уширенный сигнал при 8 120.1 м.д. (группы C=N) и сильнопольное положение четвертичного sp -гибридизованного атома углерода С(2 ) (8 38.6 м.д.), обусловленное сильным электродонорным эффектом эндо- циклической группы NH и фрагмента NMe2. В спектре !Н ЯМР в ДМСО-сіб этого соединения присутствует один набор сигналов. Конфигурация данного соединения установлена на основании спектра NOEDIFF. Облучение сигнала группы Me2N (8 3.16 м.д.) привело к увеличению интенсивности узкого сингае-та винильного протона (5 7.41 м.д., NOE 28%) и к небольшому, но четко фиксируемому увеличению интенсивности синглета метиленовых протонов (5 3.63 м.д., NOE = 3%). Столь незначительный эффект для 4-СН2-группы связан, вероятно, с инверсией тетрагидропиридинового цикла, которая вызывает уширение этого синглета. Облучение на частоте синглета протонов 4-СН2-группы приводит к увеличению интенсивности дублета протона Н(5) (5 7.10 м.д., NOE 9%). Таким образом, в молекуле соединения 75 группы Me2N и 4-СН2 пространственно сближены, и оно (также как и соединение 69) имеет -конфигурацию. И.4.2 Синтез производных бензо[6][1,6]нафтиридинов на основе 3-диметиламинометилен-2-дицианометилен-1,2,3»4-тетрагидрохинолина На следующем этапе работы изучены реакции гетероциклизации диендиа-мина 75. При нагревании последнего с мети л атом натрия в метаноле образуется 3-метоксипроизводное 76 (схема 11.49). Чтобы отличить структуры трицикла 76 и другого возможного продукта реакции - метоксиметиленпроизводного 77 изучены спектры Н ЯМР и 13С (см. экспериментальную часть), а также спектр NOEDIFF. Облучение на частоте сигнала протонов группы С(10)Н2 (5 3.97 м.д.) вызвало увеличение интенсивности сигнала протона Н(1) (8 7.87 м.д.) на 25% и 1 1 дублета протона Н(9) (8 7.09 м.д.) на 20%. Регистрация спектра С ЯМР в режиме без подавления протонов позволила получить данные о мультиплетности сигналов атомов углерода и сделать однозначный вывод в пользу трицикличе-ской структуры.

Во-первых, в случае бициклической структуры 77 компоненты квартета сигнала углерода ОМе-группы должны быть расщеплены за счет спин-спинового взаимодействия с протоном Н(З ). Фактически в спектре наблюдается квартет ( ,1 =147.3 Гц), характерный для структуры 76. Во-вторых, наблю- даемая в спектре мультиплетность сигнала атома углерода С(1) при 8 148.6 м.д., имеющего вид дублета, компоненты которого расщеплены в триплет за счет спин-спинового взаимодействия с протонами Н(10) ( /с(і),н=178.5 Гц, Л:(і),н(іо)=3.1 Гц), свидетельствует в пользу структуры 76. В случае структуры 77 для атома углерода С(З ) наблюдалось бы также взаимодействие с протонами ОМе-группы, и сигнал выглядел бы как дублет мультиплетов. Обработкой соединения 75 спиртовым раствором аммиака синтезирован трицикл 79, образование которого протекает, по-видимому, через стадию пере-аминирования с последующей циклизацией с участием амино- и циано-групп (схема 11.50). Спектральные характеристики трицикла 79 подобны спектральным характеристикам соединения 76 (см. экспериментальную часть) и существенно отличаются от спектра бициклического соединения 75, что позволяет сделать выбор в пользу структуры 79, а не изомерного интермедиата 78. Характерной особенностью спектра 13С ЯМР (см. экспериментальную часть) трицикла 79 является сигнал углерода С(3), который представляет собой дублет за счет спин-спинового взаимодействия с ароматическим протоном Н(1) ( /с(3),н(і)=Г3.4 Гц). Реакцией соединения 79 с диэтилацеталем ДМФА (8) получен амидин 80 с хорошим выходом (79.5 %, схема 11.51). Нагреванием соединения 75 в уксусной кислоте синтезирован трицикл 81. Однако данные !НЯМР спектра не противоречат и структуре 82 (схема 11.52). Согласно результатам эксперимента по NOEDIFF (таблица 6), при облучении на частоте сигнала группы N(2)H в спектре соединения 81 наблюдается увеличение интенсивности сигнала протона Н(1) (на 17.5%), что позволяет приписать этому соединению пиридоновую, а не иминопирановую структуру.

Похожие диссертации на Новые подходы к синтезу конденсированных пиридо[4,3-b]индолов и бензо[b][1,6]нафтиридинов

Синтез и свойства 2,3,6,7,12,12b-гексагидропиримидо[6,1-a]-b-карболин-4(1H)-тионов(онов) и 1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4H-пиримидо[6,1-a]изохинолин-4-тионов(онов) Муканов Алексей Юрьевич

1,2,3,4,5,6,7,8-октагидро-1,6-нафтиридины и 2,3,4,5,6,7,8,9-октагидро-1Н-пиридо[4,3-b]азепины. Синтез и реакционная способностьЕсипова Татьяна Владимировна

Синтез и нуклеофильные превращения 4-алкоксикарбонил-1,5-диарил-4-метилпирроло[3,4-b]пиррол-2,3,6-трионов и 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионовДыренков, Ростислав Олегович

Синтез, превращения и свойства 2-бром-5-нитро-6-метилимидазо-[2, 1-b]-1,3,4-тиадиазола Шарипова Рузигул Ёкубовна

Синтез, структура и химические превращения 2,5-дибром-6-фенилимидазо[2,1-b]-1,3,4-тиадиазолаРахмонов Рахмон Охонович

Синтез производных пиразоло[3,4-b]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических системКомарова Елена Сергеевна

Синтез и превращения производных 5H-тиазоло[4,3-b]-1,3,4-тиадиазоловАкбарова Мунира Мухитдиновна

Синтез, реакции и биологическое действие 2-алкилтионикотинонитрилов, ди- и тетрагидропиридо(3'',2'':4,5)тиено(3,2-d)пиримидин-4-онов и 2-гетарилтиено(2,3-b)пиридиновКостенко Екатерина Сергеевна

Тандемные превращения тетрагидро-g- и b-карболинов и 7-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидро-2,3,5-триметилпирроло[1,2-c]пиримидина под действием активированных алкинов Куликова Лариса Николаевна

Тандемные превращения 10-замещённых тетрагидробензо[b][1,6]нафтиридинов под действием активированных алкиновВоробьёв Илья Владимирович