Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы С. 8
1.1. Неходжкинские лимфомы с поражением органа зрения С. 8
1.1.1. Общие вопросы эпидемиологии С. 8
1.1.2. Особенности MALT-лимфом органа зрения С. 12
1.2. Солидные злокачественные новообразования органа зрения С. 14
1.2.1. Эпидемиология первичных злокачественных новообразований С. 14
1.2.2. Метастатическое поражение органа зрения солидными опухолями
1.3. Лечение злокачественных новообразований органа зрения С. 21
1.3.1. Общие вопросы С. 21
1.3.2. Лучевое и химиолучевое лечение злокачественных опухолей органа зрения
1.3.3. Лучевые реакции и осложнения С. 29
ГЛАВА 2. Характеристика больных и методов исследования
2.1. Общие сведения С. 33
2.2. Характеристика больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами 37
2.3. Характеристика больных солидными злокачественными опухолями
2.4. Методы оценки результатов лечения и статистической обработки
ГЛАВА 3. Результаты исследования С. 49
3.1. Результаты лечения больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами 49
3.2. Результаты лечения больных солидными злокачественными опухолями 58
3.3. Результаты применения конформной лучевой терапии у офтальмоонкологических больных
3.4. Офтальмологический статус больных злокачественными опухолями с поражением органа зрения
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов исследования с. 72
Выводы с. 80
Практические рекомендации с. 81
Список литературы С. 82
- Особенности MALT-лимфом органа зрения
- Лучевые реакции и осложнения
- Характеристика больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами
- Результаты лечения больных солидными злокачественными опухолями
Введение к работе
Актуальность исследования
Злокачественные опухоли орбиты составляют приблизительно 23-27% всех онкологических заболеваний органа зрения [Зотова А.С., 2008; Taban M., Perry J.D., 2007], злокачественные опухоли конъюнктивы и роговицы - около 1% от всех опухолей этой локализации [Бровкина А.Ф., 2002]. На опухоли век приходится примерно 80% от всех новообразований органа зрения [Rosner M., 2007]. В последние годы отмечается увеличение числа пациентов с метастатическим поражением органа зрения до 18,1% [Важенин А.В., 2006]. На экстранодальные неходжкинские лимфомы органа зрения приходится около 8-12% от всех первичных экстранодальных лимфом [Саакян С.В., 2012].
По данным литературы существует мало сведений о роли дистанционной лучевой терапии в лечении солидных злокачественных опухолей орбиты и придаточного аппарата глаза. Имеются разные точки зрения относительно лечения неходжкинских лимфом различных структур органа зрения, но до сих пор не выработан алгоритм лечения и ведения больных с данной патологией. Лечение неходжкинских лимфом и солидных опухолей органа зрения требует комплексного подхода, однако роль лучевой терапии, как конвенциональной, так и конформной с применением 3D методик планирования, в самостоятельном варианте или в комбинации с полихимиотерапией при данных заболеваниях недостаточно изучена. В связи с этим является актуальным продолжение исследований, направленных на изучение роли дистанционной лучевой терапии в лечении больных солидными злокачественными опухолями и неходжкинскими лимфомами с поражением различных структур органа зрения.
Цель исследования
Повышение эффективности лечения офтальмоонкологических больных путём оптимального применения дистанционной лучевой терапии.
Для реализации этой цели были поставлены и решены следующие задачи:
-
Изучены результаты лучевого и комбинированного лечения больных солидными опухолями и экстранодальными неходжкинскими лимфомами с поражением органа зрения.
-
Оценены непосредственные результаты лучевой терапии больных лимфомами и солидными опухолями в зависимости от локализации очага глазного поражения.
-
Определены частота и тяжесть лучевых реакций и осложнений при лучевой терапии офтальмоонкологических больных.
-
Изучены непосредственные результаты применения различных режимов фракционирования дозы радиации при лучевой терапии злокачественных опухолей органа зрения.
-
Проанализировано значение 3D-планирования при конформной лучевой терапии больных с поражением орбиты.
-
Оценена динамика офтальмологических показателей до и после лучевой терапии.
Научная новизна исследования
Впервые при химиолучевом лечении больных лимфомами с поражением органа зрения (как первичных пациентов, так и больных рецидивами лимфомы в различные структуры глаза) показан недостаточный противоопухолевый эффект современной химиотерапии и решающая роль лучевого лечения в достижении полного ответа в различные сроки после облучения. Установлена высокая частота ответа после лучевой терапии больных солидными опухолями с вовлечением органа зрения, особенно с повышением суточной дозы облучения; он был неодинаковым по эффективности при поражении различных структур глаза. Наряду с высокой частотой противоопухолевого ответа у больных в целом по группе после облучения отмечено улучшение офтальмологических показателей: повышение остроты зрения, подвижности глазного яблока, исчезновение экзофтальма. Установлено, что лучевая терапия в условиях 3D – планирования способствует снижению лучевой нагрузки на интактный глаз. Режим мультифракционирования дозы радиации позволяет снизить количество ранних лучевых реакций у офтальмоонкологических больных.
Практическая значимость
Состоит в определении роли дистанционной лучевой терапии у офтальмоонкологических больных при опухолях различной гистологической структуры и расширении возможностей практического врача в эффективной лучевой и комбинированной терапии таких пациентов. Лучевое лечение может использоваться как самостоятельно, так и в комбинации с химиотерапией. Результаты работы позволяют шире использовать лучевую терапию при лимфомах и солидных опухолях с поражением органа зрения в различных режимах фракционирования и улучшить качество жизни больных за счёт восстановления основных зрительных функций.
Основные положения, выносимые на защиту
-
При лечении офтальмоонкологических больных лучевая терапия является важным компонентом терапии. Она способствует значительному увеличению частоты полных ремиссий при неходжкинских лимфомах, высокому объективному ответу при солидных опухолях и нормализации основных офтальмологических параметров.
-
Непосредственная эффективность лучевой терапии на различные структуры неодинакова у офтальмоонкологических больных: более эффективна при облучении век и конъюнктивы и менее – при облучении орбиты.
-
Режимы фракционирования – обычное, среднее, мультифракционирование – имеют различную эффективность при лимфомах и солидных новообразованиях органа зрения.
Апробация и внедрение работы
Работа проведена в рамках плановых тем ФГБУ «Российский научный центр радиологии и хирургических технологий» Минздрава Российской Федерации.
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 2 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикаций основных результатов диссертационных исследований.
Основные положения диссертационной работы доложены на конференциях: научно-практическая конференция с международным участием «Современные технологии лучевой терапии», г. Санкт-Петербург, 25-26 октября 2012 г., , Украина, 8-9 ноября 2012г., VI Международный Невский Радиологический Форум, г. Санкт-Петербург, 5-7 апреля 2013г (работа отмечена первой премией в секции аспирантов и молодых учёных). Кроме того, работа «Значение лучевой терапии в комбинированном лечении больных с поражением различных структур органа зрения неходжкинскими лимфомами и солидными опухолями» в составе авторов: Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н., Карягина А.И., Грачева А.В., получила диплом номинанта Всероссийской премии в области онкологии ассоциации онкологов России «IN VITA VERITAS» в номинации «Достижение года» подноминации «За достижение в области радиотерапии» за 2013г.
Результаты работы внедрены в практику отделения лучевой терапии системных заболеваний и лучевой патологии ФГБУ «РНЦРХТ» МЗ РФ. Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической радиологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова МЗ РФ.
СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
Особенности MALT-лимфом органа зрения
В настоящее время лимфомы MALT-типа заслуживают особое внимание, т.к. это наиболее частый вид лимфом, поражающий орган зрения [Mannami T. et al., 2001]. В западных странах частота встречаемости лимфом орбиты MALT-типа составляет 50-78% из всех орбитальных лимфом, в Японии и Корее 80-90%, американские учёные также сообщают о 80% [Ferreri A.J.M. et al., 2008; Stefanovic A., Lossos I.S., 2009]. MALT лимфома может поражать различные структуры органа зрения, чаще всего орбиту или слёзную железу – 75%, конъюнктиву – 25%, 10-15% приходится на билатеральное поражение орбит [Ferreri A.J.M. et al., 2008]. Поражение экстраокулярных мышц встречается реже, наблюдается в основном у молодых людей и может имитировать тиреоидную офтальмопатию. Для лимфом данного типа характерно вялое течение, длительные периоды ремиссии. В 15-20% случаев данный вид лимфом может трансформироваться в более агрессивные формы через несколько лет, при этом степень риска трансформации не зависит от вида лечения [Savar A. et al., 2010]. Кроме того, в последнее время высказывается всё больше предположений о взаимосвязи между наличием у человека хламидийной инфекции и развитием MALT-лимфомы как о механизме развития лимфом [Ferreri A.J. et al., 2004]. Как известно, в развитии MALT-лимфомы главную роль играет предшествующая хроническая иммунная стимуляция поражённого органа. По данным анализа, проведённого Ferreri A.J., у 42% пациентов с лимфомой органа зрения в анамнезе был хронический конъюнктивит [Ferreri A.J.M. et al., 2008]. Хламидийная инфекция может быть одной из причин развития конъюнктивита, который зачастую имеет хроническое течение. В исследовании, проведённом в Италии, выявлено наличие хламидийной инфекции в 87% случаев орбитальной лимфомы, а так же полная или частичная регрессия опухоли после эрадикации Chlamidia psittaci в 4 случаях из 9 [Ferreri A.J. et al., 2004]. Похожие результаты имеются в сообщениях из Австрии и Кореи [Carugi A. et al., 2010]. Имеются сообщения о том, что процент взаимосвязи между Chlamidia psittaci и орбитальной MALT-лимфомой различен в зависимости от географического региона. Например, при сравнении 6 регионов выявлено, что в Германии этот процент составляет 47%, западное побережье Америки - 35%, Нидерланды - 29%, в Италии - 13%, в Великобритании - 12%, Южном Китае - 11% [Chanudet E. et al., 2006]. При сравнении результатов из Италии и Кении, было выявлено, что в Италии этот процент составил 17%, в то время как в Кении - 0%. В связи с этим стали проводится исследования по изучению и установлению возможной роли антибактериальной терапии, направленной против Chlamidia psittaci, в лечении лимфом органа зрения MALT-типа.
Высокий риск развития MALT-лимфом существует у пациентов с болезнью Шегрена. У больных с данной патологией повышается риск развития экстранодальной и нодальной лимфом в 44 раза, из которых 60-80% составляют лимфомы MALT-типа [Royer B. et al., 1997; Zinzani P. et al., 1999]. При болезни Шегрена одновременное развитие MALT-лимфом слюнных и слёзных желез встречается намного чаще, чем изолированное поражение слёзных желез. [Сафонова Т.Н., 1993; Васильев В.И., 2008; Kassan S.S., Moutsopoulos H.M., 2004].
Ранее предполагалось, что MALT-лимфомы редко приобретают системный характер. Однако, у 50% пациентов лимфома MALT-типа переходит в системный процесс в течение 10 лет [Jenkins C. et al., 2000]. 1.2. Солидные злокачественные новообразования органа зрения
Первичные злокачественные опухоли органа зрения составляют примерно 0,1% от всех новообразований человека [Бровкина А.Ф., 2008]. Более 80 % от всех новообразований органа зрения составляют опухоли кожи век, среди которых от 72-75% до 85-90% приходится на базальноклеточный рак, который редко метастазирует, но очень часто прорастает в орбиту и соседние структуры головы и шеи, смертность составляет 1-11% [Margo C., Waltz A., 1993; Cernea P. et al., 1996; Rosner M., 2007]. От 5-10% до 15-18% приходится на плоскоклеточный рак, который также может иметь продолженный рост в соседние структуры, но смертность составляет 40%, метастазирует в 2-6% случаев [Aurora A., Blodi F., 1970; Gunalp I. et al., 1996; Menelez A. et al., 1997; Malhotra R. et al., 2004]. По данным отечественных исследователей частота базальноклеточного рака кожи век составляет 72-91%, плоскоклеточного рака - 3,5-18% от всех злокачественных опухолей век [Бровкина А.Ф., 2008]. Примерно 13% первичных злокачественных опухолей век представляют лимфомы, в большинстве случаев В-клеточного происхождения [Margo C.E., Mulla Z.D., 1998]. Около 5% приходится на аденокарциному мейбомиевой железы [Rosner M., 2007]. Чаще всего новообразование начинает расти из верхнего века, т.к. здесь имеется больше мейбоевых желез, чем на нижнем веке. [Straatsma B., 1958]. Меланома кожи век встречается достаточно редко и составляет не более 1% от всех злокачественных опухолей век, 1% от всех кожных меланом и 7% от всех меланом кожи региона «голова-шея» [Rao N. et al., 1978; Pe er J., Folberg R., 2007]. Менее 1 % составляют опухоли Меркеля и саркомы Капоши. Метастатическое поражение век встречается редко, в основном метастазируют опухоли молочной железы, лёгких, кожи [Vemuganti G.K., Honavar S.G., 2007]. Злокачественные опухоли конъюнктивы и роговицы встречаются очень редко, составляют примерно 1% от всех опухолей этой локализации. К ним относятся меланомы, чешуйчато-клеточный рак, саркома Капоши, лимфомы [Бровкина А.Ф., 2002].
Лучевые реакции и осложнения
Лучевая терапия опухолей органа зрения приводит к различным ранним реакциям и поздним лучевым осложнениям, которые могут стать причиной потери зрения. Самой радиочувствительной структурой человека является хрусталик глаза: разовая доза 2 Гр, а суммарная 5 Гр достаточны для формирования лучевой катаракты [Бровкина А.Ф., 2002; Cogan D., Dreisler K., 1953; Lederman M., 1956; Frank S.J., Mahajan A., 2011]. К ранним осложнениям относятся эритема кожи, отёк век, конъюнктивиты, снижение чувствительности роговицы, эпителиальные дефекты роговицы, выпадение ресниц, бровей [Servodidio C.A., Abramson D.H., 1993; Abramson D.H, Notis C.M., 1994]. К поздним осложнениям лучевой терапии относят трихиаз, телеангиоэктазии кожи век, гиперпигментацию, гиперкератоз, синдром «сухого глаза», развивающиеся гипоплазию или асимметрию тканей лицевой области, иногда требующие реконструктивной хирургии, деформации зубов, ухудшение зрительных функций в связи с развившимися катарактой и тяжёлыми изменениями роговицы, атрофией зрительного нерва, ретинопатии [Meecham W.J. et al., 1994; Durkin S.R. et al., 2007; Quick A.M. et al., 2009]. Hamilton C.S. et al. предполагают, что такие факторы как мужской пол, возраст и инсоляция увеличивают зависимость появления кожной эритемы от подводимой дозы при лучевой терапии, кроме того даже при разовой очаговой дозе менее 1,5 Гр эритема возникает неизбежно и может проявиться уже через несколько часов [Hamilton C.S. et al., 1996]. Степень тяжести лучевых реакций кожи зависит от дозы за фракцию и суммарной дозы. Наиболее тяжёлые реакции наблюдаются, когда пучок излучения действует на кожу по касательной, индуцируя тем самым десквамацию клеток и деструкцию эпидермиса. Трихиаз, телеангиоэктазии, гиперпигментации, гиперкератоз, энтропион, эктропион могут развиться при суммарных дозах 40 Гр и более [Servodidio C.A., Abramson D.H., 1993; Riekki R. et al., 2001]. К ранним лучевым реакциям со стороны конъюнктивы относятся конъюнктивиты, хемоз, которые могут начинаться уже на дозе 5 Гр. К поздним осложнениям со стороны конъюнктивы относятся телеангиоэктазии, симблефарон, уменьшение количества бокаловидных клеток конъюнктивы. Рубцевание конъюнктивы может начинаться на дозе 50 Гр, доза более 60 Гр может приводить к тяжёлым контрактурам конъюнктивы, 80-100 Гр – к симблефарону [Hempel M., Hinkelbein W., 1993]. Роговица является достаточно уязвимой оболочкой при ионизирующем излучении, толерантной дозой для неё является 30 Гр. Кератопатии, связанные с облучением, происходят как из-за непосредственного «расплавления» роговицы, так и наиболее вероятно из-за разрушения её стволовых клеток. Эпителиальные дефекты роговицы могут появляться на дозах 10-20 Гр [Servodidio C.A., Abramson D.H., 1993]. Эрозии или даже рубцы роговицы могут возникать при суммарных дозах 30-50 Гр в течение 4-5 недель [Durkin S.R. et al., 2007].
Разрастание эпителия конъюнктивы, уменьшение количества бокаловидных клеток конъюнктивы, ацинарных клеток слёзной железы, а также дисфункция мейбоевых желез приводят к нестабильности слёзной плёнки и, как следствие, к развитию синдрома «сухого глаза» [Heimann H. et al., 2001]. Эти эффекты дозозависимы, и частота возникновения синдрома «сухого глаза» возрастает при суммарной очаговой дозе больше 30-40 Гр [Parsons J.T. et al., 1996; Stafford S.L. et al., 2001]. Parsons J.T. et al. предполагают, что доза более 57 Гр в 100% случаев приводит к тяжёлой степени синдрома «сухого глаза», которая в свою очередь может приводить к помутнениям, язвам, васкуляризации роговицы и вторичной потере зрения. При дозах 30-45 Гр и менее 30 Гр тяжёлые степени синдрома «сухого глаза» возникают в 30% и 0% случаев соответственно [Parsons J.T. et al., 1994]. На дозах 30-45 Гр данные осложнения возникают в сроки от 4-11 лет, в то время как при высоких суммарных дозах (более 57 Гр) – в течение 9-10 месяцев [Durkin S.R. et al., 2007]. Усугубляет течение синдрома «сухого глаза» выпадение ресниц, которое наблюдается при суммарных дозах 20 Гр, а также дисфункция мейбоевых желез [Frank S.J., Mahajan A., 2011].
Склера является наиболее радиорезистентной структурой по сравнению с другими тканями, толерантные дозы для неё могут достигать 200 Гр, дозы выше этого значения приводят в атрофии глазного яблока [Frank S.J., Mahajan A., 2011]. Однако атрофия и некроз склеры также могут происходить при применении брахитерапии. Petrovich Z. в своём сообщении приводит данные о частоте появления атрофии склеры. Исследовалось 38 энуклеированных глаз, которые подверглись дистанционной лучевой терапии, брахитерапии или просто были удалены без лучевого воздействия по поводу увеальной меланомы. Атрофия склеры была выявлена в 33% случаев у глаз, получавших брахитерапию, и ни в одном случае при проведении дистанционной лучевой терапии или энуклеации [Petrovich Z. et al., 1994].
К ранним осложнениям со стороны радужки относятся ириты, которые могут развиваться на дозе 60 Гр и более. К поздним лучевым осложнениям относятся атрофия радужки, образование задних синехий, рубеоз радужки, неоваскулярная глаукома [Taban M. et al., 2007].
Постлучевая ретинопатия впервые была описана Сталлардом в 1933 году. Развитие её зависит общей дозы, дозы за фракцию, количества фракций. Критическая доза для сетчатки по данным разных авторов составляет 45-50 Гр [Parsons J.T. et al., 1996; McMillan T.J., 2003; Frank S.J., Mahajan A., 2011]. Среднее время развития лучевых ретинопатий составляет около 2,6 лет [Monroe A.T. et al., 2005]. Повышает риск развития постлучевых ретинопатий наличие сопутствующего сахарного диабета и ранее проводимой полихимиотерапии [Viebahn M., Barracks M.E., 1993; Gragoudas E.S. et al., 1999].
Kaushik M. в своём сообщении описывает группу из 67 пациентов, которые получили лучевую терапию на органа зрения в дозе от 18 до 54 Гр. Лучевая ретинопатия развилась в 12% случаев в сроки от 15-241 месяцев, при этом средняя суммарная доза составила 33 Гр. Исследователи пришли к выводу, что частота ретинопатий возрастает с увеличением как разовой, так и очаговой дозы. Процент таких осложнений как кератит, синдром «сухого глаза» и катаракта в данной группе больных составил соответственно 6%, 39% и 33% [Kaushik M. et al., 2012]
Нейрооптикопатия, которая также относится к поздним лучевым осложнениям, может сопровождаться резкой потерей зрения в течение трёх лет после облучения, появлением дефектов полей зрения. Данное осложнение чаще всего наблюдается при подведении дозы более 50 Гр. Доза 50-70 Гр приводит к нейрооптикопатии в 10% случаев, более 70 Гр – в 16% случаев. При проведении брахитерапии латентный период для развития нейрооптикопатии короче, чем при проведении дистанционной лучевой терапии, что может быть связано с более высокими дозами и отсутствием их фракционирования [Taban M. et al., 2007].
Таким образом, в отношении использования дистанционной лучевой терапии в офтальмоонкологии остаётся ряд нерешённых вопросов, касающихся её пространственной и временной оптимизации, детализации взаимосвязи с химиотерапией, оперативным лечением, лучевых реакций и осложнений, возможности восстановления в процессе облучения зрительных функций, чему и посвящена настоящая работа.
Характеристика больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами
В исследование включены 59 больных (72 пораженных глаза) экстранодальными неходжкинскими лимфомами с поражением различных структур органа зрения (орбиты, конъюнктивы, век) (44 первичных больных и 15 – с рецидивами в орган зрения), получавших лечение в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) в 1999 – 2012 гг. Возраст больных от 28 до 85 лет (средний возраст – 59,4 лет), мужчин 28, женщин 31. Период наблюдения для первичных больных составил от 2 мес. до 117 мес. (в среднем – 36,1±4,0 мес.), для больных с рецидивами – от 2 до 82 мес. (в среднем 26,0±6,7мес.). До поступления в наш Центр у всех больных производили биопсию пораженной структуры глаза или частичное удаление новообразования в офтальмологических клиниках.
Из 44 первичных больных (52 пораженных глаза) MALT-лимфома выявлена у 28 больных, диффузная В-клеточная крупноклеточная – у 9, фолликулярная – у 5, лимфоплазмоцитарная неходжкинская лимфома – у 2 больных. При оценке распространения болезни у первичных пациентов IEA стадия установлена у 29 больных, IIEA – у 2 больных, IVA – у 12 больных, IVB – у 1 больной. При I стадии заболевания в опухолевый процесс вовлекалась орбита (18 больных), конъюнктива (10 больных) или верхнее веко одного глаза (1 больной), при II стадии – орбита в сочетании с шейными лимфоузлами (2 больных), при IVА стадии выявили двустороннее синхронное поражение орбит (2 больных), конъюнктивы (1 больной), поражение обеих орбит и средостения (1 больной), обеих орбит и печени (2 больных), двустороннее поражение конъюнктивы и лимфоузлов, век и лимфоузлов – по 1 больному, орбиты и костного мозга (1 больной), орбиты и соседних структур (лобная пазуха, решётчатый лабиринт, полость носа) – по 1 больному. У больной IVB стадии выявили поражение орбиты, костей лицевого скелета, лимфоузлов шеи. Клиническое стадирование проводилось в соответствии с классификацией принятой в 1971г. в Анн-Арбор с учетом поправок, принятых в Коствольде в 1989г. Согласно данной классификации поражение структур двух глаз мы расценивали как IV стадию заболевания, хотя оно носило явно локальный характер.
26 из 44 первичных больных получали только дистанционную лучевую терапию на очаги поражения, которые в этой группе локализовались в органе зрения. Эти больные имели следующие иммуноморфологические виды лимфом: 19 больных лимфомой MALT-типа, 2 больных лимфоплазмоцитарной, 3 больных диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой, 2 – фолликулярной лимфомой. 23 из 26 пациентов были с I стадией, 3 больных с локальным двусторонним синхронным поражением глаз (условно – с IV стадией заболевания). У 18 больных лучевому лечению предшествовала (иммуно)полихимиотерапия в зависимости от международного прогностического индекса в виде 2-6 циклов СНОР (12 больных) или R-CHOP (6 больных). Эта группа наполовину состояла из больных IV стадии заболевания, и кроме обширных очагов в органе зрения у 2 больных лучевой терапии дополнительно подвергались очаги внеглазного поражения (шейные лимфоузлы, область кольца Пирогова-Вальдейера, лимфоузлы ворот печени). Лучевая терапия в этой группе больных проводилась по принципам облучения первично поражённых зон (при I-II стадиях) или на остаточные после полихимиотерапии очаги (при IV стадии).
Поражение орбиты (орбит) у первичных больных выявили у 30 больных, конъюнктивы или век – 14.a больных с рецидивами лимфом в орган зрения (20 пораженных глаз), из них 12 - поступали из различных клиник страны для лучевого лечения рецидива, 3 - получали первичное лечение в нашем Центре. Диагноз рецидива ставили на основании клинических данных и морфологической верификации, в том числе иммуногистохимической (12 больных), у 3 пациентов диагноз несомненного рецидива установили по данным клинического, офтальмологического, лучевого обследований; морфологическую верификацию им провести не удалось по разным причинам (сложность доступа, отказ больного). При рецидиве у 6 больных была фолликулярная лимфома, у 2 – лимфома MALT-типа, у 1 – диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, лимфома низкой степени злокачественности у 1 пациента. У 2 больных произошла трансформация вида лимфомы при рецидиве: у 1 больного – из лимфомы низкой степени злокачественности в лимфому MALT-типа, у 1 – из фолликулярной лимфомы в лимфому мантийной зоны. У 3 пациентов, у которых диагноз установили по данным клинического и лучевого обследований, первично была диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома у 1 пациентки, лимфома MALT-типа у 1 больного, лимфома низкой степени злокачественности у 1 пациента. Рецидивы в орган зрения возникали в срок от 6 месяцев до 9 лет после первичного лечения и локализовались в конъюнктиве одного глаза (2 больных), одной орбиты (7 больных), век одного глаза (1 больной), век обоих глаз (3 больных), обеих орбит (2 пациента).
Ранее 11 из 15 пациентов не имели глазных поражений, но первично у 4 больных патологический очаг выявлен в глазных структурах (в орбите – 2 больных, конъюнктиве – 2 пациента), кроме того, у 1 пациентки помимо поражения конъюнктивы установлено поражение шейных и подмышечных лимфоузлов.
Из группы 15 больных с рецидивами 12 пациентов получали первичное оперативное (ламинэктомия у 1 больного, костнопластическая трепанация черепа с удалением образования головного мозга – 1), лучевое лечение на очаги внеглазного поражения (на периферические лимфоузлы выше и (или) ниже диафрагмы, позвоночник), химиотерапию (по схемам CHOP, R-CHOP, CVP, COP-BLAM, CCNU-COP) или сочетание этих подходов в различных клиниках страны. Следует подчеркнуть, что лучевую терапию на орган зрения ранее до поступления в ЦНИРРИ (РНЦРХТ) никто из них не получал.
По поводу рецидива лимфомы в орган зрения в нашей клинике всем больным проводили дистанционную лучевую терапию, а у 8 пациентов ей предшествовала полихимиотерапия, проведенная до поступления в наш Центр.
3 из 15 больных с рецидивами получали первичное лечение в нашем Центре: 2 пациента по поводу внеглазных поражений лимфомой - лучевую терапию в сочетании с химиотерапией; по поводу рецидива с поражением органа зрения этим больным проводили лучевую терапию, которой предшествовала полихимиотерапия в виде 3 циклов по схеме «СНОР». У 1 пациентки была только лучевая терапия до суммарной дозы 36 Гр по поводу первичного поражения конъюнктивы обоих глаз. Рецидив у неё возник через 30 месяцев с поражением конъюнктивы склеры правого глаза, по поводу чего ей было выполнено комбинированное лечение: удаление образования, химиотерапия по схеме R-CHOP, лучевая терапия на область образования до суммарной очаговой дозы 20 Гр.
Результаты лечения больных солидными злокачественными опухолями
После лучевой терапии объективный ответ был зафиксирован у 38 из 42 (90,5%) пациентов; из них у 16 (42,1%) – полный местный ответ, 22 (57,9%) – частичный местный ответ. Стабилизация была отмечена в 4 наблюдениях (9,5%). Из 4 больных с метастазами опухолей в орбиту у 2 пациентов раком легкого зафиксированы полный или частичный ответ при суммарной очаговой дозе у обоих соответственно 50 Гр и 51 Гр в условиях обычного фракционирования и мультифракционирования (по 1,5 Гр х 2 раза в день через 4 часа) соответственно. У больного меланомой кожи выявлена стабилизация опухоли в орбите при дозе экв. 65 Гр (при облучении в режиме мультифракционирования), а у больного семиномой яичка был полный ответ при суммарной очаговой дозе 40,8 Гр (также при облучении в режиме мультифракционирования – 1,2 Гр 2 раза в день).
Из 38 больных местнораспространёнными опухолями объективный ответ отмечен у 35 (92,1%) больных, из них полный – у 14 (40,0%) пациентов, частичный – у 21 (60,0%) больных.
Непосредственно после облучения 18 больных с вовлечением только век, век и соседних структур, век и орбиты у всех (100%) отмечены полная или частичная ремиссия, а при лучевой терапии 24 пациентов с поражением орбиты или орбиты и соседних структур у 20 из них (83,3%) зарегистрирован ответ на лечение (р 0,01).
После проведения лучевой терапии в режиме обычного фракционирования у 18 из 21 (85,7%) больного получены полный или частичный ответ, в режиме мультифракционирования – у 8 из 9 (88,9%), в режиме среднего фракционирования у всех 12 (100%) пациентов. Последний режим облучения был по частоте ответа эффективнее (р 0,01) по сравнению со стандартным режимом. Суммарно облучение с повышенной суточной дозой – режимы среднего и мультифракционирования – было более эффективным (ответ у 20 из 21 больного, 95,2%), чем стандартный режим лучевой терапии (р 0,01). Указанные положения об эффективности нестандартных режимов облучения касаются и отдельно группы 38 больных с местнораспространенными опухолями: ремиссия получена у всех 18 (100%) больных, получавших облучение в режиме среднего фракционирования (12 больных) или мультифракционирования (6 пациентов), и только у 17 из 20 (85,0%) больных, которым лучевую терапию проводили обычным фракционированием.
При лучевой терапии офтальмоонкологических больных не отмечено тяжелых лучевых осложнений. Ранние лучевые реакции определялись у 36 из 42 (85,7%) больных только I (27 больных) и II степени (9 больных), и, как правило, не требовали перерыва в лечении. Не было различий в частоте лучевых реакций при облучении век (15 из 19 поражений, 78,9%) или орбит (21 из 23 поражений, 91,3%, р 0,1). Лучевые реакции проявлялись в виде эпидермита, отека мягких тканей, конъюнктивита, кератоконъюнктивита, мадароза. Из 36 больных с лучевыми реакциями у 25 пациентов они возникали при суммарной очаговой дозе после 30 Гр, а у 11 пациентов раньше – до достижения дозы 30 Гр. Частота лучевых реакций различалась при разных режимах фракционирования: при мультифракционировании лучевые реакции были у 6 из 9 (66,7%) больных, а при обычном фракционировании – у 20 из 21 (95,2%) пациентов, р=0,03. При среднем фракционировании дозы лучевые реакции наблюдали у 10 из 12 (83,3%). Суммарно в группах среднего и обычного фракционирования частота лучевых реакций была достоверно выше, чем таковые у больных, получавших облучение 2 раза в день: 30 из 33 (90,9%) больных и 6 из 9 (66,7%) больных, р=0,05.
При оценке отдаленных результатов группы 38 больных с местнораспространенными опухолями установлено, что общая 3- и 5-летняя выживаемость после лучевой терапии составила 78,3±7,5% и 64,2±12,8% соответственно, а при оценке этого показателя с начала первичного лечения –91,5±5,4% и 82,3±8,6% соответственно.
Таким образом, у 90,5% больных солидными опухолями органа зрения получен объективный ответ после лучевой терапии. Наиболее эффективным оказалось облучение век и соседних структур, век и орбиты (100% полных или частичных ремиссий). Меньше (82,6%) зафиксировали ответ при поражении орбиты или орбиты и соседних структур. Облучение с повышенной суточной дозой оказалось более эффективным, чем стандартные режимы лучевой терапии.
При лучевой терапии солидных опухолей не отмечено тяжёлых лучевых осложнений. Ранние лучевые реакции I-II степени выявлены у большинства больных и, как правило, не требовали перерыва в лечении.
Не установлено различий в частоте лучевых реакций при облучении век или орбит. Лучевые реакции чаще отмечены при использовании обычного и среднего фракционирования. У 10 из 101 больного использовали конформную лучевую терапию с применением 3D-планирования: 7 больных экстранодальными неходжкинскими лимфомами, 3 – солидными опухолями. У всех 10 больных было поражение орбиты. Из 7 больных лимфомами орбиты 5 – первичных, 2 – с рецидивами в орган зрения. Из 5 первичных больных у 2 проводили только лучевое лечение, у 3 – химиолучевое лечение. У 4 из 5 первичных пациентов была лимфома MALT-типа, у 1 - диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома. I стадию установили у 4 из 5 первичных больных, у 1 пациентки -IV стадию с поражением орбиты, костей лицевого скелета, лимфоузлов шеи. Из 2 пациентов с рецидивами в орган зрения 1 больная получала только лучевую терапию по поводу рецидива, у 1 лучевому лечению предшествовала химиотерапия в виде 2 циклов по схеме «СНОР». У обоих больных выявили лимфому MALT-типа. У 3 больных солидными опухолями выявили следующие гистологические виды: 1 - аденокистозную карциному, 1 - плоскоклеточный рак, 1 - тератоидную медуллоэпителиому. Лучевую терапию проводили на линейных ускорителях электронов Elekta Precise и Elekta Axesse с энергией тормозного излучения 6 МэВ. Предлучевую подготовку в виде сканирования и получения компьютерных изображений зоны интереса проводили на компьютерном рентгеновском томограф-симуляторе Toshiba Aquilon. Иммобилизацию пациентов осуществляли с помощью подголовников и фиксирующих масок из термоплавкого материала. В ряде случаев также использовали болюс толщиной 5-15 мм. Рентгенвизуализируемые референсные метки, выставленные на маске на уровне орбит пациента во фронтальной и сагиттальной плоскостях, были необходимы для воспроизведения укладки во время проведения сеансов лучевой терапии. Оконтуривание критических структур и мишени проводили на станции «Focal Prо». В критические структуры были включены хиазма, спинной мозг, интактный глаз, оба хрусталика и оба зрительных нерва. Дозиметрическое планирование облучения проводилось на планирующей станции «XIO».
![Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс]](/i/i/4602/185091.png "Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия опухолей органа зрения с применением фотосенсибилизатора хлоринового ряда [Электронный ресурс] Крупнов Роман Николаевич")
