Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 7- 37.
Глава 2. Материалы и методы 37-53.
Глава 3. Значение таксанов в комплексном лечении больных операбельными и относительно операбельными формами рака молочной железы 54 - 75.
3.1. Оценка сравнительной эффективности (частота объективных ответов опухоли) при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ(Т2-4,№-2,М0) 54-61.
3.2. Оценка частоты полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,M0) 61-72.
3.3. Анализ возможности органосохраняющего хирургического лечения при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,M0) 72-75.
3.4. Сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости больных операбельным РМЖ стадии T2N1M0 после адъювантного лечения с применением схем химиотерапии, включающей таксаны против антрациклинсодержащих схем . 75-86.
Заключение 86-91.
Выводы 92-93.
Список литературы
- Оценка сравнительной эффективности (частота объективных ответов опухоли) при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ(Т2-4,№-2,М0)
- Оценка частоты полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,M0)
- Анализ возможности органосохраняющего хирургического лечения при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,M0)
- Сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости больных операбельным РМЖ стадии T2N1M0 после адъювантного лечения с применением схем химиотерапии, включающей таксаны против антрациклинсодержащих схем
Введение к работе
Заболеваемость и смертность от рака молочной железы (РМЖ) в течение последних 10-и лет продолжает оставаться на первом месте среди других злокачественных опухолей у женщин.
Из 10 млн. зарегистрированных в мире новых случаев злокачественных образований различных органов до 10% приходится на молочную железу (Семиглазов В. Ф. 2006).
Несмотря на успехи национальных скрининговых программ в странах, где эти программы проводятся, до настоящего времени в России у 30-40% первично зарегистрированных больных РМЖ заболевание является местно-распространенным. Такая степень распространения опухоли несомненно требует системного лечения. В последние годы большой интерес прикован к предоперационной терапии. Ожидаемые успехи предоперационной лучевой терапии не привели к значительному улучшению выживаемости больных. Оптимистичные данные экспериментальных исследований, а так же результаты клинического применения первичной химиотерапии метастатического РМЖ пробудили интерес к дальнейшему изучению режимов неоадъювантной химиотерапии (Семиглазов В. Ф., Топузов Э. Э. 1992, TubianaM . 1991, 1993.).
Опубликованные результаты ряда международных исследований применения неоадъювантной химиотерапии в лечении местно-распространенного РМЖ показали реальную возможность уменьшения опухоли, вплоть до полного патоморфологического регресса, что позволило провести адекватное хирургическое лечение, радикальность которого ранее вызывала сомнение. Увеличилось количество органосохраняющих операций.
Появление в медикаментозном арсенале онкологов таксанов (доцетаксел, паклитаксел) существенно расширило возможности лекарственной терапии больных местно - распространенным РМЖ, однако число
рандомизированных исследований режимов и комбинаций с таксанами все еще ограничено, что делает данную научно - исследовательскую работу актуальной.
Цель исследования
Улучшить результаты лечения больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ с помощью комплексной терапии, включающей таксаны.
Задачи исследования
Изучить непосредственную эффективность (частоту объективных ответов опухоли) при применении схемы химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Определить частоту полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Уточнить возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения после неоадъювантной химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Изучить отдаленные результаты лечения (общую, безрецидивную и безметастатическую выживаемость) у больных операбельными формами РМЖ ( pT2NlM0 ) получавших адъювантную химиотерапию ( схемы ТАСхб, АСх4-^ Тх4 против FACx6).
Научная новизна
Впервые в Российской Федерации представлено проспективное рандомизированное исследование эффективности неоадъювантной химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Получена информация о кинетике "снижения стадии" рака молочной
железы (клиническое исследование, динамическая маммография,
ультразвуковое исследование) в результате применения
предоперационной химиотерапии.
Практическая значимость
На основании изучения непосредственных эффектов неоадъювантной химиотерапии оценена возможность выполнения органосохраняющего хирургического лечения больным операбельными формами РМЖ (Т2-3N0M0), которым первоначально планировалась радикальная мастэктомия после неоадъювантной химиотерапии ТАС, FAC.
У больных категорий T3-4,N1 -2,М0, считающихся неоперабельными, проведение эффективной предоперационной химиотерапии может "снизить" степень распространения опухоли и обеспечить выполнение радикального хирургического лечения.
Реализация результатов работы
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно -исследовательской работе «НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова Росмедтехнологий», кафедры онкологии СПбГМА им И. И. Мечникова.
Положения выносимые на защиту
Оценка непосредственной эффективности (частоту объективных ответов опухоли) при применении схемы химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ(Т2-4,М-2,М0).
Оценка частоты полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (T2-4,N1-2,M0).
Оценка вероятности выполнения органосохраняющего хирургического лечения после неоадъювантной химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,Ш-2,М0).
4. Анализ эффективности (общая и безрецидивная выживаемость) у
больных операбельным РМЖ стадии рТ2ШМ0 после адъювантного
лечения с применением схем химиотерапии, включающей таксаны
против антрациклинсодержащей схемы (ТАСхб, АСх4—» Тх4, FACx6).
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 107 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц, 19 рисунков. Список литературы состоит из 109 источников.
Оценка сравнительной эффективности (частота объективных ответов опухоли) при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ(Т2-4,№-2,М0)
Рак молочной железы (РМЖ) до настоящего времени является одной из наиболее серьезных и актуальных проблем современной онкологии из - за распространенности, высокой смертности, психологических аспектов, связанных с ним. У женщин молодого возраста (до 45 лет) рак молочной железы является одной из основных причин инвалидизации и смерти.
Из 10 млн. зарегистрированных в мире новых случаев злокачественных образований различных органов до 10% приходится на молочную железу (Семиглазов В. Ф. 2006). Ежегодно в мире РМЖ заболевают более 1 млн. женщин (прирост 2% в год). Более 500 тысяч новых случаев РМЖ ежегодно регистрируется в странах Западной Европы, Северной Америке, Австралии, Новой Зеландии, где 6 % женского населения страдает данным заболеванием в течение жизни. Более благоприятная ситуация по заболеваемости РМЖ в Африке, Юго-восточной Азии, Японии, там риск заболеваемости составляет одну треть от заболеваемости на Западе (Ellis Т. О. 2005).
В России, как и в большинстве стран мира, продолжается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин рак молочной железы с 1985 г. занимает первое место (Мерабишвили В. М., 2003, 2007; Чисов В. И. и др., 2003). Наиболее высокие показатели заболеваемости отмечены в Москве - 48,7, С-Петербурге - 47,51, Еврейской автономной области - 44,86, Саратовской области - 44,61, Московской области - 44,38.
Вместе с тем высока и летальность больных РМЖ. В структуре смертности от злокачественных заболеваний у женского населения России РМЖ занимает второе место - 16,4% (Ковалев Б. Н. и др., 2002; Чиссов В. И. и др., 2003).
Несмотря на то, что в высокоразвитых странах выявление ранних стадий РМЖ достигло значительных успехов (удельный вес их составляет почти 80% от всех выявленных случаев РМЖ), результаты лечения, а соответственно общей и безрецидивной выживаемости оставляют желать лучшего. Даже при выполненном, казалось бы радикальном лечении, в дальнейшем развиваются отдаленные метастазы, частота возникновения которых колеблется по разным данным от 10 до 50 %, при средней продолжительности жизни после первого рецидива 18-36 месяцев (Семиглазов В. Ф. с соавт., 1998).
Лечение РМЖ может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство в соответствии индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных объемов оперативного вмешательства, которое определялось уровнем "знаний и господствующих представлений о заболевании (Петров Ю.В., 1964; Баженова А. П., 1985; Пак Д. Д., 2001, 2002)
В 1895г. всемирно известный хирург Вильям Холстед (1852-1923 г.г.), работавший в госпитале им. Джонса Гопкинса, опубликовал методологию радикальной мастэктомии, предусматривающую удаление в одном блоке молочной железы, большой грудной мышцы, подмышечно—подключично— подлопаточной клетчатки (Halsted W. S, 1895)
На протяжении 70 лет операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения РМЖ. Начиная с 1958 г. начинаются разработки новых концепций - в частности модифицированных радикальных операций по Пейти и Дайсону с сохранением большой грудной мышцы (Patey D. Н, Dyson W.H., 1948). В те же годы ряд исследователей за рубежом, в основном, J. Urban (Urban J. А., 1952) и в СССР Холдин С. А. и Дымарский Л. Ю. (Холдин С. А., 1968, 1975; Дымарский Л. Ю. 1976, 1981) начинают тщательную разработку сверхрадикальных операций при РМЖ, получивших в СССР название подмышечно-грудинной мастэктомии по Урбану-Холдину. Проведенное позже международное рандомизированное исследование во главе с Veronesi (Veronesi U. 1988) не подтвердило достоверного улучшения общей выживаемости среди больных, подвергшихся расширенным операциям в сравнении с классической мастэктомией по Холстеду. После всестороннего анализа результатов этих клинических испытаний возобладала тенденция к разработке сохранных и сберегательных операций.
Многочисленные клинические испытания, проведенные в различных центрах и странах, показали, что удаление или, наоборот, сохранение регионарных лимфатических узлов любой группы (подмышечных, подключичных, надключичных, парастернальных) может сказаться лишь на частоте регионарных рецидивов, но фактически не влияет на показатели выживаемости (ни 5-, ни 10-летней). Точно так же и дополнительное местное воздействие на лимфоузлы с помощью лучевой терапии, в сущности, не влияет на отдаленные результаты лечения, если судить по показателям выживаемости.
Благодаря достижениям маммографического скрининга (там, где он широко практикуется) и определенных успехов ранней диагностики рака молочной железы объем хирургического вмешательства на молочной железе сузился до квадрантэктомии или даже секторальной резекции (по крайней мере, у больных с опухолями, не превышающими 3 см. в диаметре). В странах и регионах с высоким социально-экономическим уровнем, мастэктомия выполняется реже с каждым годом. Так Опухолевый Регистр Женевы отмечает следующую тенденцию: органосохраняющие операции до 1985 года составляли 3%, в 1990 году этот показатель составил 51%, ас 1998 года органосохраняющие операции выполняются в 67 %. В немалой мере изменение хирургической тактики в сторону сужения вмешательства и сохранения большей части молочной железы связано с более широким восприятием онкологами биологической системной модели РМЖ Б.Фишера и, соответственно, с отказом от механистической "центробежной" модели В.Холстеда и его предшественников о поэтапном распространении РМЖ (Fisher В. 1985). Это органосохраняющее направление онкохирургии не касалось до последних лет характера и объема хирургического вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах метастазирования (подмышечно-подключичной и парастернальной зон) (Семиглазов В. Ф. 2001).
Оценка частоты полных патоморфологических регрессов опухоли при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,M0)
У больных РМЖ выживаемость в основном определяется размером опухоли, состоянием регионарных лимфатических узлов и количеством поражённых метастазами подмышечных узлов, если таковые встречаются (Moore М. P. et al. 1997; Winer Е. P. et al. 2001). Информация о прогностических факторах необходима для выработки соответствующего плана лечения, она помогает определить подгруппы больных нуждающихся в более агрессивном лечении или подгруппы больных, с благоприятным прогнозом, когда проведение адыовантной терапии не приведет к существенному улучшению результатов лечения (Clark G. М. 1994). РМЖ -патогенетически гетерогенное заболевание, отличающееся по характеру клинического течения (естественной историей), темпу роста, реакции на различные лечебные мероприятия. Существуют медленнорастущие формы опухолей, для которых характерен медленный рост и редкое, позднее вовлечение подмышечных лимфатических узлов, а так же более агрессивные формы с ранним метастазированием в подмышечную область (Семиглазов В. Ф. 2003; Koscielny S. et al. 1989). Следовательно, статус узлов служит одним из маркеров биологии опухоли, но статус не всегда прогнозирует ответ на проводимую терапию (Jatoi I. 1999). Тем неменее в клинической практике для определения тактики лечения больных РМЖ в основном используется только один фактор- степень поражения лимфатических узлов (Rampaul R. S. et al. 2001). Следовательно, правильная оценка прогностических факторов, и в частности статуса подмышечных лимфатических узлов помогает принятию решения о выборе адекватного лечения (Gospodarowicz М. et al. 2001).
До сих пор у 30-40% первичных больных в странах, не практикующих скрининг, включая Россию, заболевание является местно-распространенным уже к моменту обращения и нуждается в первичной системной терапии для расширения возможностей последующего радикального хирургического лечения.
Данные клинико-экспериментальных исследований I фазы, а также обнадеживающие результаты клинического применения первичной химиотерапии метастатических форм РМЖ пробудили интерес к изучению возможностей неоадъювантной химиотерапии операбельных и относительно операбельных форм РМЖ. (Семиглазов В. Ф. с соавт. 1998).
В последние 30 лет в системном лечении больных РМЖ произошли изменения парадигмы т.е., предоперационная химиотерапия, назначавшаяся для лечения локальных опухолей считающихся неоперабельными (воспаление, изъязвление), с 1990-х годов стала применяться главным образом для удаления ранних диссеминированных метастазов до развития резистентности к лекарственным препаратам (Семиглазов В. Ф. с соавт. 2007).
В ряде исследований (Spandenberg J. P. 1986, Singletary E. S. 2000), было показано, что неоадъювантная химиотерапия при местно-распространенном РМЖ приводит к заметному уменьшению первичной опухоли и «переводу» неоперабельных форм в операбельные, вплоть до органосохраняющих операций.
Системная предоперационная терапия показана больным, страдающим местно-распространенным РМЖ с целью достижения местного, системного контроля, возможности проведения органосохраняющей операции (Kaufmann М. et al. 2003., 2005., 2006).
Если органосохраняющая операция в перспективе считается возможной, то первичная опухоль должна маркироваться до начала химиотерапии, для того чтобы в будущем точно определить расположение первичной опухоли, если произойдет существенный ее регресс или даже полное исчезновение после успешной предоперационной терапии.
Радиографическое размещение тканевых клипов или микроэмболизация специальной спиралью считаются полезными для адекватной эксцизии опухоли после завершения химиотерапии (Braeuning М. Р.2005, Dash N. 1999). Точное определение локализации опухоли после завершения неоадъювантной химиотерапии оказывается невозможным у 30% больных без предварительной разметки ее расположения с помощью тканевых клипов.
В трех крупных рандомизированных исследованиях, сравнивающих частоту рецидивов у больных, получавших предоперационную химиотерапию, с группой больных, получавших адъювантную химиотерапию, не выявлено достоверных отличий (Fisher В. 2002, Van der Hage J. A. 2001.). В моноцентровых исследованиях сообщаются низкие показатели местного рецидивирования после неоадъювантной химиотерапии (от 2,5 до 10%).
По данным Репетюка Д. В. (2003.) клинический эффект предоперационной химиотерапии не коррелировал с гистологической формой рака, плоидностью, процентом анеуплоидных клеток и процентом р53-позитивных клеток. У больных, имевших опухоли с низкой пролиферативной активностью или рецептор-негативные опухоли, частота клинического эффекта имела тенденцию к снижению по сравнению с имевшими опухоли с высокой пролиферативной активностью или ЭР (+) статусом. Степень патоморфоза не коррелировала с гистологической формой рака, пролиферативной активностью, процентом анеуплоидных клеток и процентом р53-позитивных клеток. При диплоидных или ЭР (+) опухолях наблюдалась тенденция к снижению частоты выраженного патоморфоза.
Анализ возможности органосохраняющего хирургического лечения при неоадъювантном применении схем химиотерапии (ТАС против FAC) у больных операбельными и относительно операбельными формами РМЖ (Т2-4,N1-2,M0)
В исследовании AGO (2002) сравнивалась эффективность стандартной химиотерапии ЕТ (эпирубицин 90 мг/м2 и паклитаксел 175 мг/м2 каждые 3 недели - всего 4 цикла) и дозоуплотненной химиотерапии Е (эпирубицин 150 мг/м2 каждые 2 недели 3 цикла, затем паклитаксел 250 мг/м2 каждые 2 недели 3 цикла - с поддержкой колниестимулирующими факторами). В исследование вошла 631 больная РМЖ с размером опухоли более 3 см. При предварительном анализе результатов лечения 475 больных в группе дозоуплотненной терапии достоверно чаще наблюдался полный морфологический регресс (18% против 10% в контрольной группе), отсутствие метастазов опухоли в подмышечных лимфоузлах (51% против 42%), а также чаще выполнялись органосохраняющие операции (66% против 55%). Огнерубов Н. А. и соавт. (1997.) оптимистично относятся к выполнению органосохраняющих операций при местно - распространенном РМЖ после эффективной неоадъювантной химиотерапии.
S. Taucher и соавт (1997.) анализируя результаты предоперационной химиотерапии при местно-распространенном РМЖ по схемам CMF и FEC, пришли к выводу что, в 70% случаев при РМЖ ТЗ-Т4 возможны органосохраняющие операции.
S. Barni и соавт (2003.) применяли эпидоксорубицин в качестве предоперационной монохимиотерапии. Больным РМЖ П-Ша стадий (п=100) препарат вводили по 120 мг/м2 внутривенно 3 раза через 21 день. Органосохраняющую операцию выполнили 71 больной, радикальную мастэктомию 29 больным. При средней длительности наблюдения 36 мес. местный рецидив после органосохраняющей операции развился у 8% больных.
По данным Портного С. М. (2003.) выполнение органосохраняющих операций у 19 больных РМЖ (T2-3N0-2M0) после предоперационной химиотерапии, (остаточная опухоль до 2см) и послеоперационной лучевой терапии не сопровождались местными рецидивами при средней длительности наблюдения 29 мес.
В Европейское кооперативное исследование (ЕСТО) с участием НИИ онкологии им проф. Н.Н.Петрова (56) включено 1355 больных РМЖ с размером опухоли более 2 см. В соответствии с рандомизацией в группах А и В проводилась адъювантная химиотерапия (группа А - «доксорубицин х4— CMF х4», группа В -«доксорубицин/паклитаксел х4— CMF х4»), в группе С больные получали неоадъювантную химиотерапию «доксорубицин/паклитаксел х4— CMF х4». У 23% больных зарегистрирован полный морфологический регресс, а частота полного клинического регресса после неоадъювантного лечения достигла 50%. Следует отметить, что частота местных рецидивов была достоверно выше среди больных, подвергшихся вначале хирургическому лечению, и особенно органосохраняющим операциям, при опухолях более 4см. В группе больных подвергшихся первичной химиотерапии, местный рецидив возник лишь у 3 больных, у которых не удалось достичь полного морфологического регресса. Данные ЕСТО исследования свидетельствуют о снижение риска местных рецидивов после неоадъювантной химиотерапии и о достоверно более частом выполнении таких операций. Однако необходим более длительный период наблюдения за больными, чтобы установить, сохраняются ли эти преимущества первичной химиотерапии в отдаленной многолетней перспективе.
Достоинства первичной химиотерапии при местно-распространенном РМЖ не вызывают сомнений, но целесообразность ее применения при раннем, операбельном РМЖ до сегодняшнего дня остается предметом дискуссий. После ряда опубликованных сообщений об успешном применении неоадъювантной химиотерапии у больных операбельными формами РМЖ было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, сравнивающих эффективность нео- и адъювантной химиотерапии ( Маипас L. 1999, Powles Т. 1995, Scholl S. 1995). В одном из первых в мире рандомизированных исследований, проведенном в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова в 1985-1989 гг. (271 больная), получено достоверное подтверждение преимущества предоперационной химиотерапии в отношении 5-летней безрецидивной выживаемости; показатели же общей выживаемости достоверно не отличались (Семиглазов В. Ф. 1994). При изучении 10-летней выживаемости статистически достоверной разницы в показателях как безрецидивной, так и общей выживаемости не выявлено, но отмечена зависимость отдаленных результатов от степени регресса опухоли, подтверждающая то, что полный клинический и, особенно, патоморфологический регресс являются наиболее значимыми (Топузов Э. Э. 2004).
Сравнительный анализ общей и безрецидивной выживаемости больных операбельным РМЖ стадии T2N1M0 после адъювантного лечения с применением схем химиотерапии, включающей таксаны против антрациклинсодержащих схем
Первоначально неоадъювантная химиотерапия РМЖ применялась для лечения местно-распространенных форм. При этом преследовались следующие цели. 1. Добиться регресса опухоли и провести радикальное местно региональное лечение; 2. С учетом крайне неблагоприятного прогноза у этой группы пациентов улучшить с помощью системной терапии отдаленные результаты лечения. Современный подход к лечению местно-распространённого РМЖ состоит в последовательном назначении системной терапии и местно-регионального воздействия. Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований ясно показал, что первичная химиотерапия, как индукционное лечение, значительно увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость у больных местно -распространённым РМЖ (Hortobagyi G. N. etal. 1995).
Это наблюдение подтвердилось так же в других исследованиях: (Chollet Р. 2002, Kuerer Н. М. 1999, Sataloff D. М. 1995). На основании результатов опубликованных исследований можно заключить, что частота полных морфологических регрессов служит одним из основных критериев эффективности неоадъювантной терапии.
К важнейшим критериям изучения эффективности неоадъювантной терапии относится послеоперационное микроскопическое исследование степени и характера патоморфоза опухоли. Различия классификаций в установлении полного патоморфологического ответа опухоли (pCR) затрудняет объективное сравнение приводимых в литературе данных. В последнее время все чаще применяется "объединенная"классификация Miller (1999) и Payne (2001), разработанная с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли, определяющегося по степени клеточных потерь.
В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию.
1-я степень. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа. 2-я степень. Незначительное (менее 30%) уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой. 3-я степень. Умеренное сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь. 4-я степень. Выраженное исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток. 5-я степень. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли.
В данной классификации полный патоморфологический ответ (р CR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза.
Таким образом, существующие режимы неоадъюватного лечения РМЖ не позволяют добиться полных морфологических регрессов у всех больных и существенно изменить отдаленные результаты лечения. Необходимо искать новые, более эффективные комбинации препаратов, с одной стороны, и максимально индивидуализировать терапшо с целью увеличить ее эффективность, с другой.
Последнее десятилетие пристальное внимание уделяется изучению таксанов: паклитаксела и доцетаксела. Интенсивные испытания режимов с включением таксанов на предоперационном этапе проводятся на основании данных многочисленных исследований о высокой эффективности этих препаратов при лечении диссеминированного РМЖ. Частота клинических ответов при монотерапии паклитакселом в качестве первой линии достигает 30 - 60% (Seidman A. D. 1995, Reichman В. S. 1993, Holmes F. А. 1991), а при терапии второй линии, в том числе при резистентности к антрациклинам - 20 - 40% (Seidman A. D. 1995, Abrams J. S. 1995).
Доцетаксел также доказан свою высокую эффективность при РМЖ в многочисленных клинических исследованиях II и Ш фазы, в том числе при резистентности к антрациклинам (Nabholtz J. М. 1999). При прямом сопоставлении с доксорубицином в группе пациентов, получавших доцетаксел, была достоверно выше частота клинических ответов и продолжительнее время до прогрессирования (Chan S. et al. 1999). Эти обнадеживающие результаты дают основание полагать, что применение таксанов на предоперационном этапе при РМЖ позволит добиться большей частоты полных морфологических регрессов и, таким образом, возможно, увеличить показатели выживаемости — основного критерия эффективности лечения.
Исследования применения таксанов при РМЖ на дооперационном этапе решают две основные задачи: 1) доказать, что включение таксанов в существующие режимы терапии или применение дополнительно к ним увеличивает эффективность предоперационного лечения; 2) установить наиболее эффективные режимы применения таксанов -последовательно или сочетанно с антрациклинами, в дозо - уплотненном варианте, в неантрациклиновых комбинациях - с препаратами платины, биологическими модуляторами.
