Введение к работе
Актуальность темы
Лечение больных воспалительной формой рака молочной железы (ВФРМЖ) представляет собой одну из важных и сложных проблем современной клинической онкологии. Воспалительные или инфламаторные формы РМЖ занимают особое место в классификации РМЖ, по клинической международной классификации TNM - T4d. Среди них выделяют следующие формы заболевания: маститоподобный рак, рожистоподобный рак, панцирный рак. Особенностью этих форм является острое начало заболевания, быстрый рост, специфическая клиническая картина, бурное регионарное и отдаленное метастазирование в краткие сроки от начала заболевания, развитие заболевания преимущественно у молодых больных. Выраженное местное распространение и все выше перечисленные особенности являются причинами того, что данное заболевание к моменту начала лечения является первично неоперабельным. Ранее в 50-70-х годах воспалительные формы РМЖ считались неоперабельными, так как применение одного хирургического метода лечения только ухудшало прогноз, повышая опасность диссеминации опухолевых клеток по раневой поверхности, приводящей к возникновению местных рецидивов (С.А. Холдин с соавторами, 1971 г).
Воспалительная форма РМЖ представляет собой трудности для врачей клиницистов в диагностическом плане. Приходится дифференцировать воспалительную форму РМЖ с воспалительными заболеваниями молочной железы (маститом, рожистым воспалением), которые характеризуются сходной клинической картиной: гиперемией кожи, отёком железы, болью, локальным повышением температуры тела, ранним вовлечением в процесс регионарных лимфатических узлов. Поэтому часто такие больные попадают к общим хирургам, которые производят вскрытие предполагаемых абсцессов, при этом не получая гноя, либо назначают физиотерапевтическое лечение при рожистоподобном раке. Не всегда возможно установить диагноз при
помощи физикального обследования, маммографии и данных УЗИ молочных желез. До сих пор не существует неинвазивной методики, способной точно установить диагноз воспалительной формы рака.
Воспалительные формы РМЖ не всегда относятся к категории далеко зашедших, но часто являются высоко злокачественными и быстро прогрессирующими, что диктует необходимость как можно более быстрой диагностики и необходимости скорейшего назначения комплексного лечения. Основными методами диагностики в настоящее время являются следующие: трепан-биопсия пораженной молочной железы с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Пункционная биопсия не всегда является диагностически ценной методикой, так как позволяет выполнить лишь цитологическое исследование, а полученный при аспирации материал может быть недостоверным, так как расположенные диффузно опухолевые клетки могут не попасть в препарат. Наиболее предпочтительной методикой считается трепан-биопсия, с помощью которой можно подтвердить клинический диагноз воспалительной формы РМЖ, выявляя опухолевые эмболы в лимфатических и кровеносных сосудах кожи и подкожной клетчатки и дополнительно предоставить информацию о гистологическом строении опухоли, морфологической степени злокачественности. Кроме того, иммуногистохимическое исследование материала биопсии позволяет оценить экспрессию в опухолевой ткани рецепторов эстрогенов и прогестерона (ЭР/ПР), а также HER-2/neu статус. Подобная информация позволяет наметить тактику лечения у больного воспалительной формой РМЖ в кратчайшие сроки.
Значительная часть больных воспалительной формой РМЖ, даже при отсутствии регионарных метастазов погибает в дальнейшем от отдаленных метастазов опухоли, что диктует необходимость назначения в первую очередь системного лечения, с использованием полихимиотерапии, как в неоадъювантном, так и в адъювантном режимах.
По данным литературы (Low, 2004) одна лучевая терапия или гормонотерапия оказались малоэффективными в первичном лечении воспалительных форм РМЖ. Поэтому с 1970-х годов в лечении больных местно-распространенной формой рака молочной железы (МРРМЖ) используются различные схемы полихимиотерапии такие как CMF, CAF, ЕС, FEC. При их применении наблюдался объективный клинический ответ у 50-80% больных, однако при этом, как правило, не увеличивались показатели общей выживаемости. В настоящее время появились новые комбинации препаратов, которые постоянно проходят клинические испытания: GET (гемцитабин, эпирубицин, паклитаксел), ТАС (доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид), антрациклины + паклитаксел, АС (доксорубицин, циклофосфамид) + паклитаксел. Новые химиопрепараты использовались в различных дозировках, схемах и режимах, однако воспроизводимых данных по результатам лечения в настоящее время пока не получено (Anderson, 2004; Cristofanilli, 2003,2001; Henderson, 1998).
Актуальность проблемы обусловлена тем, что воспалительная форма РМЖ является высокозлокачественным и быстропрогрессирующим заболеванием, характеризующееся трудностью в диагностике, нередкой резистентностью к лечению, плохим прогнозом и все еще неудовлетворительными отдаленными результатами лечения.
Цель исследования
Улучшение результатов лечения больных ВФРМЖ с помощью системной первичной и адъювантной терапии и адекватного местного лечения.
Задачи исследования
1. Оценить влияние признаков, характеризующих организм больной (возраст и репродуктивный статус) на прогноз заболевания и эффективность лечения больных ВФРМЖ.
Изучить влияние биологических характеристик опухоли (гистологическое строение, гистологическая степень злокачественности, уровень HER2/neu и рецепторов эстрогенов и прогестерона) на прогноз заболевания и эффективность химиотерапии у больных местно-распространенной формой рака молочной железы (МРРМЖ), в том числе и ВФРМЖ.
Определить сроки, частоту и локализацию отдаленных метастазов и местнорегиональных рецидивов у больных ВФРМЖ.
Изучить кинетику регресса опухоли по данным клинического обследования и динамическим рентгено-маммографическим данным после неоадъювантной химиотерапии у больных МРРМЖ.
Изучить непосредственные результаты лечения больных МРРМЖ с положительным HER2 статусом с помощью современной схемы химиотерапии, включающей паклитаксел и трастузумаб.
Научная новизна
Впервые проведено исследование, оценивающее комплексное лечение воспалительных форм РМЖ, включая современную неоадъювантную и адъювантную терапию, назначенную с учетом биологических особенностей опухоли (гистологическое строение, степень злокачественности, уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, HER-2/neu).
В исследовании оценена кинетика регрессии опухоли в зависимости от схемы предоперационного лечения (по клиническим данным и данным маммографии) перед началом лечения (исходный статус) и после окончания первичной терапии. Оценены предсказательные факторы эффективности различных схем химиотерапии.
Научно-практическая значимость
1. Изучены новые схемы неоадъювантной химиотерапии (включающие таксаны) и биологически направленной (таргетной) терапии (трастузумаб) в лечении больных ВФРМЖ, увеличивающие частоту полных
патоморфологических ответов и 5-й летнюю обитую и безрецидивную выживаемость. 2. Выявлены часто встречающиеся при ВФРМЖ неблагоприятные признаки опухоли, такие как повышенная экспрессия HER2 и низкий уровень или отсутствие рецепторов стероидных гормонов (ЭР/ПР).
Апробация диссертации
Результаты работы представлялись на 3-й Международной ежегодной онкологической конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» (Санкт-Петербург, июнь 2006г).
Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в Городском онкологическом диспансере г. Санкт-Петербурга, Областном онкологическом диспансере Ленинградской обл., в учебном процессе кафедры онкологии МАЛО Санкт-Петербурга, Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П.Павлова, Санкт-Петербургской Государственной Медицинской Академии им. И. И. Мечникова.
Положения, выносимые на защиту
Определение основных признаков, характеризующих биологические особенности опухоли (гистологическое строение, степень злокачественности, уровень экспрессии стероидных рецепторов, HER2/neu статус, клиническая стадия) и организма больной (возраст, менопаузальный статус) облегчает выбор адекватного лечения больных ВФРМЖ.
Включение таксанов в схемы первичной и адъювантной химиотерапии улучшает непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ВФРМЖ.
Применение биологически направленной (таргетной) терапии препаратом трастузумаб (герцептин) вместе с химиотерапией увеличивает частоту
полных патоморфологических ответов у больных с HER2 позитивными опухолями.
Объем и структура диссертации
