Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 22
1.1.Факторы прогноза у больных раком молочной железы 23
1.2. Определение локального рецидива заболевания 31
1.3. Методы лечения больных раком молочной железы 33
1.4. Лучевые повреждения нормальных тканей 72
1.5. Косметические результаты лечения 88
ГЛАВА 2. Материалы и методы 94
2.1. Клиническая характеристика больных раком молочной железы, включённых в исследование 96
2.2. Методы лечения больных раком молочной железы, включённых в исследование 109
2.3. Статистическая обработка данных 143
ГЛАВА 3. Клинические наблюдения 145
3.1. Влияние послеоперационной лучевой терапии на результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы 145
3.2. Результаты лечения больных раком молочной железы
в зависимости от клинико-морфологических факторов прогноза 151
3.3. Влияние лечебных факторов на результаты органосберегающего лечения больных раком молочной железы 170
3.4. Клинико-дозиметрические параметры проведения лучевой терапии в оптимальной фазе дыхания у больных раком молочной железы 198
3.5. Результаты лечения больных ранним раком молочной железы по методике ускоренного частичного облучения молочной железы 201
ГЛАВА 4. Отдаленные результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы 205
4.1. Отдалённые результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы T1-2N0-2M0 стадий 205
4.2. Результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы до 2000г. и после 2001г . 211
ГЛАВА 5. Лучевые повреждения нормальных тканей у больных раком молочной железы после комплексного органосберегающего лечения 219
5.1. Лучевые повреждения кожи и мягких тканей 219
5.2. Лучевые повреждения лёгких 224
ГЛАВА 6. Косметический результат комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы 231
Заключение 239
Выводы 256
Практические рекомендации 260
Список сокращений 262
список использованной литературы
- Методы лечения больных раком молочной железы
- Методы лечения больных раком молочной железы, включённых в исследование
- Влияние лечебных факторов на результаты органосберегающего лечения больных раком молочной железы
- Результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы до 2000г. и после 2001г
Методы лечения больных раком молочной железы
Впервые на большом клиническом материале, включающем 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий, показано, что проведение современной 3D конформной лучевой терапии, как составной части органосберегающего лечения больных РМЖ, достоверно улучшает показатели локального контроля по сравнению с 2D конвенциональной лучевой терапией.
В исследовании проанализированы частота местного и отдалённого прогрессирования, 5-ти и 8-летняя общая и безрецидивная выживаемость больных РМЖ в зависимости от 12 клинико-морфологических факторов прогноза (возраст, стадия по классификации TNM, размеры и тип роста первичной опухоли, метастазы в лимфатических узлах, гистологический тип, степень дифференцировки опухоли, перитуморальная сосудистая инвазия, наличие опухолевых клеток в краях резекции, уровни экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона в опухоли, экспрессия рецепторов эпидермального фактора роста Her2neu, молекулярный подтип опухоли) и от лечебных факторов (последовательность проведения лекарственной и лучевой терапии после органосохраняющих операций, сроки начала лучевой терапии от момента выполнения операции, технология лучевой терапии, суммарная доза лучевого воздействия на ложе удалённой опухоли).
Проанализирована зависимость между проведением лучевого воздействия на зоны лимфооттока и частотой локальных и локорегионарных рецидивов (ЛРР) у больных РМЖ после органосберегающих операций с 1-3 поражёнными лимфатическими узлами с учётом наличия факторов неблагоприятного прогноза.
Использование 3D конформной лучевой терапии позволило разработать и внедрить в практику методику ускоренного частичного облучения молочной железы у больных РМЖ ранних стадий (получен патент на изобретение № 2452536). Проанализированы результаты её применения.
Впервые проведен подробный сравнительный анализ дозовых нагрузок на органы риска, молочную железу, зоны лимфооттока при проведении 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапии.
Впервые всесторонне проанализированы дозиметрические параметры радиотерапевтических планов при проведении адъювантнои лучевой терапии на свободном дыхании и в оптимальной фазе дыхания (с задержкой его на глубоком вдохе) у 115 больных РМЖ с левосторонней локализацией процесса.
Впервые проведено сравнение двух методик подведения дополнительной дозы лучевого воздействия к ложу удалённой опухоли («буста») -последовательного и интегрированного.
Проведена комплексная оценка косметического результата органосберегающего лечения у 130 больных РМЖ в зависимости от возраста, дозы лучевого воздействия, локализации опухоли, лекарственного лечения, объёма удалённых во время операции тканей.
Выполнен детальный анализ частоты и выраженности лучевых повреждений лёгочной ткани у 513 больных РМЖ при проведении 2D конвенциональной и 3D конформной лучевой терапии, выявлены закономерности между рентгенологическими и клиническими проявлениями радиационно-индуцированных повреждений лёгких и дозовыми нагрузками на лёгкое, объёмом лучевого воздействия, возрастом пациенток, объёмом лёгкого.
Теоретическая значимость работы заключается в том, что на большом репрезентативном материале из ведущего онкологического учреждения России получены данные, касающиеся локального контроля и отдаленных онкологических результатов дифференцированного подхода к проведению лучевого этапа комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы T1-2N0-2M0.
Изучено прогностическое значение целого спектра клинико-морфологических факторов прогноза, выявлены факторы риска возникновения местного прогрессирования заболевания. К ним относятся: возраст больных моложе 50 лет (ОР=2,32 (95% ДИ:0,69-3,95; р=0,01); категория рТ (при размере опухоли более 1,1см частота ЛРР увеличивается с 2,7% до 7% (р=0,0001); гистологическое строение опухоли - инвазивный дольковый рак и смешанные опухоли (р=0,001), степень злокачественности опухоли выше G1 (р=0,01); мультицентрический/мультифокальный характер роста опухоли (ОР=4,67 (95% ДИ:3,27- 6,05;р=0,001); наличие опухолевых клеток в краях резекции (ОР=3,25 (95% ДИ:2,3-4,2;р=0,04); наличие признаков перитуморальной сосудистой инвазии (ОР=5,48 (95% ДИ:2,86-7,68;р=0,001), отрицательный уровень экспрессии рецепторов эстрогенов (ОР=2,56 (95% ДИ:0,77-4,35;р=0,01).
Подробно изучено влияние методов лечения. Установлено, что включение ЛТ в комплексное органосберегающее лечение достоверно снижает число ЛРР (р=0,001) и увеличивает показатели 8-летней общей (р=0,005) и безрецидивной выживаемости (р 0,05).
Изучена зависимость между проведением лучевого воздействия на зоны лимфооттока и частоту ЛРР у больных РМЖ при наличии 1-3 поражённых лимфатических узлов с учётом числа факторов риска возникновения ЛРР.
Установлено, что применение 3D конформной ЛТ как этапа комплексного органосберегающего лечения больных РМЖ T1-2N0-2M0 стадий в сравнении с 2D конвенциональной ЛТ позволило достоверно снизить частоту ЛРР.
Методы лечения больных раком молочной железы, включённых в исследование
Впервые местную лучевую реакцию на облучение лёгочной ткани при проведении рентгенотерапии больных туберкулёзом отметили J.Bergonie и R.Tessier ещё в 1898 г. Исследователи описали типичную картину пневмонита и привлекли внимание клиницистов и исследователей к побочному эффекту лучевой терапии.
Известный отечественный терапевт Д.Ф. Решетило в 1906 г. при обобщении накопившегося к тому времени опыта лучевого лечения РМЖ, отмечая наблюдавшиеся довольно частые лучевые повреждения легких и плевры, писал: «...если бы рентгенотерапевту в будущем при лечении рака грудной железы удалось каким-либо образом избежать действия рентгеновских лучей на легкие и плевру, то этим самым он обеспечил бы полный успех раковой терапии грудной железы».
В 1922 году Wintz G. описал индурацию легочной ткани, возникшую в связи с систематическим облучением. В дальнейшем аналогичные наблюдения были опубликованы рядом авторов.
Вероятность возникновения и степень выраженности ранних и поздних индуцированных лучевой терапией повреждений легких зависят от: факторов, связанных с пациенткой (курение и возраст); факторов, связанных с лечением (облучение зон лимфоттока; одновременный прием тамоксифена и последовательность XT и ЛТ); дозиметрических параметров (подведенной дозы, V20 и MLD) [140]. Точная толерантная доза для нормальной легочной ткани окончательно не установлена, но результаты многих исследований определяют ее в интервале 20-30 Гр [112]. По мнению Kimsey FC. с соавт. (1994) повреждение легкого увеличивается по мере того, как возрастает объем легочной ткани, подвергшейся облучению, и лучевое воздействие по крайней мере на 10 % легкого приводит к его лучевому повреждению. Основным патогенетическим механизмом лучевых повреждений является, по мнению Бардычева М.С. и соавт. (1978 г.), нарушение тканевой и регионарной микроциркуляции, подавление репаративных процессов, а также изменение функционального состояния системы гемостаза [5, 50, 131, 141].
В настоящее время лучевые терапевты при планировании программ лучевого воздействия ориентируются на данные QUANTEC (Quantitative Analyses of Normal Tissue Effects in the Clinic) [149], согласно которым объём легких, получивший дозу 20Гр (V20), не должен превышать 30%. В таком случае вероятность развития пульмонит с клиническими симптомами будет менее 20%.
Существует и другой взгляд на генез возникновения радиационно-индуцированных повреждений легких. Так, Gibson P.G и Bryant D.H. с соавторами в своей работе продемонстрировали симметричное повышенное накопления цитрата галлия в обоих легких (на облученной и необлученной сторонах) у больных РМЖ после лучевой терапии, увеличение процента лимфоцитов в жидкости брохоальвеолярного лаважа было зафиксировано также с обеих сторон. Это противоречит гипотезе развития повреждений легких, связанных только с лучевым воздействием, а предполагает наличие иммунологически опосредованного механизма, такого как гиперчувствительность к пульмониту [111]. Сходные данные получены и в работе Smith J.C. (1964) [179].
В настоящее время сложно утверждать о том, существует ли линейно/экспоненциальная зависимость между облученным объемом легких и выраженностью токсичности или существует определённое пороговое значение дозы лучевого воздействия для развития лучевых повреждений легочной ткани. Клиницисты и радиобиологи продолжают изучать влияние многих факторов на развитие индуцированного лучевого повреждения легких, таких как: возраст, привычка к курению, наличие хронических лёгочных заболеваний, последовательность проведения химиотерапия, эндокринотерапия тамоксифеном [5,29,50].
Побочные эффекты, оказываемые лекарственными препаратами на дыхательную систему в настоящее время являются важной проблемой пульмонологии. Первые упоминания о токсическом воздействии на легкие некоторых лекарственных препаратов относятся к 1920 - 1930 гг., когда было установлено, что аспирин может вызывать приступы бронхиальной астмы вплоть до летального исхода. Известно, что такие химиотерапевтические препараты, как актиномицин D, адриамицин, блеомицин, и бусульфан самостоятельно вызывают альвеолиты, паренхиматозные фиброзы и интерстициальные изменения в лёгких, а также могут потенцировать развитие радиационно-индуцированных повреждений лёгких [29].
Лучевые повреждения лёгких подразделяются на ранние, которые-развиваются в процессе ЛТ или в ближайшие 3 месяца после неё, и поздние - они наблюдаются в зоне полей облучения спустя 3 и более месяцев после ЛТ или комбинированного лечения. Такое ограничение установлено в соответствии с результатами радиобиологического исследования, показавшего, что 90 дней - это крайний срок восстановления сублетально повреждённых клеток.
Ранние лучевые повреждения легких - пулъмониты (пневмониты) - могут быть с клиническими симптомами или без них. Пульмониты, как правило, проявляются в виде острого воспаления легочного сегмента или доли легкого, объем которых часто превышает применявшееся поле облучения.
Остаточные стабильные лучевые изменения в лёгких называются пневмофиброзами. Лучевые пневмофиброзы всегда топографически соответствуют применявшимся полям облучения и характеризуются хроническим течением.
Большинство исследователей полагают, что основной механизм развития поздних изменений заключается в повреждении сосудов (кровеносных, лимфатических) с последующей вторичной гибелью клеток паренхимы органа. Нарушения лимфатических сосудов проявляются через 9-12 мес, кровеносных — чуть позже. Следствием циркуляторных расстройств являются гипоксия тканей, частичная их гибель, развитие фиброза и склероза, которые, в свою очередь, еще более нарушают микроциркуляцию, создавая замкнутый порочный круг. Проведение ПЭТ с ФДГ18 позволяет дифференцировать метаболически активную опухоль от метаболически неактивного фиброза после лучевой терапии. Лучевой пульмонит и фиброз легких представляют собой различные этапы в клиническом течении одного патологического процесса.
Влияние лечебных факторов на результаты органосберегающего лечения больных раком молочной железы
При расчёте по таблицам ВДФ суммарная очаговая доза составила 56иГр; при расчёте по линейно-квадратичной модели - при коэффициенте а/3=3 суммарная доза была эквивалентна 52иГр, при коэффициенте а/р =3,4 - 50,8иГр.
Нами был проведен анализ дозового распределения. Объём молочной железы, получившей 50% запланированной дозы (V50), колебался от 17% до 60%, медиана - 38%; объём молочной железы, получившей 100% дозы (VI00), - от 9% до 25%, медиана - 13%. Медиана отношения VptvWmamma - 20% (5-37%). Таким образом, при выборе программы мы не превышали рекомендуемые международными рекомендациями показания V50, V100, соотношение Vptv/Vmamma.
По разработанной нами методике лечения больных в 2012г. получен патент на изобретение № 2452536 «Способ ускоренного частичного облучения молочной железы у больных ранними стадиями рака молочной железы после органосохраняющих операций» (Патентообладатель: Учреждение Российской академии медицинских наук Российский онкологический научный центр имени Н.Н. Блохина PAMH(RU). Временной интервал между датой оперативного вмешательства и началом лучевой терапии В нашем исследовании после проведения органосберегающих операций показания к проведению адъювантной полихимиотерапии отсутствовали у 684 больных. Лучевой этап лечения у них был начат в различные сроки от момента проведения операции - от 3-х до 12 недель.
При проведении адъювантной ПХТ лучевая терапия чаще всего назначалась после завершения системного лечения, что, безусловно, удлиняло интервал между хирургическим лечением и началом ЛТ. В срок до 180 дней ЛТ была начата у 227 (81%) больных, свыше 180 дней - у 54 (19%) больных. Максимальный интервал между хирургическим этапом лечения и началом лучевой терапии составил 233 дня у 1 пациентки.
Данные о результатах наблюдения за больными были получены из амбулаторных карт, ответов на запросы в онкологические диспансеры и адресные бюро по месту жительства больных. Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ IBM SPSS и программы STATISTIKA7 (США).
Для обработки материала был составлен кодификатор, содержащий 65 признаков, которые состояли из нескольких градаций.
База данных была статистически обработана с учетом требований ВАК. Медиана наблюдения рассчитывалась по формуле: медиана наблюдения = (tl+t2+....tn)/n - это среднее значение, где t - время наблюдения за больным, п-общее количество пациентов. Эффективность метода определялась по следующим показателям (Stenton Glans, 1999): чувствительность метода = а 100/(а+с); специфичность метода = 100/(d+b); доля правильных прогнозов (точность)=(ё+а) 100/(a+b+c+d).
Общую выживаемость рассчитывали с момента начала любого противоопухолевого лечения до даты последнего наблюдения или смерти от любой причины. Выживаемость больных высчитывалась по состоянию на 14.10.2014г.
Безрецидивную выживаемость рассчитывали с момента начала любого противоопухолевого лечения до даты выявления прогрессирования (ЛРР, отдалённого метастаза), возникновения метахронной опухоли (кроме рака кожи).
Для оценки отдаленных результатов лечения по критерию выживаемости использовался интервальный метод построения таблиц дожития "Life table", рекомендованный для применения Международным противораковым Союзом (UICC). Для сравнения таблиц выживаемости использовались тесты Wilcox on (Breslouw) и Mantel-Cox. Для оценки различий групп с нормальным распределением признака использовали критерий Стьюдента, для оценки различий между группами в отсутствие нормального распределения признака — критерий Манна—Уитни. Среди непараметрических методов в зависимости от количества наблюдений использовали тест %2 или точный критерий Фишера. Во всех случаях применяли 95% ДИ и двусторонний р. Значимыми считали различия с вероятностью не менее 95% (р 0,05) [20, 59, 88].
В определении прогноза риска развития локального или локорегионарного рецидива болезни использовались программы однофакторного и многофакторного анализа. На первом этапе работы был проведен однофакторный анализ влияния клинико-морфологических признаков на риск возникновения локальных рецидивов больных РМЖ. После выделения наиболее прогностически значимых признаков, были сформированы группы признаков с наиболее информативным прогностическим значением, что и послужило базой для проведения многофакторного анализа. Статистический анализ данных состоял в построении решающих правил (по методу Байеса), использующих различные наборы признаков. Вычислялись коэффициенты информативности Вапника-Червоненкиса.
Результаты комплексного органосберегающего лечения больных раком молочной железы до 2000г. и после 2001г
У больных РМЖ, вошедших в наше исследование, чаще всего было зарегистрировано поражение контрлатеральной молочной железы - у 41 (3,6%) больной, в большинстве случаев оно было зарегистрировано у молодых женщин в возрасте до 50 лет, медиана срока развития рака контрлатеральной молочной железы - 48 месяцев (7-144 месяца).
Мутация гена BRCA1 при генетическом анализе была выявлена у 7 пациенток с развившимся раком контрлатеральной молочной железы (все больные были моложе 50 лет).
Метахронные злокачественные опухоли различных локализаций у остальных 15 (1,3%) пациенток РМЖ были выявлены в сроки от 12 до 96 месяцев (медиана - 24 месяца). В 50% случаев - это были опухоли женской репродуктивной системы - рак яичников (3), рак тела матки (2), рак шейки матки (2). В остальных случаях были зарегистрированы рак языка, рак щитовидной железы, в 2 случаях отмечен рак желудка, рак прямой кишки, рак ободочной кишки, меланома кожи, рак кожи.
Органосберегающее лечение с включением ПХТ было проведено 3 из 15 больных с метахронными вторыми опухолями. В зоне облучения метахронная злокачественная опухоль локализовалась в 1 случае - рак щитовидной железы через 24 месяца развился у пациентки с проведенным лучевым воздействием на шейно-надподключичную область в суммарной дозе 46Гр.
Нужно отметить, что метахронные опухоли других локализаций чаще (в 73% случаев) встречались у больных в возрасте старше 50 лет. Отдалённые метастазы У 134 (11,7%) больных в процессе наблюдения были выявлены отдалённые метастазы. Сроки определения отдалённых метастазов от начала лечения у больных РМЖ из нашего исследования колебались от 6 до 242 месяцев, медиана -44 месяца. Распределение больных РМЖ в зависимости от характера и локализации метастазирования представлено на рисунке 65.
Данные, представленные на рисунке 66, демонстрируют, что наиболее часто у больных РМЖ, вошедших в исследование, выявлялись метастазы в кости - у 57 (42,7%) больных, лёгкие - у 12 (9%) больных, печень - у 9 (6,7%) больных, в яичники и головной мозг - с одинаковой частотой - у 5 (3,7%) пациенток. Большую группу составили больные РМЖ с множественными метастазами - 46 (34,2%) больных. Чаще всего определялись сочетания по органу метастазирования - кости и лёгкие, кости и печень, печень и головной мозг.
Мы сопоставили частоту выявления отдалённых метастазов в зависимости от наличия локорегионарных рецидивов у больных РМЖ и выявили, что отдалённые метастазы у больных в нашем исследовании развивались достоверно чаще у пациенток с уже имеющимися рецидивами заболевания - 30% в сравнении с 10,4% у больных без ЛРР (р=0,0001). Следовательно, локальные рецидивы являются индикатором повышенного риска метастазирования.
Больные с отдалёнными метастазами получали лекарственную, лучевую терапию в соответствии с современными схемами лечения. В ряде случаев по показаниям проводились хирургические вмешательства.
Показатели общей и безрецидивной выживаемости у 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 после комплексного органосберегающего лечения
С целью оценки результатов комплексного органосберегающего лечения всей группы из 1148 больных РМЖ T1-2N0-2M0 мы провели расчёт показателей общей и безрецидивной выживаемости. Данные представлены на рисунке 66.
При тщательно проведенном многостороннем анализе нами установлено, что группы пациенток, получавших органосберегающее лечение до 2000г. и после 2001г., однородны по возрасту, стадиям заболевания, гистологическим вариантам опухолей, частоте определения перитуморальнои сосудистой инвазии, виду проведенного лечения (всем выполнено комплексное органосберегающее лечение).
Но имеются существенные различия в частоте выполнения многих диагностических исследований, имеющих важное значение и для определения прогноза, и для выбора дальнейшей тактики лечения. Так, края резекции опухоли были исследованы у 159 (29%) больных с лечением до 2000г. и у 370 (69%) больных, лечение которым проводилось после 2001г. Степень злокачественности опухоли была определена у 213 (38,7%) и у 488 (91%) больных, соответственно; Her2neu - у 16 (3%) и 374 (74%) больных; индекс пролиферативной активности КІ67 - у 3 (5%) и 143 (27%) пациенток, получавших органосберегающее лечение до 2000г. и после 2001г.
При анализе нами выявлены существенные различия в схемах проведенной лекарственной терапии, в методиках лучевой терапии, сроках проведения послеоперационной лучевой терапии у больных, лечение которых проходило до 2000г. и после 2001г. Знание новых биологических характеристик опухоли в последнее десятилетие расширило показания к проведению ПХТ- она была выполнена 293 (54,5%) пациенткам с лечением после 2001г. и 171 (31,7%) больной с лечением до 2000г. Современные схемы лечения с включением препаратов антрациклинового ряда, таксанов и других препаратов применены у 284 (97%) больных и у 36 (21%) больных, соответственно.
До 2000г. в радиологическом отделении «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» применялась конвенциональная 2D лучевая терапия, лечение больных проводилось на дистанционных гамма-аппаратах «РОКУ С» и линейных ускорителях электронов без многолепестковых коллиматоров с планированием ЛТ по одному центральному срезу. С 2001г. в радиологическом отделении «РОНЦ им.Н.Н.Блохина» началось активное внедрение 3D конформной лучевой терапии.
Знание биологических особенностей первичной опухоли, выполнение адекватного объёма лимфодиссекции, использование современных препаратов для лекарственной терапии, применение современных методик конформной 3D лучевой терапии предопределило проведение у группы из 599 больных современного адекватного органосберегающего лечения в соответствии с российскими и международными рекомендациями (лечение проведено после 2001г.)
