Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные подходы к комплексному лечению первичного рака молочной железы (РМЖ) и местных рецидивов опухоли (обзор литературы) 18
1.1. Системная противоопухолевая терапия рака молочной железы 18
1.2. Органосохраняющие операции с адъювантной лучевой терапией в комплексном лечении больных РМЖ Ti 2No-iMo 27
1.3. Рецидивы после органосохраняющего лечения рака молочной железы 37
1.4. Отдаленные последствия адъювантной лучевой терапии 41
1.5. Факторы риска местного рецидивирования рака молочной железы 44
1.6. Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в лечении местно-распространенных форм рака молочной железы 47
1.7. Нейтронная терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы 53
1.8. Лучевые повреждения нормальных тканей у больных РМЖ после проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии 60
1.9. Местные рецидивы РМЖ после радикальной мастэктомии 66
1.10. Качество жизни больных раком молочной железы как критерий оценки комплексного лечения 72
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 77
собственные исследования 102
ГЛАВА 3. Органосохраняющее лечение больных раком молочной железы Ti 2N0-iM0c применением адъювантной лучевой терапии и системной полихимиотерапии 102
3.1. Дифференцированный подход к планированию адъювантной гамма-электронной терапии в органосохраняющем лечении больных ранними формами рака молочной железы 102
3.2. Результаты органосохраняющего лечения больных РМЖ Ti.2N0.iMoc адъювантной лучевой терапией 107
3.3. Оценка прогностической значимости основных клинико-морфологических факторов, определяющих риск развития рецидива рака молочной железы 123
3.4. Лучевые реакции и повреждения нормальных тканей после органосохраняющего лечения с адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ Ti 2N0-iMo 141
3.5. Дифференциальная диагностика местного рецидива РМЖ после органосохраняющего лечения с адъювантной гамма-электронной терапией 148
ГЛАВА 4. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы T2-4N0-2M0 152
4.1. Отдаленные результаты комплексного лечения больных MP РМЖ с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ 152
4.2. Показания к применению предоперационного курса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы 165
4.3. Общие и местные лучевые реакции и повреждения нормальных тканей у больных MP РМЖ после комплексного лечения с предоперационной нейтронной терапией 173
4.3.1. Оценка переносимости лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3
МэВ в комплексном лечении MP РМЖ T2-4N0-2M0 173
4.3.2 Частота и характер местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей у больных MP РМЖ при нейтронно-фотонной терапии 178
4.4. Возможность выполнения одномоментной пластики молочной железы после предоперационного курса нейтронной терапии 185
4.5. Качество жизни больных местно-распространенными формами рака молочной железы после комплексного лечения с применением нейтронно-фотонной терапии 192
ГЛАВА 5. Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных местными рецидивами рака молочной железы 204
5.1. Способ нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы 204
5.2. Анализ непосредственных и отдаленных результатов комплексного лечения местных рецидивов рака молочной железы 209
5.2.1. Непосредственные результаты комплексного лечения местных рецидивов рака молочной железы с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией 209
5.2.2. Отдаленные результаты комплексного лечения местных рецидивов рака молочной железы с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией 214
5.3. Лучевые реакции и отдаленные лучевые повреждения нормальных
тканей у больных местными рецидивами рака молочной железы 222
Заключение 233
Выводы 250
Практические рекомендации 252
Список литературы 253
- Системная противоопухолевая терапия рака молочной железы
- Дифференцированный подход к планированию адъювантной гамма-электронной терапии в органосохраняющем лечении больных ранними формами рака молочной железы
- Отдаленные результаты комплексного лечения больных MP РМЖ с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ
- Способ нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы
Введение к работе
Актуальность проблемы
Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женщин. По данным Давыдова М.И., Аксель Е.М. (2005) за период с 1996 по 2004 гг. увеличилась доля больных I-II стадиями опухолевого процесса (61,6 %) и снизилась одногодичная летальность до 11,5 %. При этом, несмотря на достигнутые успехи по выявлению ранних стадий рака молочной железы, больные местно-распространенными формами заболевания составляют от 25,4 до 40 % всех впервые выявленных пациенток.
В настоящее время для лечения рака молочной железы применяется весь комплекс лечебных мероприятий, включающий использование хирургического, лекарственного (химио-, гормонотерапия) и лучевого методов. Лучевая терапия занимает одно из ведущих мест в комплексном лечении ранних и местно-распространенных форм первичного рака молочной железы, а также рецидивов и метастазов опухоли. Как показывает накопленный опыт, возможности лучевой терапии далеко не исчерпаны, идет непрерывный поиск новых, высокоэффективных методов облучения.
Целесообразность проведения адъювантной лучевой терапии в комплексном лечении больных РМЖ Ti_2No-iM0 после органосохраняющих операций не вызывает сомнений, что подтверждается результатами ряда рандомизированных исследований - наблюдается снижение частоты локального рецидивирования с 27,2 % до 8,8 % при 10-летнем сроке наблюдения (Канаев СВ. с соавт., 2006; Летягин В.П., 2006; Fisher В. et al., 2002, 2007). По мнению A. Fortin et al. (1999), сроки возникновения рецидивов РМЖ после «консервативного» лечения составляют от 1 года до 20 и более лет (средний безрецидивный период - 32 месяца) и имеют два пика - через 2 года и 5 лет.
При существующих методиках лучевой терапии не исключена вероятность ухудшения косметического эффекта, а у ряда больных деформация
органа за счет фиброзных изменений ткани и уменьшение объема молочной железы (Семиглазов В.Ф., 2002; Магали Я., 2003). Поэтому продолжаются дискуссии по объему тканей, подлежащих облучению, величине дозы на оставшуюся молочную железу, необходимости облучения зон регионарного лимфооттока (Кудрявцев Д.В., 2001; Recht А., 2001; Marinova L., 2001; Horiguchi J. et al., 2002; Shi S.K. et al., 2003).
Весьма важным остается вопрос о необходимости дополнительной лучевой нагрузки на ложе опухоли. По мнению Perez С.А., Taylor М.Е. (1997), Lombardi СР., Rossi S. (1998) подведение добавочной дозы 10-16 Гр на ложе опухоли обеспечивает локальный контроль и улучшает показатели пятилетней безрецидивной выживаемости.
На выбор объема необходимых лечебных мероприятий большое влияние оказывают прогностические факторы, коррелирующие с выживаемостью и позволяющие определить группу пациентов с высокой степенью риска развития местного рецидива. Известно прогностическое значение таких параметров, как размер опухоли, ее гистологический вариант, степень злокачественности, наличие метастазов опухоли в регионарных лимфоузлах и их количество, возраст больных (Волченко Н.Н., 2000; Fisher В. et al., 2002; Cbollet P. et al., 2002; Eirmann W. et al., 2003).
Традиционно вышеуказанные порогностические факторы учитываются при назначении нео- и адъювантной химиотерапии и антиэстрогенной терапии (Семиглазов В.Ф., 2005; Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group, 2005; Baselga J. et al., 2006; Rodenhuis S. et al., 2006). В отношении же определения показаний к выбору объема лучевой терапии научные исследования практически отсутствуют.
С 2000 года в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН в органосохраняющем лечении больных РМЖ Ti.2No.iM0 адъювантная гамма-электронная терапия назначается с учетом прогностических факторов риска развития местного рецидива опухоли. На сегодняшний день накоплен большой клинический материал, который позволяет объективно оценить
обоснованность применяемого дифференцированного подхода к планированию послеоперационной лучевой терапии, а также его влияние на отдаленные результаты комплексного лечения больных раком молочной железы Ti.2N0-iMo.
Если в органосохраняющем лечении больных раком молочной железы лучевая терапия назначается, преимущественно, в адъювантном режиме, то у больных с местно-распространенными формами РМЖ различные виды ионизирующего излучения применяются как в послеоперационном, так и в предоперационном периоде (Паньшин Г.А., Хмелевский Е.В., 2000; Ryu J.K., 2002; Morgan D. A. et al. 2002; Voordeckers M. et al., 2003).
При использовании редкоионизирущего излучения в
предоперационном режиме крупными фракциями частота местных рецидивов рака молочной железы составляет 9-10 %. Это связано с относительной резистентностью РМЖ к фотонному излучению вследствие больших размеров опухоли, гетерогенности опухолевых клеток, наличия гипоксических и аноксических зон в опухоли, где клетки пребывают в состоянии покоя (Курпешев O.K. с соавт., 2003; Bourhis-Martin Е. et al., 2003; Kry S.F. et al., 2005; Jiang H. et al., 2005; Halperin E.C., 2006; Mesoloras G. et al., 2006).
Одним из путей повышения эффективности лучевого воздействия считается использование излучений с высокой линейной передачей энергии, в частности быстрых нейтронов. Не имея преимущества в отношении глубинного дозового распределения, быстрые нейтроны более эффективны при лечении радиорезистентных опухолей, благодаря радиобиологическим особенностям своего действия (Мусабаева Л.И., 1991; Мардынский Ю.С. с соавт., 2000; Гулидов И.А. с соавт., 2001; Важенин А.В. с соавт. 2003; Wambersie A. et al., 1994; Sigurdson A. J. et al., 2002; Noel G. et al., 2003).
В ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне У-120 при местно-распространенных формах рака молочной железы применяется с 1984 года. Разработан способ
предоперационной нейтронной терапии в комплексе с системными методами воздействия и операцией для лечения больных MP РМЖ (патент РФ № 2186591).
В настоящее время целесообразным представляется изучение отдаленных результатов комплексного лечения больных MP РМЖ с использованием нейтронно-фотонной терапии, оценка выраженности и степени лучевых повреждений нормальных тканей, сравнительный анализ эффективности плотноионизирующего излучения с традиционными видами предоперационной фотонной терапии, а также определение показаний к проведению нейтронной терапии с учетом прогностических факторов.
Другой не менее значимой и важной проблемой является лечение местных рецидивов рака молочной железы, возникающих после радикальных операций, поскольку они развиваются на фоне измененных тканей после проведенного хирургического и/ или лучевого лечения первичного опухолевого процесса и отличаются большой вариабельностью по чувствительности к проводимой химиолучевой терапии (Хмелевский Е.В., 1999; Летягин В.П., 2005).
Лучевая терапия является методом выбора в лечении местно-распространенных рецидивов РМЖ. Применение редкоионизирующих видов лучевой терапии может привести к полной регрессии опухолевых очагов, но не исключает появления повторных рецидивов опухоли. Так, по мнению Тырсиной Е.Г. (2002), рецидивы, появляющиеся после полного курса лучевой терапии, обладают радиорезистентностью и характеризуются меньшей чувствительностью опухоли к повторному воздействию ионизирующего излучения. С этих позиций использование нейтронной терапии у больных с местно-распространенными рецидивами рака молочной железы является весьма перспективным и ранее не применялось.
На сегодняшний день неизученными остаются отдаленные результаты лечения с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией больных с местными рецидивами РМЖ. Не проводился сравнительный анализ полученных данных
с результатами традиционных видов лучевой терапии. Кроме того, не определена частота и выраженность лучевых реакций и лучевых повреждений нормальных тканей в отдаленный период наблюдения после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии у больных первичными MP РМЖ и местными рецидивами рака молочной железы.
Одним из главных критериев, определяющих состояние пациентов, эффективность лечения, является качество жизни. В литературе имеется достаточно большое количество работ, посвященных изучению качества жизни больных раком молочной железы, перенесших комплексное лечение с использованием различных схем и режимов системной химиотерапии, оперативного вмешательства и лучевой терапии (Васютков В.Л. с соавт., 1997; Shimozuma К. et al., 2000; Janni W. et al., 2001; Sharipo K. et al., 2001). В отношении лучевой терапии подобные исследования малочисленны, особенно после применения плотноионизирующего излучения - быстрых нейтронов. С этих позиций оценка качества жизни больных раком молочной железы на этапах лечения, получавших комплексное лечение с применением нейтронной терапии и других видов лучевой терапии, для создания объективной картины о состоянии здоровья данного контингента больных является весьма актуальной.
Все вышеизложенное свидетельствует о том, что роль лучевой терапии в комплексном лечении больных ранними и местно-распространенными формами рака молочной железы, а также рецидивов опухоли весьма существенна. Однако, ряд вопросов, касающихся выбора объема и вида ионизирующего излучения до настоящего времени не нашли своего решения. Все они стояли в центре внимания настоящего исследования и определили его актуальность.
11 ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Улучшение результатов комплексного лечения больных первичным раком молочной железы и рецидивами опухоли путем оптимизации подходов к выбору лучевой терапии различными видами ионизирующего излучения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить отдаленные результаты органосохраняющего лечения с использованием дифференцированного подхода к планированию смешанной гамма-электронной терапии у больных раком молочной железы T1-2N0-1M0;
Оценить частоту и степень выраженности лучевых реакций и повреждений нормальных тканей после органосохраняющего лечения с различными видами адъювантной лучевой терапии у больных РМЖ
T,.2N Изучить эффективность комплексного лечения больных местно-распространенными формами рака молочной железы T2-4N0-2M0 с предоперационным курсом нейтронной терапии; Провести сравнительный анализ результатов комплексного лечения больных MP РМЖ T2-4N0.2M0 с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ и различных режимов фракционирования дозы дистанционной гамма-терапии; Оценить пятилетние результаты комплексного лечения больных местными рецидивами РМЖ с использованием нейтронной и нейтронно-фотонной терапии по разработанному способу в сравнении с фотонной терапией; Изучить частоту и характер отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей при местно-распространенных формах РМЖ после комплексного лечения с предоперационным курсом нейтронной терапии и местных рецидивах опухоли после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии; Оценить качество жизни больных раком молочной железы после комплексного лечения с использованием различных видов ионизирующего излучения; Разработать показания к выбору объема и вида лучевой терапии в комплексном лечении больных раком молочной железы различных стадий и местных рецидивов опухоли. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые на большом клиническом материале изучены отдаленные результаты органосохраняющего лечения больных раком молочной железы Ti_2No-iMo, у которых применялась адъювантная гамма - электронная терапия с учетом факторов, определяющих риск развития местного рецидива опухоли. Показано, что снижение дозы дистанционной гамма-терапии на область оставшейся молочной железы не ухудшает пятилетних результатов органосохраняющего лечения больных ранними формами рака молочной железы и при этом позволяет снизить лучевую нагрузку на организм больной. Впервые установлено, что использование предоперационного курса нейтронной терапии в СОД-7,2 Гр (ФЭД-38-40 Гр) на область молочной железы в комплексном лечении больных местно-распространенными формами рака молочной железы T2-4N0-2M0 в 7-12 раз снижает частоту местных рецидивов опухоли и достоверно увеличивает продолжительность безрецидивного периода в сравнении с фотонной терапией различными режимами фракционирования дозы. Применение предоперационной нейтронной терапии не сопровождается развитием выраженных общих и местных лучевых реакций кожи и подкожной клетчатки, не вызывает отдаленных лучевых повреждений нормальных тканей за восьмилетний период наблюдения, а также не ухудшает качество жизни больных в сравнении с традиционными режимами фотонной терапии. Разработан новый способ нейтронно-фотонной терапии в лечении местных рецидивов рака молочной железы (Патент на изобретения РФ № 2286818 от 10.11.06), при реализации которого показана высокая его эффективность. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в сочетании с системной полихимиотерапией является методом выбора для больных местными рецидивами РМЖ, поскольку позволяет увеличить число полных и частичных регрессий рецидивной опухоли, достоверно увеличить продолжительность безрецидивного периода и улучшить общую выживаемость данного контингента больных. При этом впервые установлено, что частота и степень лучевых повреждений нормальных тканей (кожи, подкожной клетчатки, легочной ткани) в основном соответствуют І-ІІ степени выраженности по шкале RTOG/EORTS (1995 г.). ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ В результате проведенного исследования определены показания к выбору объема и вида лучевой терапии в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли с учетом прогностических факторов, определяющих риск развития местного рецидива опухоли. Дифференцированный подход с учетом факторов низкого и высокого риска развития рецидива опухоли к назначению адъювантной лучевой терапии в органосохраняющем лечении больных ранними формами РМЖ позволяет сохранить адекватный местно-регионарный контроль и снизить лучевую нагрузку на организм больной, не ухудшая косметического эффекта. Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы T2-4N0-2M0 увеличивает продолжительность выживаемости без признаков рецидива опухоли и опосредованно улучшает показатели безметастатической и общей выживаемости, не увеличивая количество общих и местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей в отдаленный период наблюдения. Разработки по использованию дифференцированного подхода к планированию смешанной гамма-электронной терапии в комплексном лечении больных РМЖ Ti_2No-iMo и предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных MP РМЖ T2.4N0-2M0 включены в сборник «Научные разработки НИИ РАМН - практическому здравоохранению» (выпуск 2, Москва, 2004, с. 64-65, 67) Академии Медицинских Наук России и рекомендованы к применению в учреждениях онкологического профиля. Для врачей онкологических диспансеров создано практическое пособие «Адъювантная лучевая терапия в комплексном лечении больных раком молочной железы Ti_2No-iMo» (2002 г.). Разработанные способы лечения больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли внедрены в практику клинических отделений: общей онкологии, химиотерапии, радиологии ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН, а также Томского областного онкологического диспансера. Результаты проведенных научных исследований могут быть использованы в качестве учебных пособий для студентов кафедры онкологии ГУ НИИ онкологии и кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии СГМУ. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Дифференцированный подход к назначению адъювантной электронной и смешанной гамма-электронной терапии с учетом основных прогностических критериев, определяющих степень риска развития местного рецидива у больных ранними формами рака молочной железы после выполнения органосохраняющих операций, способствует уменьшению числа местных рецидивов опухоли и улучшению показателей общей, безрецидивной и безметастатической выживаемости, а также снижает лучевую нагрузку на организм больной при сохранении высокого качества жизни пациенток. Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении местно-распространенных форм рака молочной железы T2-4N0-2M0 достоверно снижает частоту местных рецидивов опухоли и увеличивает показатели восьмилетней выживаемости без признаков рецидива опухоли, при умеренном количестве лучевых повреждений нормальных тканей в сравнении с фотонной терапией различными режимами фракционирования дозы. Использование нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в лечении первичных местно-распространенных рецидивов рака молочной железы и рецидивов после ранее проведенной фотонной терапии способствует достоверному увеличению частоты местного излечения и повышает продолжительность безрецидивного периода. Планирование объема лучевой терапии различными видами ионизирующего излучения на основании клинико-морфологических факторов прогноза повышает ее эффективность в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы и рецидивами опухоли, не ухудшая качества жизни пациенток. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Основные положения проведенных исследований, доложены и обсуждены на заседаниях областного научно-практического общества онкологов, Томск, (2001-2007); III Всероссийской конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии», Москва (2001); I Всесоюзной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы маммологии», Москва (2001); научно - практической конференции «Актуальные проблемы рака молочной железы», Междуреченск (2003); Российском научном форуме с международным участием «Радиология - 2003», Москва (2003); научно-технической конференции «Лазеры на парах металлов и их применение», посвященной 15-летию лаборатории лазерной физики и кристаллофизики Томского 16 государственного университета, Томск, (2003); V Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, (2004); V научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины», Новосибирск, (2004); научно-практическом семинаре «Исследование качества жизни в онкологии», Томск, (2005); II Евразийском конгрессе по медицинской физике и инженерии «Медицинская физика - 2005», Москва, (2005); VI Всероссийском съезде онкологов. Ростов-на-Дону, (2005); I конгрессе онкологов республики Узбекистан «Актуальные проблемы онкологии», Ташкент. (2005); II научно-практической конференции онкологов Уральского федерального округа «Лечение рака в XXI веке», Челябинск, (2006); научно-практической конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии», Обнинск, (2006); III Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы» Санкт-Петербург, (2006); научно-практической конференции с международным участием «Лучевое и химиолучевое лечение в клинической онкологии», Египет, (2007); IV Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы», Санкт-Петербург, (2007); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе», Барнаул, (2007). ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 67 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, из них 11 журнальных статей, 9 из которых в рекомендованных ВАК изданиях, 56 тезисных работ в материалах региональных, Всероссийских и зарубежных съездов и конференций. Материалы исследования использованы при написании монографии -«Современные методы лучевой терапии рака молочной железы» (2003). Имеется 1 патент РФ на изобретение. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Разработанные способы лечения больных первичным раком молочной железы и местными рецидивами опухоли внедрены в клиническую практику: отделений общей онкологии, химиотерапии, радиологии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск); отделения радиологии и общей онкологии Томского областного онкологического диспансера. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 296 страницах машинописного текста, включает введение, 5 глав, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа иллюстрирована 76 рисунками и 33 таблицами. Список литературы содержит 386 источников, из них 108 отечественных и 278 зарубежных авторов. Растущая заболеваемость женского населения и биологические особенности рака молочной железы во многом определяют применение комбинированных и комплексных подходов в терапии. По мнению Ficher В., основоположника современной «альтернативной» или «системной» гипотезы развития РМЖ, мастэктомия с регионарной лимфодиссекцией имеет не столько лечебное, сколько диагностическое значение для оценки степени распространения опухоли и выделения группы больных, имеющих риск рецидива заболевания для последующего системного лечения. Эта гипотеза позволяет считать РМЖ хроническим заболеванием, протекающим в течение многих лет, характеризующимся значительной гетерогенностью и являющимся для большинства больных системным к моменту клинической манифестации (Моисеенко В.М., 2004). Если хирургическое лечение и лучевая терапия у больных РМЖ носят локально-регионарный характер воздействия, то лекарственная терапия (химиотерапия, гормонотерапия, иммунокоррекция) имеет выраженный системный характер. Это связано с чувствительностью опухоли к целому ряду цитостатических и гормональных препаратов, с учетом патогенетической гетерогенности заболевания. Однако, по мнению Семиглазова В.Ф. (2002), мало признать системный характер РМЖ и необходимость применения кроме локального лечения системных мероприятий, необходимо располагать эффективными средствами и схемами лекарственного лечения, которое приводило бы к уничтожению скрытых микроочагов РМЖ. Адъювантная химиотерапия (АХТ) рака молочной железы. Адъювантной терапией принято считать комплекс дополнительных лечебных мероприятий, направленных на уничтожение микрометастазов после хирургического удаления первичного опухолевого очага. Подобный подход базируется на том, что даже после проведения эффективного локального лечения у многих пациенток со временем развивается метастатическое поражение, а успехи в развитии местного воздействия не уменьшают частоту появления отдаленных метастазов (Летягин В.П., 2005; StedgeG., 1999). Данные Оксфордского «общего обзора» рандомизированных клинических испытаний свидетельствуют о том, что адъювантная химиотерапия приводит к увеличению показателей десятилетней выживаемости у больных РМЖ без метастазов в лимфатических узлах с 71 % (контроль) до 78 % (абсолютный выигрыш - 7 %), у больных с N+ с 42 % (контроль) до 53 % (абсолютный выигрыш - 11 %), а также способствует уменьшению ежегодного риска рецидива РМЖ на 24 %. (Семиглазов В.Ф. с соавт., 2005). Однако, во многих испытаниях, включенных в обзор, применялась классическая схема химиотерапии CMF, поэтому при использовании современных схем с антрациклинами и/или таксанами можно ожидать усиление эффекта лечения. В настоящее время существует полное согласие в том, что содержащие антрациклины режимы химиотерапии представляют собой «минимальный стандарт» адъювантного лечения больных РМЖ с метастазами в лимфатических узлах (pN+), при отсутствии противопоказаний к их применению. Имеются убедительные доказательства, что режимы на основе доксорубицина и фарморубицина эффективнее стандартной CMF, как с точки зрения частоты объективных эффектов, так и их продолжительности (Laplanche A. et al., 2000; Cocconi G., 2003). На периодических конференциях, регулярно проводимых в Сан-Галлене, принимаются декларации по адъювантному лечению рака молочной железы, которые фактически становятся стандартами лечения для европейских стран. Последняя такая конференция состоялась в 2005 году, на которой были принята новая прогностическая классификация и рекомендации по адъювантному лечению (табл. 1 и 2). Низкий Гиперэкспрессия РЭ и/или РП при наличии всех ниже перечисленных признаков: возраст 35 лет; grade 1; hT 2 см Нет" Средний Гиперэкспрессия РЭ и/или РП и имеется по крайне мере один из ниже перечисленных признаков: возраст 35 лет; grade 2-3; hT 2 см; N(+) 1-3 л/у; нет инвазиисосудов; N(-) и инвазия кровеносныхсосудов. Нет гиперэкспрессии РЭ и РП и имеется по крайне мере один из ниже перечисленных признаков: возраст 35 лет; grade 2-3; hT 2 см; N(+) 1-3 л/у; нет инвазии сосудов Высокий N(+) 4 л/у или любое N(+) или инвазия кровеносных сосудов Нет гиперэкспрессии РЭ и РП, N(+) 4 л/у или любое N(+) или инвазия кровеносных сосудов Микроинвазивные формы рака или особые опухолевые фенотипы (медуллярный, или апокриновый, или миоопителиалъный рак считается как N (-). Отличительной особенностью настоящей прогностической классификации является принадлежность больных с метастазами в 1-3 подмышечных лимфоузлах к группе «умеренного риска» рецидивирования, которые всегда считались индикаторами высокого риска рецидива. Учитывая системный характер опухолевого процесса, при наличии метастазов опухоли в регионарные лимфоузлы (по Фишеру) и отличие прогноза РМЖ между больными с «ограниченным» регионарным метастазированием (Ni_3) и «множественным» метастазированием (N4+) лишь в ближайшие 3-5 лет, создается прецедент в различных лечебных подходов у больных с умеренным и высоким риском рецидива (Семиглазов В.Ф., 2005). Если у больных с «умеренным риском» допускается проведение одной эндокринотерапии как в пре-, так и в постменопаузе, то у больных «высокого риска» даже с «высокочувствительными» к гормонотерапии (ЭР+, ПР+) опухолями лечение рекомендуется начинать с химиотерапии. Адъювантная химиотерапия обычно проводится до эндокринотерапии пациенткам с гормоночувствительными опухолями, особенно при высоком риске рецидива заболевания. Решение о том, применять ли адъювантную цитотоксическую терапию больным РМЖ без региональных метастазов, остается дискутабельным, потому что ее лечебный эффект может частично или полностью объясняться супрессией овариальной функции. Известно, что особенности течения опухолевого процесса зависят не только от стадии заболевания, но и от влияния различных клинических и морфологических факторов, позволяющих с высокой степенью вероятности предполагать характер течения опухолевого процесса, его возможный исход, а также планировать комплексное лечение. На регулярных Международных конференциях в Сан-Галлене (2003, 2005, 2007) были определены основные прогностические критерии в отношении появления рецидивов и метастазов рака молочной железы (возраст больной, размер опухолевого очага, степень злокачественности, наличие метастатических регионарных лимфатических узлов, инвазия кровеносных сосудов, эстроген-прогестерон-рецепторный статус: гормоночувствительные и гормонорезистентные опухоли, экспрессия HER2-neu) (Семиглазов В.Ф., 2006). Основываясь на прогностических критериях, выделяют низкую, среднюю и высокую категории риска метастазирования рака молочной железы, которые необходимо учитывать при назначении больным адъюватной системной терапии. Разработаные рекомендации по адъювантной полихимиотерапии и гормонотерапии рака молочной железы фактически являются стандартами лечения для европейских стран. В отношении определения показаний к назначению послеоперационной лучевой терапии в органосохраняющем лечении с учетом критериев риска местного рецидивирования у больных ранними формами рака молочной железы вопрос остается открытым. Продолжаются дискуссии по выбору методики и объему тканей, подлежащих облучению. Кроме того, среди исследователей нет однозначного мнения о необходимости облучения ложа удаленной опухоли, величине курсовой дозы адъювантнои лучевой терапии на область оставшейся молочной железы, а также о показаниях к облучению зон регионарного метастазирования. Учитывая результаты ранее проведенных собственных исследований и данных зарубежной и отечественной литературы, нами были определены прогностически значимые критерии, определяющие степень высокого или низкого местного рецидива, которые необходимо учитывать при планировании адъювантнои лучевой терапии в органосохраняющем лечении больных операбельными формами рака молочной железы (табл. 8). С целью улучшения результатов лечения и уменьшения избыточной лучевой нагрузки на организм больной в 1999 г. в ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН была разработана и клинически апробирована программа дифференцированного подхода к назначению адъювантнои лучевой терапии у больных ранними формами рака молочной железы, после выполнения органосохраняющих операций с учетом критериев, определяющих степень риска появления местных рецидивов (табл. 9). За период с 1999 по 2006 гг. было пролечено 159 больных раком молочной железы Ti_2No-iMo, получавших органосохраняющее лечение с планированием послеоперационной лучевой терапии. В соответствии с разработанной программой только 7 (21,9 %) больных РМЖ TiNoMo с размерами первичного опухолевого очага, не превышающими 1 см в диаметре и с наличием таких параметров, как уницентричный рост опухоли; высокая степень дифференцировки опухолевых клеток; неинфильтрирующая форма рака; I степень злокачественности; отсутствие метастатических регионарных лимфатических узлов; положительный рецепторный статус и т.д., имели низкий риск развития рецидива опухоли и получили лучевую терапию быстрыми электронами только на ложе опухоли в суммарной изоэффективной дозе 40 - 45 Гр. Разовая очаговая доза составляла 3-4 Гр, а облучение проводилось с одного поля. Другие отделы молочной железы и зоны регионарного лимфоттока облучению не подвергались. Наиболее низкие показатели как трех-, так и пятилетней безрецидивной выживаемости в изучаемых группах были отмечены у больных РМЖ с наличием метастазов в регионарных лимфатических узлах (Ni): в исследуемой группе - 93,4±3,2 % и 88,7±4,5 %, в контрольной группе -90,2±4,7 % и 82,0±7,1 %, соответственно (рис. 12). Однако эти различия не имели статистической значимости (р 0,05). В процессе динамического наблюдения у 13 (8,2±4,7 %) из 159 больных РМЖ T].2No-iM0 исследуемой группы и у 15 (12,7±9,4 %) из 118 пациенток контрольной группы были диагностированы отдаленные метастазы опухоли. Статистической достоверности выявленные различия не имеют (р=0,08). Наиболее часто отмечалось метастатическое поражение костей скелета - в 60 % случаев в исследуемой группе и в 53,3 % в контрольной группе, реже печени - в 20 % и 26,7 % случаях, легких - у 20 % больных каждой группы. Поражение одной области наблюдалось у восьми больных исследуемой группы и у девяти пациенток контрольной группы, сочетание двух и более областей - у двух и шести больных, соответственно. За пять лет наблюдения признаков генерализации опухолевого процесса не было выявлено лишь у 32 больных РМЖ TiNoM0 исследуемой группы (табл. 11). Тогда как, в контрольной группе наблюдался один случай метастазирования (3,2 %) на пятом году наблюдения. При этом пятилетняя безметастатическая выживаемость в группе контроля составила 96,8±3,2 % против 100 % в исследуемой группе. Различия статистически не значимы (р 0,05). Частота появления метастазов у больных РМЖ T2N0M0 составила 7,7 % в исследуемой и 14,3 % в контрольной группе (р 0,05). При анализе данных было выявлено, что трехлетняя безметастатическая выживаемость в исследуемой и контрольной группах была практически равнозначной и составила 95,3±2,6 % и 95,0±3,5 % (рис. 13), соответственно, то пятилетние показатели были несколько выше в исследуемой группе - 90,7±4,1 % и 82,4±6,6 %, соответственно. Однако, это не нашло статистического подтверждения (р 0,05). Количество метастазов у больных РМЖ T IN Mo в сравниваемых группах было практически одинаковым по восемь случаев в каждой группе, что составило 12,9 % в исследуемой и 20 % - в группе контроля (р 0,05). Соответственно показатели трехлетней безметастатической выживаемости в исследуемой группе составили 96,7±2,3 % и 91,0±4,3 % в контроле. За период пятилетнего динамического наблюдения эти значения еще ниже и составили 83,5±5,5 % и 76,3±7,2 %, соответственно (рис. 14). При сравнении показателей достоверных различий не выявлено (р 0,05). Аналогичная картина наблюдалась по частоте появления летальных исходов и показателям трех- и пятилетней общей выживаемости. Больные РМЖ TINQMQ исследуемой группы не имели случаев летального исхода, тогда как в группе контроля был зафиксирован один летальный исход на пятом году динамического наблюдения (табл. 12). При этом общая выживаемость за пять лет наблюдения составила 100 % против 96,8±3,2 % в группе контроля. Различия статистически не значимы (р 0,05). Из 65 больных РМЖ T2N0M0 было выявлено два случая (3,1 %) смерти на втором и пятом годах динамического наблюдения. По сравнению с исследуемой группой в группе контроля процент летальных исходов был практически в три раза выше - 4 (9,5 %) наблюдения из 42 пациенток. Однако, различия статистически не значимы (р 0,05). При этом показатели трех- и пятилетней общей выживаемости в исследуемой группе составили 98,5±1,5 % и 96,2±2,7 %, а в группе контроля - 97,4±2,6 % и 87,4±5,9 %, соответственно (рис. 15). Выявленные различия также не имели статистической достоверности (р 0,05). Наибольшее число летальных исходов отмечалось у пациенток с поражением регионарных лимфатических узлов. Так, из 62 больных РМЖ Ті. 2N[Mo группы исследования погибли 5 (8 %), а в группе контроля - 7 (15,5 %) из 45 пациенток (р 0,05). Показатели трехлетней общей выживаемости в исследуемой группе составили 96,7±2,3 % против 85,2±5,6 % в контрольной группе. Общая выживаемость больных РМЖ Ti_2NiM0 за пять лет динамического наблюдения имела тенденцию к снижению в обеих группах и составила 89,7±4,5 % и 82,1±6,2 %, соответственно (р 0,05) (рис. 16). В настоящее время большинство российских и зарубежных ученых-онкологов сходятся во мнении о целесообразности комплексного подхода к лечению больных местно-распространенным раком молочной железы T2-4N0-гМо, включающего проведение системной химиотерапии, оперативного вмешательства и лучевой терапии. Предоперационная лучевая терапия на молочную железу, способствуя снижению частоты местных рецидивов и микрометастазов в лимфатических узлах и сосудах облучаемых зон, играет не последнюю роль в комплексном лечении данной категории больных. В литературе имеется большое количество публикаций по использованию различных видов редкоионизирующего излучения в предоперационном периоде (Даценко B.C., 1990; Гладилина И.А., 2006; de Souza Fede А.В. et al., 2007). Тем не менее, по данным В.П. Харченко (1998) даже в условиях предоперационного облучения крупными фракциями частота местных рецидивов рака молочной железы составляет 9-10 %. С одной стороны, это обусловлено тем, что рак молочной железы является относительно резистентным к стандартной фотонной терапии, а с другой - устойчивость к воздействию излучения возрастает по мере увеличения размеров первичного опухолевого узла, и, кроме того, при таких распространенных процессах высока вероятность наличия мультицентричных очагов рака, которые нередко сами являются источником местных рецидивов опухоли. Применение быстрых нейтронов в онкологии рассматривается как один из возможных путей повышения эффективности лучевой терапии злокачественных новообразований, отличающихся резистентностью к фотонному излучению (Мардынский Ю.С., 2000; Мусабаева Л.И., 2000; Важенин А.В., 2003; Noel G. et al., 2003; Bourhis-Martin E. et al., 2003). В ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН лучевая терапия быстрыми нейтронами 6,3 МэВ на циклотроне У-120 применяется с 1984 года при различных локализациях злокачественных новообразований, в том числе и при местно-распространенных формах рака молочной железы. Разработана методика предоперационной нейтронной терапии на область молочной железы в режиме: РОД-2.4 Гр, 3 сеанса, с интервалом между сеансами 48-72 часа, СОД-7,2 Гр (ФЭД-38-40 Гр по изоэффекту) (Патент РФ № 2186591). Вполне успешная клиническая апробация разработанного способа предоперационного курса нейтронной терапии (Мусабаева Л.И., Слонимская Е.М., Шагиахметова Р.А., 2000) позволила продолжить начатые исследования и оценить эффективность комплексного лечения больных местно-распространенными формами РМЖ. Одними из наиболее значимых критериев, позволяющих судить об истинной эффективности используемой терапии, являются отдаленные результаты лечения. В настоящем исследовании мы оценили восьмилетние результаты наблюдения за пациентками с местно-распространенным раком молочной железы. Были изучены частота и сроки появления рецидивов, метастазов и летальных исходов, а также общая продолжительность жизни больных и выживаемость без признаков рецидивов и метастазов опухоли в исследуемой группе с применением быстрых нейтронов 6,3 МэВ, группах сравнения с использованием традиционных режимов дистанционной гамма-терапии и контрольной группе с адъювантной лучевой терапией на зоны регионарного лимфооттока СОД-40-44 Гр без предоперационного облучения молочной железы (табл. 18). Наименьшее количество случаев местного прогрессирования заболевания отмечено в группе пациенток, которым в предоперационном периоде, наряду с системной химиотерапией проводилось облучение быстрыми нейтронами. Из 97 больных MP РМЖ только у двух (2±1,4 %) через два и шесть лет после окончания комплексного лечения были диагностированы рецидивы рака молочной железы. Следует отметить, что оба случая местного рецидива были выявлены у больных с обширным местным и регионарным опухолевым процессом (РМЖ T4N2M0). При этом у одной пациентки по техническим причинам был проведен неполный курс предоперационной нейтронной терапии (2 сеанса, РОД-2,4 Гр, СОД-4,8 Гр, ФЭД - 32 Гр по изоэффекту). В то же время в группах сравнения количество местных рецидивов было в 7-12 раз выше и составило у больных, получавших фотонное облучение крупными фракциями, 15±5,6 %, а после дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме - 23,7±6,9 %. Различия имели статистическую значимость - р=0,008 и р=0,0002, соответственно.Системная противоопухолевая терапия рака молочной железы
Дифференцированный подход к планированию адъювантной гамма-электронной терапии в органосохраняющем лечении больных ранними формами рака молочной железы
Отдаленные результаты комплексного лечения больных MP РМЖ с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ
Способ нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы
Похожие диссертации на Лучевая терапия различными видами ионизирующей излучения в комплексном лечении больных раком молочной железы
