Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 14
Глава II. Материалы и методы 88
Глава III. Клиническая характеристика лимфомы Ходжкина возможности диагностических методов, эффективность лечения, осложнения терапии и особенности первых рецидивов в общей группе больных (общие закономерности) 106
3.1 Клиническая характеристика лимфомы Ходжкина 106
3.2 Возможности диагностических методов 120
3.3 Непосредственные и отдаленные результаты лечения в общей группе больных лимфомой Ходжкина 129
3.4 Осложнения лечения 149
3.5 Характеристика первых рецидивов лимфомы Ходжкина 178
Глава IV. Лечение больных лимфомой Ходжкина благоприятной прогностической группы 182
Глава V. Лечение больных лимфомой Ходжкина промежуточной прогностической группы 191
Глава VI. Лечение больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы 217
Глава VII. Заключение 236
Выводы 246
Практические рекомендации 272
Библиографический указатель 275
- Обзор литературы
- Клиническая характеристика лимфомы Ходжкина
- Характеристика первых рецидивов лимфомы Ходжкина
- Лечение больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы
Обзор литературы
В конце 70-х годов XX века лимфома Ходжкина стала одним из первых онкологических заболеваний, которое было признано потенциально излечимым. История поиска путей лечения этого заболевания столь показательна, что позволила в начале 80-х годов одному из крупнейших онкологов мира, директору Национального института рака США, одному из создателей радикальной лучевой терапии Генри Каплану написать: «Болезнь Ходжкина занимает особое место в истории понимания онкологических заболеваний, потому что многие принципы, важные для современной диагностики, стадирования и лечения были впервые использованы в управлении этой болезнью» [118]. Тезис Г. Каплана актуален и по сей день, потому что и сегодня на многие проблемы онкологических больных впервые обращают внимание именно при лечении лимфомы Ходжкина. Этим объясняется, по-прежнему, высокий интерес к проблемам лечения этого заболевания, а оценка отдаленных результатов терапии первичных больных помогает в поисках путей усовершенствования лечебных программ.
За вторую половину XX века терапия лимфомы Ходжкина претерпела значительные изменения: от узкоспециализированной направленности для каждого из методов - лучевой терапии и полихимиотерапии - к широкому их сочетанию при всех стадиях заболевания. В последние годы использование лечебных программ последнего, третьего поколения показало что выздоровления можно достичь не только у 80-90% больных в начальных стадиях заболевания, но и почти у такого же числа больных с распространенными стадиями. По данным Rockefellar Foundation Sponsored International Workshop «на сегодняшний день в только в США, Канаде и Европе насчитывается более 300 000 излечившихся от этого заболевания, и намного больше выздоровевших в остальных странах мира» [220].
Наряду с созданием новых программ терапии продолжается активный поиск критериев для оптимального выбора лечения каждому больному, и одним из инструментов поиска является тщательная и многосторонняя оценка плюсов и минусов уже существующих и хорошо зарекомендовавших себя программ.
Заболеваемость лимфомой Ходжкина составляет 2,8 на 100000 населения в Соединенных Штатах, что составляет около 7500 впервые заболевших в год [48,161]. В России этот показатель составляет 1,5 на 100000 - 3377 заболевших [3]. Мужчины заболевают несколько чаще, чем женщины. По различным регионам мира заболеваемость среди мужчин колеблется от 1,5 до 4,5 на 100000 населения, а среди женщин от 0,9 до 3,0 [144]. Болеют лимфомой Ходжкина люди любого возраста. Длительное время считалось, что кривая заболеваемости имеет два пика: первый приходится на возраст 15-35 лет (с максимумом в 25 лет), а второй - постепенно нарастает после 50 лет [144]. В последние годы наличие второго пика не получает подтверждения, так как при ретроспективном пересмотре гистологических препаратов больных лимфомой Ходжкина с дополнительным иммуноморфологическим исследованием среди больных старших возрастных групп было выявлено большое число крупноклеточных неходжкинских лимфом [48]. Среди молодых больных преобладают женщины, а среди больных старших возрастных групп больше мужчин [146]. Кроме того, независимо от пола, в молодом возрасте чаще выявляется вариант нодулярный склероз [33]. Изменение взгляда на распределение больных лимфомой Ходжкина в возрастных группах нашло отражение в зарубежной литературе, но не освещалось в отечественной.
Опухолевым субстратом лимфомы Ходжкина являются многоядерная клетка Березовского-Рид-Штернберга и гигантская одноядерная клетка Ходжкина. Диагноз устанавливается исключительно морфологически (или с дополнительным иммунофенотипическим исследованием) и считается доказанным только в том случае, если при гистологическом исследовании найдены специфические одноядерные клетки Ходжкина и многоядерные клетки Березовского-Рид-Штернберга. Цитологическое исследование крайне необходимое на первом этапе диагностики для выработки плана обследования, не достаточно для полноценного установления диагноза и варианта лимфомы Ходжкина, а также дифференциального диагноза с В- и Т-клеточными крупноклеточными неходжкинскими лимфомами. В сложных случаях необходимо иммуноморфологическое исследование. Поэтому уже с начала 70-х годов обязательным критерием отбора больных для проспективных международных исследованиий по изучению эффективности терапии при лимфоме Ходжкина является обязательное гистологическое исследование удаленного лимфатического узла. Тем не менее, в России в ряде регионов до настоящего времени нет критической оценки возможностей цитологического и гистологического методов диагностики у больных лимфомой Ходжкина и практикуется назначение терапии на основании одного лишь цитологического исследования.
Современная концепция, объясняющая природу клеток Березовского-Рид-Штернберга основана на том, что эти клетки происходят из периферических В-лимфоцитов. Более точно, клетки Березовского-Рид-Штернберга происходят из тех центробластов зародышевого (терминального) центра вторичного фолликула лимфатического узла, в которых произошли неадекватные мутации. Эти клетки в силу своего несовершенства должны были бы подвергнуться апоптозу, но избежали такового и сохранили способность к пролиферации и малигнизировались. Происхождение клеток Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга из терминального центра лимфатического узла было доказано не только при изучении реаранжировки генов Ig, но также и при изучении иммунофенотипа этих клеток. В процессе нормального лимфопоэза В-лимфоциты на различных этапах созревания теряют одни маркеры и приобретают другие. Большинство клеток Березовского-Рид-Штернберга либо не экспрессирует многие более ранние В-клеточные маркеры, такие как CD 19, CD20, J-цепь (J chain), CD79a и CD79b, либо эти маркеры экспрессируются лишь небольшой частью клеток Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга [73,121,197]. Клетки Березовского-Рид Штернберга в случаях классической лимфомы Ходжкина экспрессируют активационные маркеры CD30 (Ki-1) [27]. В очень многих случаях клетки Березовского-Рид-Штернберга экспрессируют CD 15 - маркер, характерный для гранулоцитов и моноцитов, и продуцируют хемокин TARC, который секретируют только дендритные клетки [106,191]. Очень редко (около 2% случаев) лимфома Ходжкина имеет Т-клеточную природу [121]. Несмотря на то, что на клетках Березовского-Рид Штернберга при классической лимфоме Ходжкина не определяются многие В-клеточные маркеры, тем не менее, некоторые В-линейно ассоциированные белки экспрессируются у большинства больных. Это факторы транскрипции Рах-5, MUM1, bcl-6, а также плазмоклеточный маркер CD138 [50,76,187]. Так как фенотип bcl-67CD138+ характерен для плазматических клеток, было сделано предположение, что клетки Березовского-Рид-Штернберга с подобным фенотипом при лимфоме Ходжкина происходят из В-клеток, уже прошедших преобразования в терминальном центре [51]. С этой точки зрения, потеря некоторых В клеточных маркеров, как например, CD20, может указывать на начало плазмоклеточной дифференцировки клеток Березовского-Штернберга, так как плазматические клетки утрачивают большинство В-клеточных антигенов. Все эти факты с учетом мутационного статуса клетки Березовского-Рид-Штернберга являются аргументом для предположения, что ключевой шаг в злокачественной трансформации произошел в терминальном центре или ранее. На этом основана гипотеза, что клетки Березовского-Рид-Штернберга в случаях классической лимфомы Ходжкина происходят преимущественно из уже трансформировавшихся клеток терминального центра, но не из клеток, эффективно прошедших все этапы селекции и дифференцировки в зародышевом центре — рисунок 1.1.
Наиболее доказана в патогенезе лимфомы Ходжкина роль вируса Эпштейна-Барр. Особенно важен тот факт, что в большинстве случаев наличие структур вирусного генома в клетках Березовского-Рид-Штернберга выявляет клон опухолевых клеток, и это прямо указывает на роль вируса Эпштейна-Барр в патогенезе лимфомы Ходжкина [29,202].
Классический цитогенетический анализ клеток Березовского-Рид-Штернберга затруднен, так как эти клетки редко разбросаны в опухолевой ткани и обладают низкой пролиферативной активностью, что делает сложным определение принадлежности метафаз к опухолевым клеткам. При анализе кариотипа клеток Ходжкина и Березовского-Рид-Штернберга в 30-80% случаев выявляются количественные и структурные нарушения. Среди различных хромосомных изменений при лимфоме Ходжкина наиболее часто встречаются анеуплоидия — в 100%, при этом гиперплоидия - в 70%. Однако специфического хромосомного маркера найдено не было [185,186].
Клиническая характеристика лимфомы Ходжкина
Современная концепция патогенеза лимфом, объясняет все разнообразие их морфологических форм, основываясь на знании того этапа лимфопоэза, на котором происходит нарушение нормального созревания лимфоцита. Фактически, за последнее десятилетие стало понятно, что мы имеем дело не с различными вариантами одной болезни, а с целым рядом самостоятельных заболеваний, имеющих свои клинические проявления, индивидуальный характер распространения, прогноз и ответ на лечение. Представляется целесообразным рассмотреть с позиции современного понимания патогенеза и на основании данных РОНЦ клинические проявления и характер распространения классической лимфомы Ходжкина.
Первым и основным клиническим проявлением лимфомы Ходжкина, точно так же, как и у большинства других лимфом, является увеличение лимфатических узлов. В главе, посвященной обзору литературы, подробно разобран патогенез возникновения лимфомы Ходжкина и приведены общие данные о клинической картине. Заболевание возникает в терминальном центре лимфатического узла, где в процессе естественных соматических мутаций и пролиферации, наряду с благоприятными мутациями у части В-лимфоцитов возникают и неадекватные. Блокирование апоптоза позволяет клеткам Березовского-Рид-Штернберга выжить и образовать патологический клон, который и является субстратом болезни. Клетки Березовского-Рид-Штернберга настолько дефектны, что на их поверхности отсутствует большинство рецепторов, необходимых для нормального созревания и функционирования В-лимфоцита, в том числе отсутствуют и рецепторы, позволяющие В-лимфоцитам проникать через стенку кровеносных сосудов. Вероятно, это является одной из причин, по которой метастазирование при лимфоме Ходжкина происходит преимущественно лимфогенным путем. Особенностями клеток Березовского-Рид-Штернберга объясняется клиническая картина лимфомы Ходжкина — первичное поражение лимфатических узлов, путь распространения - как правило, лимфогенный, а также избирательность и частота поражения органов.
Из 566 больных лимфомой Ходжкина, диагностика заболевания и назначение лечения которым произведены в РОНЦ, у всех больных имелось поражение лимфатических узлов. Поражение лимфатических узлов в пределах 1 зоны - I стадия - установлено у 47 (9%) больных, II - у 340 (60%) больных. Локализованные I-II стадии с поражением лимфатических узлов только выше диафрагмы были у 387- 69% больных, a I-II стадии с поражением лимфатических узлов только ниже диафрагмы - лишь у 6 больных - 1%. Поражение только лимфоидных органов по обе стороны диафрагмы - III стадия констатировано у 114 (19%) больных. Таким образом, поражение только лимфоидных органов установлено у абсолютного большинства - 498 больных (88%). Вовлечение в процесс нелимфоидных органов - IV стадия - выявлено у 68 (12%) больных, рисунок 2.6.
Чаще всего поражались лимфатические узлы средостения — у 80% больных (453 больных). Несколько реже - у 60% - отмечено поражение шейных и надключичных лимфатических узлов, в 20-25% - поражение подмышечных лимфатических узлов, и в 10-12% и еще реже - поражались лимфатические узлы других областей: подключичных, корней легких, параортальных, мезентериальных, ворот печени и селезенки, подвздошных и пахово-бедренных — таблица 3.1. Крайне редко выявлено поражение лимфатических узлов других коллекторов (локтевых, у края лопатки, у стенки таза), в 0,6% случаев - у 3 больных.
Массивное увеличение лимфатических узлов отмечено у 231 больного (40,4%), чаще всего - при поражении средостения (124 больных -21,9%), реже - при поражении шейных и надключичных лимфатических узлов 5,5-9,4%. Массивное поражение лимфатических узлов других зон встречалось менее, чем у 3% больных - таблица 3.2. Всего массивное поражение периферических лимфатических узлов встретилось у 90 больных - 15,9%, а лимфатических узлов брюшной полости и забрюшинного пространства - у 15 больных - 2,6%.
Поражение медиастинальных лимфатических узлов при лимфоме Ходжкина, как правило, протекает бессимптомно. Из 453 больных с поражением лимфатических узлов средостения у 414 (91,4%) никаких клинических проявлений не было. Жалобы на кашель предъявляли 9 больных (1,8%), на одышку - 8 (1,6%) больных, а синдром сдавления верхней полой вены был отмечен у 13 — 2,9%) больных. При этом сужение трахеи на рентгенологических снимках констатировано у 11 - 2,4% больных.
В группе больных с массивным поражением средостения (124 больных) кашель, одышка и синдром сдавления верхней полой вены отмечались у 2 (1,6%), 5 (4,4%) и 11 (9,1%) больных соответственно. Наличие массивного опухолевого конгломерата в средостении редко приводит к сужению трахеи. Сужение трахеи в группе больных, у которых медиастинально-торакальный индекс (МТИ) превышал 0,33, встретилось лишь у 4 (3,3%) больных. У 98 из 125 больных (81%) с массивным поражением средостения патология была выявлена только при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки. Поражение лимфатических узлов корней легких у всех больных, кроме 2, сочеталось с поражением лимфатических узлов средостения.
Электрокардиограмма до начала лечения произведена 113 больным с увеличенными медиастинальными лимфатическими узлами. Изменений выявлено не было у 65 (57,5%) из них, у 40 (35,4%) больных выявлено нарушение проводимости, у 5 (4,4) констатирована тахикардия и у 3 (2,6%) другие нарушения ритма. При наличии массивного увеличения лимфатических узлов средостения - ЭКГ выполнена у 39 больных - частота нарушения проводимости в этой группе статистически значимо возрасла до 48,7% (19 из 39 больных), р=0,03.
Увеличенные лимфатические узлы в средостении нарушают и функцию внешнего дыхания. Спирография была выполнена у 82 больных, из них нарушение функции внешнего дыхания I-III степени было отмечено у 43 (52,4%). Статистически значимо чаще нарушение функции внешнего дыхания отмечено у больных с увеличенными лимфатическими узлами в средостении — у 34 (59,7%) из 57 больных против 9 (36%) из 25 больных без поражения лимфатических узлов средостения, р=0,04. Еще большее влияние на снижении функции внешнего дыхания оказывает массивное увеличение медиастинальных лимфатических узлов - выявлено у 16 (80%) из 20 больных, р=0,02.
Из других лимфоидных органов, поражение селезенки выявлено у 90 больных - 15,8%, причем массивное поражение только у 2 - 0,35%, а увеличение миндалины III степени с одной стороны - у 1 (0,2%).
Поражение нелимфоидных органов при лимфоме Ходжкина происходит преимущественно лимфогенно из ближайших лимфатических коллекторов. Статистически значимо чаще метастазирование происходит при наличии массивных конгломератов - у 75 из 231 больного (32,5%), чем при небольших размерах лимфатических узлов - у 67 из 268 больных (20%), р=0,0008.
Наиболее типичным для лимфомы Ходжкина можно признать поражение органов и тканей грудной клетки. Поражение легких выявлено у 76 больных (13,2%): поражение только правого легкого - у 36 из 76 больных (47%), левого - у 29 больных (46,1%), обоих легких - у 13 больных (16,6%). Наиболее частым типом поражения было прорастание в легочную ткань из увеличенных лимфатических узлов средостения или корней легких — у 41 из 76 больных — 53,9%, еще у 20 больных (26,3%) в легочной ткани отмечался одиночный очаг и реже всего - множественные очаги в легочной ткани - 15 больных (19,7%). Поражение легочной ткани было статистически значимо связано с поражением медиастинальных лимфатических узлов или лимфатических узлов корней легких, а также с размерами узлов. Специфические изменения в легочной ткани отмечены лишь у 4 из 113 больных (3,5%) без видимого увеличения лимфатических узлов в средостении и корнях легких, у 41 из 329 больных (12,4%) при небольшом увеличении медиастинальных лимфатических узлов (МТИ 0,33) и у 31 из 124 больных (25%) при массивном увеличении лимфатических узлов средостения - р=0,0001.
Остальные органы и ткани грудной клетки поражались значительно реже. Поражение плевры выявлено у 56 из 566 больных - 10%, при этом прорастание — у 32 из 56 больных (55,4%), а плеврит без видимого специфического поражения плевры — у 22 (39,3%), сочетание прорастания и плеврита - у 2 (5,3%) больных. Плеврит при отсутствии видимых изменений в лимфатических узлах грудной клетки был отмечен только у 1 из 131 (4,7%) больного и у 55 (12,9%) из 435 больных - с поражением медиастинальных лимфатических узлов, р=0,0004.
Аналогичная картина отмечалась и при поражении перикарда. Всего поражение перикарда выявлено у 18 больных — 3,2%: у 11 больных (61%) прорастание, у 5 (28%) - перикардит и у 2 больных (11%) - прорастание в перикард сопровождалось увеличением количества жидкости в сердечной сумке. Поражение перикарда не отмечено ни у одного из 131 больного без увеличенных лимфатических узлов в средостении и выявлено у 18 (4,1%) больных с увеличением лимфатических узлов грудной клетки р=0,0000005.
Характеристика первых рецидивов лимфомы Ходжкина
Рецидивы возникли у 125 (24,9%) из 504 больных, у которых была достигнута полная ремиссия: у 79 (22,9%) из 345 больных после полной ремиссии и столь же часто - у 45 (28,5%) из 158 больных - после неуверенной полной ремиссии, р=0,17 — таблица 3.20.
У 56 (44,8%) из 125 больных рецидивы были ранними, то есть возникли в течение первых 12 месяцев после окончания лечения и еще у 22 (17,6%) больных - в течение второго года, то есть почти две трети рецидивов (62,4%) возникли в первые два года после окончания лечения.
Рецидивы после полихимиотерапии и радикальной лучевой терапии возникали одинаково часто - у 45 (44,1%) из 102 больных и у 25 (38,5%) из 65 больных соответственно, р=0,07. Частота рецидивов снизилась в 3 раза при сочетании этих двух методов лечения - рецидивы после комбинированного химио-лучевого лечения возникли у 54 (16,2%) из 334 больных, р=0,0000005 -таблица 3.20.
Рецидивы в исходной зоне чаще возникали после полихимиотерапии, чем после радикальной лучевой терапии, р=0,0007 и комбинированного лечения, р=0,000037, таблица 3.20. Рецидивы в лимфатических узлах также чаще возникали после полихимиотерапии, чем после радикальной лучевой терапии и комбинированного лечения, р=0,0000005, но комбинированное лечение уменьшило вдвое частоту рецидивов в лимфатических узлах не только после полихимиотерапии, но и после лучевого лечения, р=0,008. Генерализация после полихимиотерапии и после лучевой терапии происходила одинаково часто, р=0,5, но сочетание этих двух видов терапии в одной программе вдвое и статистически значимо уменьшило общее число генерализованных рецидивов, р—0,0011. Однако при рецидивировании в нелимфатические органы частота рецидивов оказалась одинаковой при всех трех видах лечения, р=0,07. Преимущество комбинированно лечения выявилось и при рецидивах в зонах массивного поражения - 16,2% по сравнению с полихимиотерапией (43,2%) и радикальной лучевой терапией (35%), р=0,00004, таблица 3.20. Таким образом, сочетание в одной программе двух видов терапии статистически значимо уменьшило частоту рецидивов, р=0,0000005.
Представляет интерес анализ рецидивов в зависимости от вида проведенной терапии. Общая частота рецидивов одинакова после полихимиотерапии и радикальной лучевой терапии используемых в самостоятельном режиме (р=0,2), но статистически значимо уменьшается при любом сочетании этих методов в одной программе лечения, р=0,00005 -таблица 3.21.
Частота рецидивов в зоне исходного поражения и в зоне исходно больших опухолевых масс статистически значимо меньше при использовании лучевой терапии, как в самостоятельном режиме в качестве радикальной лучевой терапии, так и в любом сочетании с полихимиотерапией, р=0,002 и р=0,007 соответственно - таблица 3.21. Однако, добавление полихимиотерапии к лучевой терапии в любом варианте также статистически значимо уменьшает частоту рецидивов в облученных зонах, р=0,002 - таблица 3.21.
Таким образом, наиболее перспективным для лечения лимфомы Ходжкина в настоящее время представляется комбинированное химио-лучевое лечение, так как оба метода лучевое лечение и полихимиотерапия взаимно дополняют друг друга, в результате чего повышается эффективность лечения лимфомы Ходжкина.
На этом анализ клинических особенностей, общих закономерностей течения заболевания, эффективности лечения и основных осложнений лечения в общей группе больных лимфомой Ходжкина закончен. Частные вопросы эффективности различных программ терапии будут рассмотрены в главах, посвященных лечению отдельных групп больных, объединенных в зависимости от наличия прогностических признаков.
Лечение больных лимфомой Ходжкина неблагоприятной прогностической группы
В предыдущей главе было показано что, предложенное в середине 90-х годов XX века выделение из группы больных с локализованными I и II стадиями пациентов с большой опухолевой массой (массивные размеры средостения и экстралимфатическое поражение в пределах стадии «Е») вполне обосновано. Такое выделение объясняется тем, что программы терапии, рассчитанные на больных промежуточной прогностической группы, у пациентов с локализованными стадиями, но большой опухолевой массой менее эффективны. Поэтому представляется целесообразным объединить в группу с неблагоприятным прогнозом всех больных с большой опухолевой массой в соответствии с прогностическими критериями GHSG — это все больные с III и IV стадиями заболевания, независимо от симптомов интоксикации и других факторов риска, больные с I и II стадиями и наличием массивного поражения средостения (МТИ 0,33), независимо от симптомов интоксикации, а также больные с IB и ПВ стадиями и экстранодальным поражением в пределах стадии Е - рис 2.5 в главе «Материалы и методы».
Таким образом, группа больных с неблагоприятным прогнозом, сформированая на основании прогностических критериев GHSG, включает: 98 больных с I и II клиническими стадиями и массивным поражением средостения (МТИ 0,33) или с экстранодальным поражением в пределах стадии Е, получавших лечение по протоколам РОНЦ-І и РОНЦ-Ш, 104 больных с III и IV стадиями, получавших лечение в соответствии с протоколом РОНЦ-П и 73 больных с вышеуказанными неблагоприятными прогностическими признаками, получавших лечение по протоколу РОНЦ-IV, всего 275 больных. Подробно описание лечебных программ представлено в главе «Материалы и методы».
В данной главе поставлена задача показать преимущество использования принципа «большему объему поражения должен соответствовать больший объем лечения» для объединения больных в неблагоприятную прогностическую группу с целью более адекватного выбора терапии.
Как представлено выше, в соответствии с критериями GHSG в неблагоприятную прогностическую группу включено 275 больных. Мужчин было 107 (38,9%)), женщин - 168 (61,1%), медиана возраста такая же, как и в промежуточной прогностической группе - 27,8 лет, разброс от 15 лет до 61 года - рисунок 6.1. Медиана прослеженности составила 48,8 месяцев.
Гистологический вариант не уточнен у 24 (8,7) больных и установлен у 251 (91,3%). Больных с вариантом лимфоидное преобладание в этой группе не было. Вариант нодулярный склероз верифицирован у 127 (46,2%) больных, из них тип I - у 72 (27,6%) и тип II - у 12 (4,4%), у 39 (14,2%) больных тип нодулярного склероза не установлен. Смешанноклеточный вариант был у 100 (36,4%) больных и лимфоидное истощение - у 24 (8,7%).
В первой клинической стадии обратились 9 (3,3%) больных лимфомой Ходжкина, у 131 (47,6%) больного установлена II клиническая стадия, у 71 (25,8%) - III стадия и у 64 (23,3%) - IV . Спленэктомия произведена 8 больным.
Симптомы интоксикации в этой группе больных выявлялись в 2 раза чаще (р=0,00005), чем в группе больных с промежуточным прогнозом - у 41,8% (115 больных) и отсутствовали у 58,2% (160 больных). Наиболее часто из симптомов интоксикации отмечалась лихорадка - у 88 (32%) больных и практически одинаково часто остальные симптомы: потеря веса у 43 (15,6%) больных и профузные поты - у 45 (16,4%) больных. На зуд до расчесов жаловались 37 (13,4%) больных.
Экстранодальное поражение в пределах стадии «Е» выявлено столь же часто, как и у больных благоприятной прогностической группы - у 60 (24,4%) больных, из них поражение легочной ткани - у 38 больных, плевры -у 27, перикарда - у 11, мягких тканей - у 4 и костей - у 5 больных.
Более высокий общий статус по критериям ECOG в этой группе больных был чаще, чем в промежуточной. Статус соответствовал «1» у 143 (52%) больных, «2» - у 118 (42,9%) и «3» - у 14(5,1%) больных, р=0,00005.
Массивное поражение лимфатических узлов средостения имелось у 123 (44,7%) больных - и у 8,4% (23 больных) - массивное увеличение периферических лимфатических узлов. Массивное поражение забрюшинных или внутрибрюшных лимфатических узлов было у 14 (5,1%) больных и у 2 (0,7%) — массивное увеличение селезенки.
Из лабораторных критериев ускоренное СОЭ выявлено у 115 (41,8%) больных, анемия - у 46 (16,7%), альбуминемия - у 41 (14,9%), лейкоцитоз - у 120 (43,6%) и лимфопения-у 17 (6,2%) больных.
Нарушения режима лечения отмечались столь же часто, как и в промежуточной прогностической группе - у 213 (77,4%) больных, однако существенные нарушения программы были у 76 (27,6%): у 66 (24%) больных было удлинение интервала на 4 недели и у 57 (20,7%) - уменьшение суммарной дозы химиотерапии на 1/3, а 22 (8%) больным не проводилась запланированная лучевая терапия. Лейкопения послужила причиной нарушения программы лечения лишь у 24 (8,7%) больных, инфекционные осложнения — у 16 (5,8%) больных, прогрессирование заболевания во время лечения - у 8 (2,9%) больных. У 148 (56%) больных причина нарушения программы лечения не была связана с осложнениями лечения, а вызвана другими причинами, такими как отсутствие препаратов, мест в стационаре, очередь на проведение лучевой терапии, отказ больных от продолжения лечения или несвоевременная явка на обследование и лечение.
Инфекционные осложнения отмечались у 50 (18,2%) больных, из них бактериальные у 43 (15,7%), грибковые - у 16 (5,9%) и вирусные - у 17 (6,2%) больных. Вирусный гепатит осложнил течение заболевания у 2 (0,7%), простой герпес - у 5(1,8%) больных, herpes zoster - у 7 (2,5%) и аденовирусная инфекция у 3 (1,1%) больных.
Из других осложнений наиболее часто отмечалась лейкопения: II степени - более, чем у трети больных 37,5% (103 пациента) и III-IV степени - у четверти больных 27% (74 пациента). Лучевой эпителиит возник у 26 (9,5%) больных, а эзофагит - у 7 (2,5%). Периферическая нейропатия встретилась у 15 (5,5%) больных. Остальные осложнения возникали редко: гастрит у 11 (4%) больных, кожная аллергическая реакция у 4 (1,4%), флебит - у 6 (2,2%) и стоматит у 8 (2,9%) больных.
Поздние осложнения лечения отмечены у 144 (52,4%) больных. Наиболее часто отмечались осложнения, связанные с проведением лучевой терапии. Из 133 больных, получивших облучение средостения, лучевой пульмонит, перикардит и фиброз легочной ткани возникли у 98 (73,7%). Пульмонит развился у 56 (42,1%) больных: у 29 (21,8%) больных пульмонит выявлялся только рентгенологически (I степень) и не требовал лечения, но у 27 больных (20,3%) со II степенью пульмонита потребовалось лечение стероидами, антибиотикотерапия, сосудистые препараты. Фиброз легочной ткани выявлен у 79 (59,4%) больных. Перикардит отмечался у 11 (8,3%) больных.
Поздние гематологические осложнения были у единичных больных: длительная, более месяца лейкопения у 12 (4,4%) больных, тромбоцитопения ниже 100000 — у 9 (3,3%), а анемия ниже 100 г/л не отмечалась.
Инфекции после окончания лечения встречались также часто, как и во время лечения - у 49 (17,8%) больных, из них бактериальные - у 22 (8%) больных, грибковые — у 11 (4%) и вирусные -у 35 (12,7%) больных. Среди вирусных инфекций преобладал herpes zoster - у 37 (9,8%), причем у 3 из них - рецидивирующий, простой герпес у 2 (0,7%) больных и гепатит у 2 (0,7%). У больных, получивших большой объем полихимиотерпии инфекционные осложнения не зависели от схемы лечения, а возникали одинаково часто после 8 циклов по схеме BEACOP(D)P (19 из 79 больных - 26 %) и после 7 и более циклов по схеме CVPP (13 из 63 больных - 20,6%) - р=0,45.
Данные о менструальном цикле после лечения имелись у 68 женщин, комбинированные оральные контрацептивы во время лечения принимали 32. После лечения цикл восстановился у половины женщин - 37 (54,4%), у 15 (22%) отмечалась дисменорея и у 16 (23,5%) женщин развилась аменорея.
Вторая опухоль возникла у 11 (4%) больных, их них солидные опухоли у 4 (1,5%) больных, а лейкозы у 7 (2,5%) больных.
Лечение оценено у 275 больных неблагоприятной, по критериям GHSG, прогностической группы, получивших терапию по протоколам РОНЦ-П, РОНЦ-Ш и РОНЦ-IV.
По типу лечения все 275 больных с неблагоприятными прогностическими признаками были разделены на 3 группы: больные, получившие только полихимиотерапию по схеме CVPP или в сочетании со схемой ABVD, больные, получившие полихимиотерапию по схеме CVPP и облучение остаточных лимфатических узлов, и больные, получившие лечение по программе BEACOP(D)P и облучение зон исходно больших массивов и остаточных лимфатических узлов.
Только полихимиотерапию получили 112 (40,7%) больных, из них лечение по схеме CVPP - 97 больных (81 пациент — 6 циклов и 16 пациентов -8 циклов), 8 циклов по схеме CVPP/ABV - 12 больных и у 3 больных лечение проводилось чередующимися циклами CVPP и ABVD, всего 8 циклов. Комбинированное химио-лучевое лечение, состоящее из 4-6 циклов CVPP и облучения зон исходного поражения или лимфатических коллекторов выше диафрагмы проведено 90 (32,7%) больным. Четыре цикла CVPP и облучение зон исходного поражения получили 18 больных. Лечение по программе 3 цикла CVPP + облучение зон исходного поражения + 3 цикла CVPP проведено 42 больным и 23 больным - по программе 3 цикла CVPP + облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы + 3 цикла CVPP. Еще 13 больным облучение остаточных лимфатических узлов проведено после 6-8 циклов CVPP. Лечение по программе BEACOP(D)P и облучение зон исходно больших массивов и остаточных лимфатических узлов проведено 73 больным, из них 34 больных получили лечение по программе ВЕАСОРР, а у 39 больных натулан заменен на дакарбазин (375мг/м2 в первый день цикла) в связи с его длительным отсутствием в аптечной сети России.
Похожие диссертации на Современная терапия первичных больных лимфомой Ходжкина
