Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Материалы и методы обследования и лечения пациентов с неходжкинскими лимфомами 10
Диагностика неходжкинских лимфом у детей 10
Лечение неходжкинских лимфом у детей 20
Глава 2. Основные диагностические критерии опухолевой ткани при различных вариантах неходжкинских лимфом у детей 37
Современное состояние проблемы: обзор литературы 37
Цитологическая характеристика неходжкинских лимфом 39
Гистологическая характеристика неходжкинских лимфом 40
Иммунологическая характеристика неходжкинских лимфом 42
Цитогенетическая и молекулярно-биологическая характеристика неходжкинских лимфом 45
Анализ собственных данных 53
Глава 3. Клинико-прогностические особенности и результаты программной химиотерапии неходжкинских лимфом из периферических В-клеток у детей 72
Современное состояние проблемы: обзор литературы 72
Клиническая характеристика лимфомы Беркитта 72
Клиническая характеристика диффузной В-крупноклеточной лимфомы 75
Клиническая характеристика первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы 76
Анализ собственных данных 77
Клинические особенности неходжкинских лимфом из периферических В-клеток 77
Современные программы терапии неходжкинских лимфом из периферических В-клеток 87
Анализ собственных данных 91
Результаты программной химиотерапии терапии неходжкинских лимфом из периферических В-клеток 91
Таргетные стратегии терапии неходжкинских лимфом из периферических В-клеток 99
Глава 4. Клинико-прогностические особенности и результаты программной химиотерапии лимфобластных лимфом из клеток-предшественниц у детей 109
Современное состояние проблемы: обзор литературы 109
Т-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц 113
В-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц 113
Анализ собственных данных 114
Клинические особенности Т- и В-лимфобластных лимфом из клеток-предшественниц 114
Результаты программной химиотерапии Т- и В-лимфобластных лимфом из клеток-предшественниц 126
Глава 5. Клинико-прогностические особенности и результаты программной химиотерапии анапластических крупноклеточных лимфом у детей 139
Современное состояние проблемы: обзор литературы 139
Анализ собственных данных 143
Клинические особенности анапластических крупноклеточных лимфом 143
Результаты дифференцированной химиотерапии анапластических крупноклеточных лимфом 148
Глава 6. Клинико-морфоиммунологическая характеристика и результаты лечения редких вариантов неходжкинских лимфом у детей 155
Фолликулярная лимфома, педиатрический тип 156
Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны 170
MALT-лимфома 171
Грибовидный микоз 172
Лимфоматоидный папулез 172
Неклассифицируемая В-клеточная лимфома, занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой
и лимфомой Беркитта 173
Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип 179
Экстранодальная диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением яичка... 190
Заключение 197
Выводы 206
Практические рекомендации 209
Список сокращений 211
Список литературы
- Лечение неходжкинских лимфом у детей
- Гистологическая характеристика неходжкинских лимфом
- Клиническая характеристика первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы
- Клинические особенности Т- и В-лимфобластных лимфом из клеток-предшественниц
Лечение неходжкинских лимфом у детей
Гистологическое исследование опухолевой ткани было проведено у 171 (67,9%) детей в отделении патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» (вед.науч.сотр., д.м.н., проф. Н.А.Пробатова, ст.науч.сотр., к.м.н. Н.В.Кокосадзе). После фиксации в 10% нейтральном формалине материал заливали в парафин, гистологические срезы толщиной 5-7 мкм окрашивали гематоксилином и эозином, пикрофуксином по ван Гизону, метиловым зеленым и пиронином по Браше [32; 38].
В остальных 81 (32,1%) случаях вариант НХЛ был установлен по цитологической и иммунологической картине опухоли.
Иммунологическая верификация варианта НХЛ была проведено у всех (100%) больных. В 57 (22,6%) случае иммунофенотип опухолевых клеток исследован методом проточной цитофлуориметрии в лаборатории иммунологии гемопоэза централизованного клинико-лабораторного отдела НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» (завлабораторией - д.м.н., проф. Н.Н.Тупицын) на приборе FACScan (Becton Dickinson, США). Собиралось не менее 10 000 событий. Маркер расценивался как положительный при обнаружении его на более чем 10% лейкемических клеток для CD34 и на более чем 20% бластов для остальных антигенов (ст.науч.сотр., к.м.н. Л.Ю.Гривцова). У 125 (49,6%) детей иммунологическая верификация опухоли была проведена методом иммунофлуоресценции на криостатных срезах (вед.науч.сотр., к.м.н. Е.Н.Шолохова) [40].
В 70 (27,8%) случаях для определения иммунологического «портрета» опухоли было выполнено иммуногистохимическое исследование в отделении патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» (вед.науч.сотр., д.м.н., проф. Н.А.Пробатова, ст.науч.сотр., к.м.н. Н.В.Кокосадзе) и в отделении патологической анатомии Гематологического научного центра МЗ РФ (зав.отд. - д.б.н. А.М.Ковригина).
В нашей работе использовались следующие моноклональные антитела для диагностики НХЛ у детей: общелейкоцитарные (CD45), маркеры клеток-предшественниц (CD34, TdT), Т-клеточные антигены (CDla, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8), В-клеточные маркеры (CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD37), маркеры NK-клеток (CD56, CD57), гистиоцитарные антигены (CD68, CD163), активационные маркеры (CD30, CD38), маркер пролиферативной активности (Ki-67) и дополнительные (HLA-DR, BCL2, BCL6, slgM, clg, ALK, TCL1, PAX5, MuMl, EMA, CD45RO, CD44).
Цитогенетическое исследование методом дифференциального окрашивания хромосом и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) на гистологических парафиновых блоках выполнено ст.науч.сотр., к.м.н. Т.Н.Обуховой в лаборатории кариологии Гематологического научного центра МЗ РФ и ст.науч.сотр., к.м.н. А.И.Сендерович в лаборатории молекулярной патологии отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» по стандартной методике [14].
В результате исследования цитологических, гистологических, иммунологических и цитогенетических особенностей лимфом ВОЗ в 2008 г. пересмотрела классификацию опухолей кроветворной и лимфоидной тканей [294]. Согласно этой классификации в детском возрасте наиболее часто представлены следующие варианты НХЛ (Таблица 1.3).
В нашем исследовании наиболее частым морфо-иммунологическим вариантом НХЛ у детей была ЛБ (32,9%), реже отмечена Т-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц (Т-ЛБЛ) - 18,7% и крупноклеточные лимфомы (АККЛ - 16,3% и ДВКЛ - 15,1%). В 14 лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц (В-ЛБЛ) составила 11,1%, а первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (ПМВКЛ) - 3,9%.
Впервые в отечественной литературе описаны наблюдения редких вариантов НХЛ у детей, частота которых составила менее 1% - фолликулярная лимфома, педиатрический тип, экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип и неклассифицируемая В-клеточная лимфома, занимающая промежуточное положение между диффузной В-крупноклеточной лимфомой и лимфомой Беркитта.
Не менее важной задачей диагностики являлось определение распространенности опухолевого процесса. Помимо анамнестических и клинических данных основную роль в решении этой задачи играли лучевые (РКТ, УЗИ и МРТ), радиоизотопные (радиосцинтиграфия с 0/Ga и ууТс) и эндоскопические методы исследования (фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС), торако- и лапароскопия).
Рентгенологические и ультразвуковые исследования выполнены в отделении лучевых методов диагностики НИИ ДОГ ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» (ст.науч.сотр, к.м.н. Е.В.Захарова, ст.науч.сотр., к.м.н. И.В.Каминская).
Рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекциях осуществлялась всем (100%) больным.
Рентгеновская компьютерная томография (РКТ) была выполнена 152 (60,3%) пациентам на аппаратах «Соматом ДР-3», «Соматом СФ», «Siemens». При РКТ использовалась толщина среза 4 мм, величина шага зависела от степени информативности томограмм и составляла 4-8 мм, количество «срезов» 10-25. При РКТ детям до 3 лет проводилась медикаментозная премедикация. При исследовании брюшной полости и забрюшинного пространства, малого таза выполнялось контрастирование желудочно-кишечного тракта водным раствором 76% урографина per os за 40 минут до исследования.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) было проведено всем (100%) детям на аппаратах «ELSCINT-3000», «PANTERA 2002», «ECCOSEE» Philips HD11XE, Philips iU22, Siemens Acuson Antares S2000 с обязательным применением высокочастотных датчиков (8-10 МГЦ, прицельно - до 14 МГЦ), цветового доплеровского и энергетического картирования. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства, малого таза проводились по общепринятой методике [29]. В течение 2 дней рекомендовалась диета с исключением газообразующих продуктов, назначение активированного угля, по показаниям - пищеварительные ферменты, при запорах - очастительная клизма вечером накануне исследования. УЗИ выполнялось натощак и включала тщательное исследование органов и тканей брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза из всех доступов: через переднюю брюшную стенку, с боковых и задней поверхностей туловища, а также с промежностной поверхности. По показаниям полость малого таза исследовалась дополнительно при наполненном мочевом пузыре. УЗИ проводилось неоднократно в процессе лечения для оценки его эффективности и затем в процессе динамического наблюдения с целью контроля ремиссии.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) проведена 12 (4,8%) больным в диагностически сложных клинических случаях, когда на основании данных УЗИ и РКТ с уверенностью нельзя было высказаться о характере поражения органов и систем. МРТ выполнялась на аппаратах Siemens Avanto (1,5 Тл) и Siemens MAGNETOM Skyra (3 Тл) в стандартных режимах, для внутривенного контрастирования использовали препарат Омнискан. Получали коронарные и аксиальные изображения (толщина среза 2,5-3 мм) в последовательностях Т2, Т2 с подавлением сигнала от жировой ткани, ТІ до и после внутривенного контрастирования, диффузионно-взвешенные изображения.
По данным методов инструментальной визуализации было установлено, что при НХЛ в детском возрасте характерно формирование опухолевых конгломератов размером 5-10 см (43,9%) и более 10 см в диаметре (31,2%) (Таблица 1.4).
Гистологическая характеристика неходжкинских лимфом
Изучение клеточного субстрата при НХЛ всегда служило предметом дискуссий для многих исследователей. Не случайно именно характеристики опухоли, полученные на светооптическом уровне, наряду с клиническими проявлениями заболевания, стали основой первых попыток классификации НХЛ. Термин «злокачественная лимфома» был предложен впервые Billroth в 1871 г. [73]. По мере совершенствования микроскопической техники и методов окрашивания препаратов появляются работы Н.М.Шустова и Х.Х.Владоса (1927), а позднее Robb-Smith (1938), в которых авторы пытались сопоставить выявленные в лимфатических узлах изменения с нормальной структурой данного органа [41; 259]. В 1942 г. Gall и Mallory обозначили фолликулярную, лимфоцитарную и лимфобластную лимфомы, а также ретикуло- и круглоклеточную саркому [125]. Характер роста опухоли в гистологических препаратах лег в основу классификации лимфом Rappaport (1956). Автором были выделены диффузный и нодулярный типы роста опухоли и определены высоко- и низкодифференцированные лимфомы, а также в качестве отдельной группы выделены гистиоцитарные саркомы [246].
В продолжении работ Robb-Smith, K.Lennert в 1974 г. попытался определить нормальный аналог опухолевой клетки. На основании детального анализа полиморфоного клеточного состава лимфатического узла были выделены центроциты, центробласты, иммунобласты и плазмоциты. В зависимости от преобладания тех или иных клеточных элементов лимфомы были разделены на центро- и иммунобластные, центроцитарные и плазмоцитарные варианты. Lennert детально охарактеризовал признаки «бластной» клетки; выделил «бластные» (центробластные, иммунобластные и лимф областные) лимфомы, как высокозлокачественные, а лимфомы, клеточный субстрат которых представлен более зрелыми клетками (лимфоцитами и центроцитами) - низкой степени злокачественности [175]. В 1982 г. в Рабочей формулировке (Working Formulation) среди лимфом высокой и низкой степени злокачественности появились опухоли промежуточной степени злокачественности и стали учитываться не только гистологический характер разрастания лимфоидных клеток, но и размеры, и морфологические характеристики опухолевых клеток. Так, стали выделять фолликулярную лимфому (ФЛ) из больших клеток, диффузную лимфому из малых расщепленных клеток, диффузную лимфому смешанную из малых и больших клеток, а также диффузную лимфому из больших расщепленных и нерасщепленных клеток [260].
С развитием иммунологии было установлено, что НХЛ происходят из Т-, В- и NK-клеток. Полученные данные нашли отражение в REAL-классификации (1994), в которой количество нозологических форм и вариантов НХЛ насчитывало более 30 [28; 141].
В работах отечественных гематологов И.А.Кассирского и Г.А.Алексеева (1970) лимфомы были представлены ретикуло- и лимфосаркомами, характеризуя которые, авторы детально описывали клеточные элементы опухолевого субстрата [15]. В классификациях А.И.Воробьева и М.Д.Бриллиант (1985-2000 гг.), принятый в зарубежной литературе термин «лимфомы» заменен на «лимфосаркомы», что подчеркивало агрессивное клиническое течение опухоли, а морфологически - выраженный клеточный атипизм и полиморфизм [31].
В классификация ВОЗ 2001г. было продолжено глубокое изучение иммунологических и цитогенетических особенностей НХЛ. Выделены подваринаты В-ЛБЛ в соответствии с выявляемыми хромосомными аберрациями. Эксперты ВОЗ пришли к важному выводу, что ОЛЛ и ЛБЛ имеют один и тот же клеточный субстрат. Подразделение ЛБЛ на варианты L1 и L2 не имеет принципиального значения, поскольку иммунологических, цитогенетических, молекулярно-биологических и клинических особенностей данные варианты не имеют. При ФЛ стали выделять цитологические типы, в зависимости от количества центробластов в опухолевых нодулях [155].
В конце XX - начале XXI вв, накапливается достаточный для обобщения материал по НХЛ, возникающим у лиц, перенесших трансплантацию костного мозга/периферических стволовых клеток крови. Данные заболевания нашли свое отражение в классификации ВОЗ 2001 г., где они представлены как посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, не только опухолевой (состояния, подобные плазмоцитоме, ЛБ, ДВКЛ), но и реактивной природы (реактивная плазмоцитарная гиперплазия и состояния, подобные инфекционному мононуклеозу) [155].
В настоящее время широкое применение получила классификация опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008), которая объединила колоссальный опыт иммунологии опухолей, цитогенетики, молекулярной биологии и клинической картины НХЛ. В данной классификации детально охарактеризованы более 60 вариантов НХЛ, из которых в детском возрасте наиболее часто встречаются шесть: Т- и В-лимфобластные лимфомы из клеток-предшественниц, лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома, первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома [294]. Редкими вариантами НХЛ у детей являются: фолликулярная лимфома, MALT-лимфома, гетерогенная группа лимфом кожи и NK/T-клеточных лимфом, клинико-морфоиммунологические особенности которых рассмотрены в главе 6.
Цитологическая характеристика неходжкинских лимфом Цитологическое исследование, наряду с гистологическим анализом опухоли при НХЛ является основой диагностики. Большой вклад в изучение опухолевых клеток при НХЛ у детей внесли отечественные цитологи [26; 27]. При лимфобластных лимфомах из клеток-предшественниц опухолевый субстрат представлен лимфобластами типа L1 и L2 (по FAB-классификации). Для лимфобластов типа L1 характерны цитологические формы мирогенераций, в которых определяется округлое ядро с нежно-сетчатой структурой хроматина, цитоплазма выражена слабо. Ядерно-цитоплазматическое соотношение высокое. В отличие от лимфобластов типа L1, лимфобласты типа L2 более крупные, форма ядра может быть неправильной, ядерно-цитоплазматическое соотношение среднее [24].
Лимфобласты типа L3 определяются при лимфоме Беркитта и характеризуются средними размерами, округлым/овальным ядром, с диффузным хроматином. Часто визуализируется одна или несколько нуклеол. Цитоплазма базофильная, вакуолизированная, ядерно-цитоплазматическое соотношение высокое [24; 294].
Клеточный состав при диффузной В-крупноклеточной лимфоме крайне полиморфный. В цитологических препаратах присутствуют крупные опухолевые клетки типа центробластов, с округлыми/овальными ядрами, мелкодисперстным хроматином. В части клеток определяются нуклеолы. Базофильная цитоплазма выражена умеренно. Возможны варианты с преобладанием клеток, типа иммунобластов, в ядре которых центрально расположена нуклеола. В случаях анапластического варианта ДВКЛ цитологическая картина не отличима от таковой при АККЛ, когда только гистологическое с иммуногистохимическим исследованием помогают установить правильный диагноз. Опухолевые клетки анапластического варианта ДВКЛ крупные, могут быть полигональные. Ядро плеоморфное. Часть клеток может напоминать клетки Березовского-Рид-Штернберга. При варианте, богатом Т-клетками/гистиоцитами в цитологических препаратах преобладают реактивные Т-клетки, гистиоциты и эозинофилы. Опухолевые клетки немногочисленные, крупные, могут иметь признаки центробластов, иммунобластов, клеток Березовского-Рид-Штернберга [2; 31].
Клиническая характеристика первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы
Группа зрелоклеточных В-клеточных лимфом (В-НХЛ) включает большое количество вариантов НХЛ, происходящих из периферических В-клеток. В детском возрасте наиболее часто встречаются: лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная и первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома. Редкие для детей варианты В-НХЛ (фолликулярная лимфома и MALT-лимфома) рассмотрены в главе 6.
Клиническая характеристика лимфомы Беркитта
В 2013 г. исполнилось 55 лет с момента первого описания Денисом Беркиттом опухоли лицевого скелета у детей аборигенов Уганды. За этот сравнительно короткий период времени крайне агрессивная опухоль, названная в честь ученого, впервые ее описавшего, прошла удивительный путь от потенциально смертельного заболевания до болезни, при которой возможно излечение у подавляющего числа больных.
В XIX в. впервые приводятся описания опухолевого поражения лицевого скелета у детей аборигенов Уганды (1897 г.), но только через 60 лет, благодаря работам английского хирурга Дениса Беркитта данная опухоль была выделена в качестве самостоятельной нозологической формы (1958 г.) [87]. Через 5 лет опухоли было присвоено имя ее первооткрывателя, и в литературе появляется термин «опухоль Беркитта», а затем - «лимфома Беркитта». В настоящее время в классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008 г.) выделяют 3 варианта ЛБ: эндемический, спорадический и ассоциированный с иммунодефицитом (при ВИЧ-инфекции и развивающийся после трансплатации органов) [294].
Эндемический вариант ЛБ (эЛБ) отмечается в странах Центральной Африки, Уганде, Новой Гвинее, Колумбии и встречается с частотой 100 случаев на 1 миллион детского населения. Среди больных значительно преобладают мальчики в возрасте 4-8 лет [221; 222]. Дети моложе 3 и старше 14 лет болеют крайне редко [46]. Характеризуется частым поражением костей и мягких тканей лицевого скелета (до 80%), реже отмечено вовлечение в опухолевый процесс органов брюшной полости (40%), развитие нейролейкемии и поражение костного мозга [50; 76; 79; 309]. К другим редко вовлекаемым органам относятся гонады, щитовидная железа, слюнные и молочные железы, почки [320].
Особенностью спорадического варианта ЛБ (сЛБ) являются клинические проявления заболевания и диагностика в неэндемичной зоне. У детей сЛБ составляет 30-50% от всех лимфом, соотношение мальчиков:девочек - 2,5:1, средний возраст 10-12 лет [301]. В виде единичных наблюдений в литературе описаны случаи сЛБ у детей раннего возраста [153; 162; 208]. Среди взрослых больных чаще заболевание диагностируется у мужчин (медиана возраста 30 лет). Частота ассоциации сЛБ с ВЭБ составляет 30% [76]. У взрослых пациентов ЛБ составляет 1-2% от всех лимфом [159]. При сЛБ отмечен ряд клинических особенностей в течении заболевания. Наиболее часто при сЛБ происходит поражение илеоцекального отдела толстой кишки, брыжейки, а также желудка (у детей отмечается крайне редко), поперечной ободочной, восходящего и нисходящего отделов толстой кишки, брюшины и забрюшинного пространства, печени и селезенки. Диагностика поражения органов и систем при ЛБ проводится с привлечением ультразвукового исследования, рентгеновской компьютерной и магнитно-резонансной томографии. В случаях поражения желудка и кишечника выполняются эндоскопические методы с биопсией опухоли.
Часто в опухолевый процесс вовлекаются гонады, лимфатические узлы (абдоминальные и забрюшинные), ЦНС, гораздо реже - периферические лимфатические узлы [276]. У взрослых пациентов, чаще, чем у детей, происходит поражение лимфатических узлов при ЛБ [77]. Органы средостения вовлекается редко [152].
Опухолевое поражение ЦНС при ЛБ выявляется у 15-25% детей [76; 83]. Факторами риска поражения ЦНС (особенно в виде нейролейкемии) являются специфическая инфильтрация носоглотки и придаточных пазух носа, орбиты, гонад, костного мозга, молочных желез и костей лицевого скелета. К другим предрасполагающим причинам относятся IV стадия заболевания, наличие более одного экстранодального поражения, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови [4; 98; 196]. Первичное поражение спинного мозга при сЛБ встречается значительно реже, чем при эЛБ и у детей описаны лишь единичные наблюдения [189; 199; 275; 312].
Специфическое поражение костного мозга при сЛБ у детей наблюдается в 20-35% случаев, ЦНС - в 20-25% [76].
Как правило, анамнез заболевания короткий и составляет несколько недель. Поскольку одной из наиболее частых локализаций сЛБ является брюшная полость, то заболевание дебютирует с клинической картины «острого живота» и больные госпитализируются в хирургический стационар, где в ходе дообследования обнаруживают опухоль, вовлекающую несколько органов брюшной полости, признаки асцита. Возможно развитие желудочно 74 кишечного кровотечения за счет специфической инфильтрации желудка и/или кишечника [147]. Описаны случаи изолированного поражения брюшины [267], прямой кишки [74], ануса [244], сердца [198]; яичников [62], дебюта заболевания с нейролейкемии [133]. В редких случаях при сЛБ поражаются кости лицевого скелета (верхняя и нижняя челюсти, орбита), мягкие ткани лица [6; 54], Вальдеерово кольцо [63], рото- и/или носоглотка [65].
У большинства пациентов, поступающих в специализированный стационар, клиническая картина ЛБ уже настолько выразительна, что позволяет поставить диагноз при первичном осмотре больного. Как правило, состояние больных тяжелое или крайне тяжелое, что обусловлено лимфопролиферативным и интоксикационным синдромами: большой опухолевой массой, III-IV стадиями заболевания, истощением вплоть до кахексии, выраженной потливостью, лихорадкой до фебрильных цифр [3]. Большая опухолевая масса и поздние стадии заболевания являются результатом быстрой диссеминации ЛБ, обусловленной высокой пролиферативной активностью. Возможны электролитные нарушения за счет острой почечной недостаточности (ОПН), развивающейся при специфическом поражении почек и/или сдавления опухолевым конгломератом мочевыводящих путей с развитием постренальной анурии [280]. Кроме того, описаны случаи спонтанного опухолевого лизиса, способствующего множественным нарушениям в биохимическом анализе крови.
Лимфома Беркитта, ассоциированная с ВИЧ-инфекцией у детей встречается редко. В литературе представлено описание нескольких случаев ЛБ у детей до 3 лет, инфицированных ВИЧ от матери [115]. ВЭБ выявляется в 30-40% случаев ВИЧ-ассоциированной сЛБ, тогда как эЛБ практически всегда ВЭБ-позитивна [289]. На момент выявления ЛБ бессимптомное течение ВИЧ-инфекции (без снижения CD4 лимфоцитов) наблюдается более, чем у половины пациентов (у 52%), сниженный уровень CD4 - у 26% и манифестный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) - в 22% случаев. Риск развития лимфомы прямо пропорционален длительности глубокого иммунодефицита [70; 93]. У взрослых ВИЧ-инфицированных больных частота ЛБ достигает 40% от всех НХЛ, встречающихся при ВИЧ-инфекции, и это в 1000 раз чаще, чем в общей популяции [160; 163]. ВИЧ, подобно Plasmodium falciparum, запускает поликлональную активацию В-клеток и способствует плохо контролируемой пролиферации В-клеток, инфицированных ВЭБ, повышая риск реаранжировок МУС и способствуя лимфомагенезу, стимулирует развитие лимфомы не напрямую, а опосредованно через цитокиновые нарушения, длительную антигенную стимуляцию и подавление функции иммунологического контроля [193]. Частота возникновения ЛБ в 23 раза выше у лиц, перенесших трансплантацию печени, сердца и почек. Как правило, ЛБ диагностируется в данной группе через 3-8 лет после проведенной трансплантации [194]. Данный вариант ЛБ чрезвычайно агрессивный, и уже на момент диагностики устанавливается IV стадия заболевания. В клинической картине ЛБ, ассоциированной с иммунодефицитом, доминируют генерализованная лимфаденопатия, вовлечение в процесс селезенки, частое поражение костного мозга (30-38%), наличие В-симптомов [132]. Как правило, морфо-иммунологическая и цитогенетическая картина ЛБ, ассоциированной с иммунодефицитом, не имеет специфических особенностей [108].
В классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ (2008г.) лейкемический вариант (ЛВ) ЛБ выделен отдельно, что обусловлено большой практической значимостью данного этапа течения заболевания. К сожалению, многие врачи при обнаружении бластоза в костном мозге более 25% начинают лечить лейкемический вариант ЛБ по программам острого лимфобластного лейкоза, что является фатальной ошибкой для больного. Следует помнить, что терапия острого лимфобластного лейкоза, клеточный субстрат которого представлен лимфобластами типа L3, экспрессирующими CD 10, CD 19, CD20, CD22, CD79a, slgM, BCL6, при отсутствии маркеров клеток-предшественниц (CD34 и TdT), а также при обнаружении реаранжировок гена c-MYC при цитогенетическом исследовании проводится по многокомпонентной «блоковой» программе.
В большинстве случаев (70%) поражение костного мозга сочетается с опухолевой инфильтрацией органов брюшной полости. Примерно, в 2 раза чаще отмечено поражение ЦНС при ЛВ ЛБ. Реже происходит вовлечение печени, органов грудной клетки, селезенки и почек. При ЛВ ЛБ у взрослых больных поражение почек сопровождается развитием ОПН, требующей проведения сеансов гемодиафильтрации [5]. У детей с ЛВ ЛБ и поражением почек достоверной корреляции с необходимостью проведения гемодиафильтрации не получено.
Сочетание ЛВ ЛБ с бластозом в периферической крови отмечается у 20% больных. В биохимическом анализе крови, помимо электролитных нарушений, изменений показателей азотистого обмена, происходит увеличение ЛДГ более 2 норм (описаны случаи, когда уровень ЛДГ сыворотки крови превышал нормальные значения более чем в 60 раз). Поражение костного мозга при ЛБ и ЛВ ЛБ являются прогностически неблагоприятным фактором, при котором 3-летняя БСВ составляет 69% [57].
Клинические особенности Т- и В-лимфобластных лимфом из клеток-предшественниц
По данным ультразвукового исследования периферических лимфатических узлов, РКТ органов грудной клетки и брюшной полости патологии не обнаружено.
Таким образом, на основании клинико-лабораторных и инструментальных данных был установлен диагноз: В-лимфобластная лимфома из клеток-предшественниц с поражением костей скелета, костного мозга. Высокий риск.
С 13.12.2011г. ребенку начато лечение по программе терапии ALL IC-BFM 2002, учитывая предлеченность ребенка в анамнезе (введения метотрексата и прием преднизолона), определена группа высокого риска, что предполагает проведение высокоинтенсивной многокомпонентной терапии, включающей преднизолон, винкристин, доксорубицин, L-аспарагиназу, цитозар, циклофосфан, меркаптопурин. В обязательном порядке проводились спинномозговые пункции с интратекальным введением метотрексата, преднизолона и цитозара.
Лечение переносил удовлетворительно. Развивался анемический синдром, по поводу которого проводилась трансфузия эритроцитной взвеси; тромбоцитопения и геморрагический синдром, требовавший заместительной терапии тромбоконцентратом; фебрильная нейтропения, в связи с чем проводилась антибактериальная терапия.
В результате проведенного лечения достигнут положительный эффект: купировался болевой сидром, повысилась двигательная активность ребенка. В биохимическом анализе крови нормализовалась ЛДГ. Пациент консультирован ортопедом и к терапии были добавлены остеогенон, нейромультивит и нотекаль.
Для оценки полноты терапевтического эффекта, согласно протоколу лечения, проводится пункция костного мозга на 15 и 33 день терапии. Так, на 15 день лечения пунктат костного мозга был гипоклеточным, бластные клетки составляли 0,2% , лимфоциты 66,2%. В гранулоцитарном ростке преобладали зрелые формы (19,4%). Мегакариоциты не найдены. Полученные данные позволили констатировать полную ремиссию В-ЛБЛ. На 33 день терапии в костном мозге сохранялась ремиссия В-ЛБЛ. При оценке минимальной остаточной болезни (МОБ) на 33 день терапии, количество клеток костного мозга с аберрантным иммунофенотипом составляло 0,01%.
При контрольной РКТ костей таза, тазобедренных и коленных суставов, костей голеней, голеностопных суставов (январь 2012г.) сохранялся выраженный остеопороз костей стоп, бедренных, болыпеберцовых костей, разволокнение коркового слоя трубчатых костей; в проксимальном эпифизе правой болыпеберцовой кости по периферии разряженного участка по медиальной поверхности выявлялся склеротический ободок; жидкость в правом коленном суставе не определялась.
В феврале 2012г. по данным РКТ костей таза, тазобедренных и коленных суставов, костей голеней, голеностопных суставов сохранялся выраженный остеопороз видимых отделов нижних конечностей, преимущественно в эпифизарных зонах; по сравнению с состоянием головки правой бедренной кости, в головке левой - остеопороз выражен в большей степени.
С февраля 2012г. больному продолжено лечение по выбранному протоколу и начаты высокоинтенсивные блоки ПХТ, включающие дексаметазон, винкристин, цитозар в дозе 2000 мг/м , метотрексат 5000 мг/м , циклофосфамид и L-аспарагиназу 25 000 Ед/м , даунорубицин, ифосфамид, вепезид. Лечение осложнилось развитием фебрильной нейтропении, гематологической токсичностью 4 степени. Была начата антибактериальная терапия фортумом и амикацином, но лихорадка сохранялась, присоединился умеренный сухой кашель. По данным РКТ грудной клетки (март 2012г.) легочный рисунок значительно обогащен и деформирован, на этом фоне в области S3 правого легкого выявлялись участки уплотнения легочной ткани в виде тяжей. В базальных отделах S8 правого легкого легочный рисунок «тяжистый», элементы его сближены, уплотнение легочной ткани также в виде тяжа. В S2 справа - участок незначительного (по типу «матового стекла») уплотнения легочной ткани без четких контуров. Аналогичные изменения в S6 левого легкого. Газ, жидкость в плевральных полостях не определялись. К терапии был добавлен вориконазол. Температура тела нормализовалась через 2 дня, кашель уменьшился через 4 дня лечения. Проводимая антибактериальная и противогрибковая терапия привела к улучшению рентгенологической картины легких через месяц (апрель 2012г.): отмечена положительная динамика в виде повышения воздушности легочной ткани в верхних отделах легких. Отмечалось незначительное снижение воздушности по типу «матового стекла» без четких контуров. Оставался участок деформации легочного рисунка в S10 правого легкого. В других отделах легких очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. Внутригрудные лимфатические узлы не увеличены. Газ, жидкость в плевральных полостях не определялись.
Очередной блок ПХТ начат в апреле 2012г. вместе с противогрибковой терапией вориконазолом. После окончания терапии развилась аплазия кроветворения, проводились трансфузии тромбоконцентрата и эритроцитной массы. В связи с фебрильной нейтропенией была начата антибактериальная терапия максипимом и амикацином. При микробиологическом исследовании крови роста патогенной микрофлоры не получено. По данным РКТ грудной клетки (май 2012г.) легочный рисунок значительно обогащен и деформирован за счет интерстициального и сосудистого компонента. Диффузное неравномерное («мозаичное») снижение воздушности легочной ткани по типу «матового стекла» в обоих легких. Определявшиеся ранее очаговоподобные уплотнения легочной ткани в виде участков «матового стекла» при настоящем исследовании визуализировались более отчетливо, имели тенденцию к слиянию и формировали «грозди». В базальных отделах S5 левого легкого уплотнения легочной ткани неправильной формы с неровными контурами, на фоне которых прослеживались воздушные бронхи - зона инфильтрации. Терапия вориконазолом была продолжена.
Третий блок ПХТ проведен в июне 2012г. Из осложнений, развившихся после окончания ПХТ - лейкопения, анемия, тромбоцитопения 4 степени, гепатотоксичность (рост трансаминаз более 7 норм). Данное состояние потребовало заместительной терапии компонентами крови, назначения гепатопротекторов и проведения инфузионной терапии. По данным РКТ грудной клетки (июль 2012г.) - в легких на фоне усиленного легочного рисунка без очаговых и инфильтративных изменений. Внутригрудные лимфатические узлы не увеличены. Газ, жидкость в плевральных полостях не определялись.
Перед началом четвертого блока ПХТ (август 2012г.) состояние больного и самочувствие не нарушены. Кожа и видимые слизистые физиологических свойств. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Симптомы интоксикации отсутствовали. Сохранялась гипотрофия мышц нижних конечностей. Самостоятельно не ходил. В легких дыхание везикулярное, хорошо проводилось во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца ясные, ритмичные. Гемодинамика стабильная. Живот симметричен, участвовал в дыхании, мягкий, безболезненный при пальпации. Физиологические отправления в норме. Общий и биохимический анализ крови без патологических отклонений. В костном мозге по данным миелограммы и исследования МОБ сохранялась полная ремиссия. По данным УЗИ данных за опухолевый процесс не получено, увеличенные лимфатические узлы не определялись. Печень умеренно увеличена в области левой доли 15,4 х 6,5см. Паренхима однородная, без очаговых изменений. Желчный пузырь с перегибом, стенки не утолщены, просвет эхонегативен. Селезенка 10,2 х 4,9 см не изменена. Поджелудочная железа не увеличена, неоднородна за счет участков повышенной эхогенности (реактивные изменения). Почки и чашечно-лоханочная система не изменены.
Пятый и шестой блоки ПХТ проведены в срок. Развившиеся осложнения были прогнозируемыми: аплазия кроветворения 4 степени, по поводу чего проводилась терапия компонентами крови; фебрильная нейтропения, коррегируемая фортумом, амикацином, ванкомицином и вориконазолом; гепатотоксичность, разрешившаяся после введения гепатопротекторов №10 и проведения инфузионной терапии.
