Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
Глава 2. Характеристика собственного клинического материала . ^ '
2.1. Общая характеристика наблюдений "
2.2. Клиническая классификация ^т.
Глава 3. Генетика и морфология билатеральной нефробластомы . ^
3.1. Генетические особенности . „.
3.2. Морфологические особенности
3.3. Нефробластоматоз
Глава 4. Клинические проявления билатеральной нефробластомы
4.1. Общий опухолевый симптомокомплекс
4.2. Местные проявления опухоли
Глава 5. Диагностика билатеральной нефробластомы
5.1. Методы диагностики билатеральной нефробластомы
5.2. Алгоритм обследования больных '..
билатеральной нефробластомой
Глава 6. Лечение больных билатеральной нефробластомой
6.1. Хирургическое лечение
6.2. Химиотерапия
6.2.1. Предоперационная химиотерапия
6.2.2. Послеоперационная химиотерапия
6.3. Лучевая терапия
6.4. Осложнения, связанные с лечением
6.5. Результаты лечения больных билатеральной нефробластомой .7/^3
Заключение
Выводы
- Генетические особенности
- Морфологические особенности
- Методы диагностики билатеральной нефробластомы
- Хирургическое лечение
Введение к работе
Совершенствование методов диагностики и лечения злокачественных опухолей у детей до настоящего времени остается одной из важнейших задач современной педиатрии. Несмотря на успехи, достигнутые при лечении монолатеральной нефробластомы, двустороннее поражение почек опухолью Вилмса вызывает целый ряд трудностей у педиатров онкологов на этапах диагностики и, в особенности, при выборе стратегии и тактики противоопухолевой терапии. Билатеральная нефробластома (БН) составляет до 10% от общего числа злокачественных опухолей почек у детей. В мировой литературе имеется небольшое число работ, посвященных данной проблеме. Анализ имеющихся публикаций демонстрирует отсутствие единого представления о тактике пред- и послеоперационной химиотерапии, объеме и этапах выполнения хирургического вмешательства. В отечественной литературе нет исследований, выполненных на большом клиническом материале. Главным образом, мы имеем дело с описаниями единичных случаев из практики. НИИ детской онкологии и гематологии располагает значительным клиническим опытом - 92 ребенка, больных билатеральной нефробластомой. В 1979 г. было завершено первое в нашей стране исследование, выполненное в НИИ ДОГ, посвященное диагностике и лечению детей, больных билатеральной нефробластомой (25 наблюдений). В то время 2-х летняя выживаемость этих пациентов составляла 27% (Шанидзе Г.С., 1979 г.), что представлялось огромным научным и практическим достижением. Развитие современной медицинской науки и техники, изменило представление о диагностике и лечении многих злокачественных опухолей у детей. По прошествии 26 лет возникла необходимость вновь вернуться к решению данной проблемы с точки зрения современных научных достижений.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ:
улучшение результатов лечения детей, больных билатеральной нефробла-стомой.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. изучить морфологические особенности БН, генетические симптомы и синдромы у больных БН;
2. оценить клинические проявления БН у детей;
3. проанализировать методы диагностики и определить алгоритм обследования детей, больных БН;
4. уточнить тактику хирургического лечения больных БН;
5. провести анализ предоперационной и послеоперационной химиотерапии больных БН в зависимости от стадии заболевания;
6. изучить осложнения, возникающие в процессе лечения больных БН;
7. оценить результаты терапии больных БН.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На основании анализа исторического и вновь собранного материала проведена оценка клинических проявлений БН у детей. Впервые в отечественной практике на большом клиническом материале, сконцентрированном в одном лечебном учреждении, изучены генетические синдромы и пороки развития у детей больных БН и проанализированы морфологические особенности данного вида опухоли. На основании современных научных достижений рассмотрены вопросы диагностики билатеральной нефробластомы и предложен алгоритм обследования детей с подозрением на двустороннее поражение почек. Определена стратегия терапии больных БН в зависимости от стадии заболевания. Проанализированы результаты лечения детей больных БН.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
На основании результатов выполненного исследования представлены морфологические и генетические особенности, клиническое течение БН, даны рекомендации по методам диагностики и представлен алгоритм обследования детей с подозрением на билатеральное поражение почек. Предложена стратегия и тактика лечения БН у детей в зависимости от распространенности опухолевого процесса. Полученные данные позволят улучшить диагностику и результаты лечения детей, больных БН.
Генетические особенности
За период с 1964 по 2007 г.г. в хирургическом отделении опухолей то-ракоабдоминальной локализации НИИ детской онкологии и гематологии ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (НИИ ДОГ) находилось на обследовании и лечении 92 ребенка, у которых была диагностирована БН. У всех пациентов диагноз был подтвержден данными морфологического анализа, который выполнялся в отделе патоморфологии опухолей человека им. Н.Н. Краевского ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (руководитель - профессор А.И. Карселадзе). В настоящее исследование включено 83 ребенка, поскольку у 9 пациентов уже на этапах обследования выявлена диссеминация процесса, и дети погибли от прогрессирования заболевания без специального лечения.
В зависимости от стратегии и тактики терапии все больные были разделены на две группы: I группа исторического контроля включает период 1964 -1979 г.г.; II группа - 1980 - 2007 г. г. При анализе детей, включенных в исследование, отмечено незначительное преобладание девочек, больных БН (табл. 1).
При распределении больных по возрасту (табл. 2) обнаружено, что основной пик заболеваемости БН приходится на возрастной период от 3 до 5 лет 40 (48%) детей. Одинаковое количество больных БН отмечено в возрастных группах до 1 года и от 1 года до 2 лет по 18 человек (21,8%). Причем в возрасте до 1 года чаще болеют мальчики, чем девочки (3:1). Редко заболевание диагностируется в возрасте от 6 лет до 10 лет — 6 больных (7,2%). В возрастной группе 11-15 лет БН встретилась лишь у одного больного (1,2%). Заболеваемость детей больных БН среди городского населения гораздо выше, чем сельского (83,2% против 16,8%). У 25 (47,1%) детей, находившихся на лечении с 1980 по 2007 г.г. отмечено преобладание II группы крови и положительного резус-фактора.
Сроки от появления первых клинических признаков заболевания до обращения к врачу достаточно короткие и составили в среднем 4 недели. Вместе с тем, сроки от начала заболевания, т.е. появление первых клинических симптомов, до уточнения диагноза колебались от 7 дней до 12 месяцев, в среднем - 11 недель. У 7 детей (9%) диагноз был поставлен через 1 год от начала заболевания, что связано с серьезными диагностическими ошибками. 6 (85,7%) из 7 этих детей жители сельской местности.
Первоначальные диагнозы у больных БН отличались многообразием и представлены в таблице 3. Чаще всего пациентов госпитализировали с диагнозом опухоль одной почки - 21 (25,6%). По поводу острой хирургической патологии, с подозрением на острый аппендицит - 8 (9,6%) и инвагинацию кишечника 1 (1,2%) госпитализировано 9 детей (10,8%). Трое из них подверглись экстренному оперативному вмешательству (33,3%). Только у 11(13,2%) детей было изначально выявлено двустороннее поражение почек, трактовавшееся как БН.
Для стадирования нефробластомы используется классификация по системе TNM/pTNM (1987 год, 4-е издание, пересмотр 1992 г., с TNM добавлениями 1993 г.) с рекомендациями Международного Союза Онкопедиат-ров (SIOP), одобренной Международным Противораковым Союзом и национальным Комитетом TNM, включая Американский Противораковый Союз (AJCC). TNM клиническая классификация Т - первичная опухоль. ТХ - недостаточно данных для оценки первичной опухоли; ТО - первичная опухоль не определяется; ТІ - опухоль одной почки до 80 кв. см (включая почку). Т2 - опухоль одной почки боле 80 кв. см (включая почку);
Примечание: площадь опухоли определяется путем перемножения вертикальных и горизонтальных размеров новообразования, включая и размеры почки, определенные на рентгенограмме. ТЗ - опухоль одной почки с разрывом до лечения; Т4 - двусторонние опухоли. N — регионарные лимфатические узлы. NX - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов; N0 - нет признаков регионарного поражения лимфатических узлов; N1- регионарные лимфатические узлы поражены метастазами. М - отдаленные метастазы. MX - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов; МО - нет признаков отдаленных метастазов; Ml - имеются отдаленные метастазы. Представленные выше категории T,N,M, группируются в стадии заболевания, которые демонстрируют степень распространения патологического процесса (табл. 4 ).
Морфологические особенности
Нефробластома — этиологически и генетически гетерогенное заболевание, встречаются как наследственные так и не наследственные формы опухоли. Наиболее часто причиной опухоли являются соматические или терминальные мутации в генах, относящихся к классу онкосупрессоров. Клиническими критериями наследственной предрасположенности к развитию опухоли являются билатеральность и полифокусность поражения, ранний детский возраст клинической манифестации, наличие аналогичной опухоли у других членов родословной, сочетание опухоли с генетическими синдромами.
Оценивая классическую модель наследования рака, предложенную Knudson в 1971 г., следует признать, что ОВ является одним из лучших примеров, подтверждающих двухступенчатую гипотезу канцерогенеза [19]. Согласно этой модели, начальные изменения (первая мутация в гене) происходит в половой клетке, которая наследуется из поколения в поколение. Все клетки организма несут эту мутацию. Мутация альтернативного гена в гомологичной хромосоме уже соматической клетки ткани-мишени носителя (вторая ступень) обеспечивает переход гена из гетерозиготного в гомозиготное состояние, что является важной причиной злокачественной трансформации клетки. Действие этих генов в неизмененном состоянии предотвращает развитие опухоли, поэтому они были названы «генами-супрессорами» опухоли [7]. И теперь общепризнано, что потеря гетерозиготности, т. е. переход в гомозиготное состояние, приводит к полной инактивации тканеспецифичного опухолевого гена-супрессора, что является началом инициации злокачест венного процесса (малигнизация клетки). При спорадических, ненаследственных формах ОВ обе мутации происходят только в соматической клетке.
При медико-генетическом консультировании необходимо учитывать тот факт, что большинство терминальных мутаций при этом заболевании возникает "de novo", однако, учитывая неполную пенетрантность и экспрессивность признаков, существенно затрудняет прогноз потомства для сибсов. При такой ситуации необходимы молекулярные исследования, направленные на выявление генов предрасположенности к развитию НБ.
Нами был проведен медико-генетический анализ детей больных БН, для выявления частоты и спектра генетических синдромов и врожденных пороков развития в данной категории больных.
Были использованы клинический, генеалогический, синдромологический и цитомолекулярногенетический методы исследования.
Билатеральные нефробластомы относятся к наследственным формам опухолей. Тип наследования - аутосомно-доминантный с неполной пенетрантно-стью и экспрессивностью.
Семейные формы НБ встречаются редко. Этиология их генетически гетерогенна, несколько локусов генома человека ассоциируют с канцерогенезом нефробластомы. Ниже представлены три наблюдения семейной БН.
В первом случае анамнестически выявлена неполная экспрессивность гена. Монозиготные близнецы, мужского пола родились на сроке беременности 34 нед. В возрасте 9 мес выявлена нефробластома у одного ребенка билатеральная у второго монолатеральная. Ребенок с БН умер в возрасте 1 года, ребенок с МН в ремиссии 14 лет. У матери детей в возрасте 10 мес диагностирована монолатеральная нефробластома.
В другой родословной у здоровых супругов родились двое детей с БН. Возраст клинической манифестации во всех случаях был ранним: от 6 мес до 11 мес.
В третьей родословной у здоровых супругов родилась дочь с БН. Возраст диагностики опухоли в этом случае был более поздний - 3 г. 1мес. Монола теральная нефробластома была у двоюродного брата по материнской линии с клинической манифестацией в возрасте 5 лет.
Таким образом, частота семейных форм среди больных с БН составила 6,9%.
Среди 58 наших пациентов у 20 (34,5%) выявлены сочетания БН с генетическими синдромами (табл. 10).
В клиническую характеристику синдрома Беквита — Видемана (3 детей-15%) входят пре- и постнатальная макросомия (то есть при рождении масса новорожденного превышает 4000 г), макроглоссия, висцеромегалия, омфало-целе, неонатальная гипогликемия, специфические изменения ушных раковин, часто встречаются гемигипертрофия, гамартомы сердца, детские эмбриональные опухоли, в том числе ОВ. При изучении этиологии синдрома были выявлены его спорадические и наследственные формы. Молекулярные исследования обнаружили в семейных и в спорадических формах синдрома Беквита — Видемана потерю гетерозиготности в одном и том же новом, независимом от WT, локусе хромосомы lip 15 [21, 22]. Эти данные позволили предположить, что в этом регионе генома человека может быть ген-супрессор нефробластомы — WT2 [13].
Интересным является и тот факт, что у значительной части больных с синдромом Беквита — Видемана обе копии региона короткого плеча хромосомы Ир 15 происходят от отца (отцовская дисомия/материнская нулесомия) [16]. Это наблюдение предполагает наличие феномена геномного имприн-тинга, представляющего собой дифференцированную моноаллельную экспрессию генов (инактивация транскрипции), которая зависит от аллеля, полученного от определенного родителя [18].
Специфические изменения, происходящие во время формирования мужских и женских гамет, в результате которых два гомологичных региона наследуются от одного и того же родителя, лежат в основе геномного имприн-тинга, или геномной памяти [12, 13, 16].
Методы диагностики билатеральной нефробластомы
В процессе своего роста новообразование вызывает компрессию той области, где оно локализовано. Так, забрюшинные опухоли больших размеров нередко (около 15% случаев) сдавливают нижнюю полую вену, что вызывает пастозность передней брюшной стенки и появление выраженной венозной сети на поверхности живота. Сдавление органов грудной клетки новообразованиями средостения приводит к нарушению функции внешнего дыхания, компрессии мочевыводящих путей — к дизурическим явлениям и азотемии. Бурно растущая первичная или метастатическая опухоль, инфильтрируя органы и ткани, также приводит к определенной местной симптоматике, а в ряде случаев — к тяжелым осложнениям опухолевого процесса (перитонит, разрыв опухоли, кровотечение и др.). Это хорошо известно и общим онколо гам, и онкологам-педиатрам, так как диагностика опухолей главным образом строится на основе местной симптоматики.
Однако, помимо местной симптоматики, у подавляющего числа детей имеет место общая симптоматика — так называемый «общий опухолевый симптомокомплекс», развивающийся независимо от локализации новообразования. Практическое значение постоянного изучения «общего опухолевого симптомокомплекса» и его разнообразных проявлений заключается прежде всего в том, чтобы улучшить результаты ранней диагностики в тех случаях, когда при первичном осмотре больного ребенка врачу не удается распознать новообразование с помощью обычных клинических методов исследования.
С теоретических позиций «общий опухолевый симптомокомплекс» рассматривается как следствие адаптации организма к злокачественной опухоли, а также как результат острой конкуренции организма и новообразования за средства энергообеспечения, пластические материалы, витамины и ферментные системы. Результаты этой конкуренции определяются многими факторами. Большое значение имеет биологическая активность опухоли: чем агрессивнее новообразование, тем больше оно требует для своего развития энергетических и пластических материалов. Возраст ребенка — также серьезный фактор (чем ребенок моложе, тем более выраженно протекает процесс адаптации организма к опухоли). Не меньшее значение имеет и исходный психосоматический статус ребенка, наличие сопутствующей патологии, а также стабилизация или торможение опухолевого процесса средствами специфической противоопухолевой терапии.
По сравнению со взрослыми дети острее реагируют на опухоль, так как в детском возрасте анаболические процессы преобладают над катаболически-ми, что в физиологических условиях создает необходимые условия для роста и развития ребенка. Включение опухоли в общую с организмом энергосистему лишает ребенка привычного и необходимого уровня анаболических процессов, а это в свою очередь обусловливает нарушение общей адаптационной реакции (ОАР) со всеми его отрицательными сторонами. Системное воздей ствие опухоли на организм приводит к возрастанию анаболических процессов в новообразовании и катаболических— в организме.
Признаки «общего опухолевого симптомокомплекса» весьма разнообразны, но практически у всех больных детского возраста, даже на ранних стадиях опухолевого процесса, имеют место вялость, снижение аппетита и похудание.
Вялость при далеко зашедшем процессе, переходящая в адинамию, развивается уже; на ранних стадиях злокачественной опухоли. Синдром гиподинамии охватывает не только эмоциональную сферу, но и мышечную систему, которая утрачивает силу и двигательную активность как за счет снижения мышечной массы, так и за счет потери калия. Мышцы при ОАР одними из первых подвергаются катаболизму, используя аминокислоты в межорганном обмене с целью поддержания функционального и морфологического гомео-стаза мозга, печени, почек, миокарда, костного мозга и других органов, имеющих первостепенное значение для жизнедеятельности. В наших наблюдениях гиподинамия была зарегистрирована у 27 (46,5%) больных.
Снижение аппетита, в той или иной степени выраженное у всех детей, больных злокачественными новообразованиями, входит в противоречие с повышенными запросами детского организма в энергетическом обеспечении. По данным литературы, гипорексия и анорексия возникают в результате торможения активности так называемого «центра аппетита» в гипоталамусе под влиянием определенных соединений, выделяемых опухолевой клеткой в процессе ее метаболизма. Выраженная анорексия при II—III стадиях процесса может наблюдаться у 8—10% больных. Мы наблюдали снижение аппетита у 20 (34,5%) детей.
Хирургическое лечение
Принципы диагностики билатеральной нефробластомы Успехи, достигнутые в лечени злокачественных опухолей у детей, обусловлены совершенствованием отдельных компонентов терапии, созданием эффективных схем комплексного лечения с учетом прогностических факторов, улучшением техники выполнения оперативных вмешательств, развитием новых форм лучевого и лекарственного лечения. Однако решающую роль в излечении детей со злокачественными новообразованиями играет своевременная диагностика на ранних этапах развития опухолевого процесса. Результаты лечения злокачественных новообразований у детей находятся в прямой зависимости от стадии опухолевого процесса, т.е. от сроков установления диагноза. Диагностирование заболевания в поздней стадии, когда налицо выраженные симптомы распространённого процесса, в подавляющем большинстве случаев бесполезно для больного, т. к. несмотря на применение всех возможных методов терапии, излечение ребенка маловероятно.
Современное клиническое исследование при БН — это процесс, начинающийся с расспроса родителей и ребенка (если это возможно), осмотра последнего и включающий в себя применение целого ряда специальных методик. Различают три группы методов исследования: общие, частные и специальные.
К общим методам относятся: расспрос ребенка и/или родителей (с особым вниманием к семейному анамнезу); физикальное исследование органов и систем (при необходимому5 сти пальпация органов брюшной полости и малого таза под наркозом); взвешивание и определение роста ребенка, измерение температуры тела, измерение артериального давления, общий анализ крови с оценкой функции костного мозга, общий анализ мочи, определение функционального состояния сердца, легких, печени и почек.
Эти данные имеют значение не только для установления правильного диагноза заболевания, но они также необходимы для последующей оценки изменений функции отдельных органов и тканей, развивающихся вследствие проведенного противоопухолевого лечения.
К частным относятся методы, которые применяются в обязательном порядке в диагностике опухолей почек у детей (НБ) независимо от её гистологического варианта, распространенности и наличия осложнений. Например, физикальное исследование пораженной области, исследование регионарных лимфатических узлов и т.д.
К специальным следует отнести методы исследования, применяемые при наличии особых показаний для определения топографии патологического процесса, взаимоотношения с окружающими органами и тканями, его распространенности (наличия регионарных и/или отдаленных метастазов. Например, радионуклидные методы диагностики, компьютерная и ультразвуковая и магнотнорезонансная томографии почек и органов брюшной полости и забрюшинного пространства, ангиография.
Общие методы исследования позволяют заподозрить наличие злокачественного процесса у ребенка и предложить врачу использовать частные и специальные методы, необходимые для раннего распознавания опухоли и определения степени ее распространенности. При этом, исходя из особенностей злокачественных опухолей у детей (скрытое течение болезни, длительное время стабильное удовлетворительное самочувствие) следует активно искать признаки опухолевого заболевания.
Во многих случаях диагностический этап может быть завершен использованием частных методов обследования.
При диагностике БН у детей перед клиницистом стоит задача выбора оптимального набора диагностических методик. На первом этапе обследования для планирования лечебных мероприятий необходимо: уточнение исходной локализации; уточнение стадии. В процессе динамического наблюдения, основной задачей является: оценка проведенной химиотерапии; своевременное выявление метастазов и рецидива заболевания; обнаружение ранних и поздних осложнений, связанных с лечением.
Применение для диагностики новейших высокоинформативных научно-технических технологий (ультразвуковая, компьютерная и магнитно-резонансная томография, радионуклидные исследования, ангиография), не решают проблему полностью. Ниже представлен анализ основных, с точки зрения информативности, методов дооперационной диагностики нефроб-ластомы.
Лабораторные методы диагностики
Обследование ребенка с подозрением на БН, как в прочем и при любой другой опухоли начинается с лабораторной диагностики: общих анализов крови, мочи, биохимическое исследование крови.
В общем анализе крови у 43 (74,1%) больных БН выявлена анемия различной степени. У 44 (75,9%) - отмечено снижение числа эритроцитов. У 28 (48,3%) детей наблюдали тромбоцитоз. Ускорение СОЭ зарегистрировано у 46 (79,3%) больных. У большинства пациентов - 50 (86,2%) обнаружен лейкоцитоз и сдвиг формулы влево (табл. 14).
