Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы
1.1 Этиология и классификация опухолей слюнных желез у детей .
1.2. Клиническая симптоматика, диагностика опухолей слюнных желез у детей.
1.3 Стадирование опухолей слюнных желез.
1.4. Лечение опухолей слюнных желез у детей.
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1 Общая характеристика обследованных больных.
2.2 Общая характеристика оперированных больных и выполненных операций. 2.3 Сведения о проведенной лучевой терапии.
2.4 Методические приемы, использованные при анализе материала.
Глава 3. Клиника и диагностика опухолей слюнных желез у детей
3.1 Анамнез.
3.2 Клиническое обследование.
3.3 Клинические и биохимические исследования крови
3.4 Ультразвуковая томография.
3.5 Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография
3.6 Радиоизотопное исследование.
3.7 Термография
3.8. Тонкоигольная аспирационная биопсия.
3.9 Дифференциальная диагностика доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желез у детей
3.10 Резюме
Глава 4 Имуногистохимическая диагностика опухолей слюнных желез у детей.
Глава 5. Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных детей с опухолями слюнных желез
5.1 Сведения о характере выполненных оперативных вмешательствах при опухолях околоушной слюнной железы
5.2 Сведения о характере выполненных оперативных вмешательствах при опухолях подчелюстной слюнной железы
5.3. Осложнения оперативного лечения.
5.4 Сведения о проведенной лучевой терапии
5.5 Результаты лечения 90 стр
Заключение 96 стр
Выводы 104 стр
Практические рекомендации 105 стр
Список литературы 107 стр
3
- Этиология и классификация опухолей слюнных желез у детей
- Общая характеристика оперированных больных и выполненных операций. 2.3 Сведения о проведенной лучевой терапии.
- Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография
- Сведения о характере выполненных оперативных вмешательствах при опухолях околоушной слюнной железы
Введение к работе
В последние годы во всем мире смертность детей от злокачественных новообразований вышла на- второе место, уступая лишь смертности от несчастных случаев. Это обстоятельство способствовало бурному развитию педиатрической онкологии. Как в отечественной, так и зарубежной литературе в последние годы появилось множество работ посвященных онкологическим заболеваниям у детей. Однако явно недостаточное внимание уделяется редким злокачественным заболеваниям у детей, к числу которых относятся новообразования слюнных желез.
Опухоли слюнных желез у детей встречаются редко и составляют не более 2% среди всех злокачественных образований головы и шеи. Эта, разнородная по морфологическим вариантам группа опухолей, отличается довольно медленным клиническим течением и отсутствием субъективных жалоб. В связи с чем нередки ошибки в правильной интерпретации диагноза со стороны педиатров, стоматологов и других специалистов.
Особую актуальность приобретает внедрение современных методов диагностики и тактики лечения опухолей слюнных желез.
Большинство злокачественных опухолей слюнных желез проявляет резистентность к лучевой терапии и химиотерапии, в связи с чем основной метод их лечения — оперативный. При неоперабельных новообразованиях проводится лучевая терапия, а так же попытки системной полихимиотерапии. Однако результаты подобного лечения нельзя назвать удовлетворительными.
В связи с редкостью данной патологии практически вся научная информация о новообразованиях слюнных желез у детей основана на единичных наблюдениях или сводных данных. Публикации по этой проблеме у детей, в основном, носят описательную направленность и характеризуются малым числом наблюдений. Только отдельные авторы располагают небольшим собственным опытом в этом разделе детской онкологии.
В НИИ ДОГ накоплен уникальный материал, на котором и выполнена данная работа. Подробно изучены клинические аспекты, диагностические различия, объемы проведенного лечения и катамнестические данные.
Сложности диагностики опухолей слюнных желез у детей, малое количество работ, посвященных этой проблеме, отсутствие единого алгоритма обследования и неопределенность в стратегии лечения этих больных послужили мотивацией для проведения исследования и сформулировали перед нами следующие цели и задачи.
Цель работы - улучшение результатов лечения детей с опухолями слюнных желез путем оптимизации диагностического и лечебного процесса.
Мы поставили перед собой следующие задачи:
Определить морфологические особенности опухолей слюнных желез у детей.
Уточнить клинико-диагностические особенности доброкачественных и злокачественных опухолей слюнных желез у детей.
Оценить информативность различных методов диагностики опухолей слюнных желез.
Разработать оптимальный алгоритм диагностических исследований при подозрении на опухоль слюнной железы у детей.
Оценить влияние уровня экспрессии Ki-67 и р53 на течение и прогноз заболевания у детей с опухолями слюнных желез
Оценить непосредственные и отдалённые результаты лечения при опухолях слюнных желез у детей.
Уточнить особенности хирургического лечения при опухолях слюнных желез у детей.
Этиология и классификация опухолей слюнных желез у детей
Этиология и классификация опухолей слюнных желез у детей Опухоли слюнных желез у детей являются редкой патологией и составляют по данным различных авторов 3-5% всех новообразований челюстно-лицевой области и представлены преимущественно доброкачественными образованиями15 153 51. Среди злокачественных опухолей головы и шеи поражение слюнных желез встречается в 2-3% случаев . В связи с редкостью данной патологии практически вся научная информация о новообразованиях слюнных желез у детей основана на единичных наблюдениях или сводных данных. Наибольшее количество обобщенных наблюдений, которые удалось найти в отечественной и зарубежной литературе принадлежит исследователям из клиники British Columbia Cancer Agency, в которой за 26 лет наблюдений (с 1974-1999 год) было зарегистрировано всего 18 случаев опухолей слюнных желез у детей . Da Cms Peres с соавт. 2004 г сообщает о 53 больных, находившихся на лечении Hospital do Cancer А.С. Camargo в период с 1953 по 1997 год34.
Наиболее часто (в 60-85%) опухоль развивается в околоушной слюнной железе15 130 35, реже (в 10-18%) в поднижнечелюстной95 9 или малых слюнных железах - 3-5% 13 30. По данным отечественной и зарубежной литературы не выявлено корреляции между полом ребенка и поражением слюнных желез D . 15. Однако ряд авторов отмечает несколько большую заболеваемость среди девочек (соотношение между девочками и мальчиками 1,9:1 по данным . Наиболее часто (в 70-80% случаев) заболевают дети в возрасте от 10-16 лет Возникновение злокачественных опухолей слюнных желез у детей объясняется общими теориями этиологии опухолей. Уже доказано канцерогенное влияние древесной пыли и предшествующей лучевой терапии на область головы и шеи в развитии опухолей слюнных желез137. Kaste SC и соавт. 1994 г. приводят описание 6 пациентов, получавших лучевую терапию по поводу лимфогранулематоза, у которых в сроки от 4-16 лет после окончания лечения развилась вторая опухоль - мукоэпидермоидный рак околоушной слюнной железы в 5 случаях и ацинозноклеточный рак в 1 случае. Так же сообщается об увеличении заболеваемости среди больных, получавших терапию радиоактивным йодом по поводу рака щитовидным железы, что может быть обусловлено захватом изотопа частично и клетками слюнных желез.
В последние годы активно изучается влияние Эбштейн-Барра вирусной инфекции на развитие опухолей слюнных желез, особенное лимфоэпителиальной карциномы. Venkateswaran L и соавт. 2000г.156 провели исследование 13 удаленных морфологических препаратов и парафиновых блоков в St. Jude Children s Research Hospital, Memphis методом гибритизации in situ. Во всех исследованных образцах результат был отрицательным. Не смотря на полученные данные, исследования в этом направлении продолжаются.
Из многочисленных цитогенетических нарушений у детей с опухолями слюнных желез наиболее часто обнаруживается делеция длинного плеча 6-й хромосомы, а так же различные нарушения 8-й и Y-хромосомы .
Существуют различные гистологические классификации образований слюнных желез. ВОЗ (2003 год) рекомендовала к практической работе следующую Международную гистологическую классификацию опухолей слюнных желез.
Структура опухолей слюнных желез значительно отличается в различные возрастные периоды. Доброкачественные опухоли доминируют в первом десятилетии жизни, в более старшем возрасте (10-15 лет) растет частота раков, удельный вес которых относительно высок среди других эпителиальных злокачественных опухолей детского возраста30 107.
Знания о доброкачественных новообразованиях и неопухолевых процессах имеют большое значение, прежде всего с точки зрения. дифференциальной диагностики со злокачественными поражениями слюнных желез. Среди доброкачественных новообразований наибольшее клиническое значение имеют плеоморфная и мономорфная аденома, среди неэпителиальных опухолей преобладают гемангиома и лимфангиома.
Плеоморфная аденома составляет до 70% всех доброкачественных опухолей слюнных желез, поражает в основном околоушную слюнную железу. Источником гистогенеза опухоли является камбий выстилки протоков или стволовые клетки протокового эпителия, которые могут дифференцироваться как в направлении эпителия, так и миоэпителия Факторы, определяющие направление дифференцировки опухолевых клеток остаются не выясненными. При гистологическом исследовании в этой опухоли выделяют мезенхимоподобный, эпителиальный, миоэпителиальный, хондроидный компоненты.
Общая характеристика оперированных больных и выполненных операций.
Как видно из этой таблицы доброкачественные опухоли приблизительно одинаково часто встречались как у девочек, так и мальчиков (соотн. дев/мал 1,1:1), в то время как злокачественные опухоли в 2 раза чаще встречались у девочек (соотн. дев/мал 2,1:1). Что касается конкретно мукоэпидермоидного рака, то это соотношение составило 3:1. Распределение больных по стадиям происходило по классификации, рекомендованной ВОЗ в 2003 году (см. выше).
Из 22 —х больных со злокачественными новообразованиями слюнных желез, включенных в наше исследование, стадирование было возможно лишь у 9 первичных больных. Остальные 13 детей первично получали лечение по месту жительства. Среди 9 детей с первичными злокачественными опухолями слюнных желез, у 5 (55,6%) больных установлена 2 стадия заболевания, у одного ребенка (11,1%) 1-я и еще у одного 4-я стадия процесса и двое детей (22,2%) были в 3-й стадии заболевания.
Из 13 неадекватно оперированных по м/ж больных 6 поступили к нам в клинику с рецидивом заболевания. Остальные 7 больных находились в нашей клинике на динамическом наблюдении или получали лучевую терапию на ложе опухоли после оперативных вмешательств по месту жительства.
Метастатическое поражение регионарных лимфузлов было выявлено у двух больных с мукоэпидермоидным раком околоушной слюнной железы Основными зонами отдаленного метастазирования первичных злокачественных опухолей слюнных желез по данным различных авторов являются легкие. В нашем наблюдении, из 9 пациентов, страдающих первичным злокачественным поражением слюнных желез, лишь у одного больного с низкодифференцированной карциномой отмечалось изолированное метастатическое поражение легких.
Данные о диагностических методах и частоте их применения у 60 больных представлены в таблице №5. Методы диагностики Количество больных Скрининговые методы диагностики Ультразвуковая томография (УЗВТ) 29 (48,3%) Термография 9(15%) Радиоизотопное исследование 11(18,3%) Уточняющие виды диагностики Рентгеновская и магнитно-резонансная томография (РКТ и МРТ) 5 (6,7%)
Инвазивные методы диагностики Тонкоигольнаяаспирационная биопсия(ТАБ) 40 (66,7%) Следует отметить, что из 29 больных, которым была выполнена ультразвуковая томография, 27 (93,1 %) находились на обследовании и лечении в НИИ ДОГ после 1990 года. Это объясняется активным внедрением ультразвуковой томографии в клиническую практику в нашей стране в конце 80-х, начале 90-х годов.
ТАБ была выполнена лишь 40 больным, так как 9 больных поступили к нам в клинику с рецидивом заболевания после неадекватных операций по м/ж с уже известным морфологическим диагнозом, all больным пункция опухоли была выполнена по м/ж.
Наиболее часто применяемыми методами диагностики у пациентов, которые обращались к нам с подозрением на первичную опухоль слюнной железы, были: тонкоигольная аспирационная биопсия и ультразвуковая томография. Большинству пациентов, обратившихся в поликлинику НИИ ДОГ ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в плане первичной установочной диагностики не проводилась ультразвуковая томография и ТАБ по месту жительства, что еще раз подтверждает ранее высказанное мнение о низкой информированности у педиатров и педиатров-онкологов о комплексной диагностике первичных опухолей слюнных желез у детей и определенной растерянности при обращении к ним детей с этой патологией. Наименее применяемыми методами диагностики первичных опухолей слюнных желез у детей явились рентгеновская компьютерная томографию и магнитно-резонансную томографию, выполненные 4 и одному пациентам соответственно. Относительная редкость применения данных методов обследования связана с высокой информативностью ультразвуковой томографии и наличием четких показаний к проведению данных методов обследования, а именно: рецидивные опухоли и опухоли значительных размеров, вовлекающие подлежащие топографо-анатомические зоны.
Из 60 больных, включенных в наше исследование, 42 (70%) были оперированы в стенах нашей клиники, 17 (28,3%) больных были оперированы по месту жительства, родители одного больного от предложенного оперативного вмешательства отказались.
По поводу первичных злокачественных опухолей операции были выполнены 9 (21,4%) больным, по поводу рецидива злокачественной опухоли после нерадикальной операции по м/ж оперативное вмешательство было выполнено 5 больным (11,9%).
По поводу первичных доброкачественных опухолей операции произведены 26 пациентам (69,1%). Характер образования Кол-во больных Первичные злокачественные опухоли 9 21,4% Рецидивные злокачественные опухоли 5 11,9% Первичные доброкачественные опухоли 26 61,9% Всего 42 100% больных (4,8%) были оперированы по поводу неопухолевых процессов. При опухолях околоушной слюнной железы, в зависимости от морфологии, размеров опухоли, её локализации, и других условий в НИИ ДОГ применялись операции различного объема: энуклеация опухоли, субтотальная резекция слюнной железы и паротидэктомия.
Рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография
Диагностика первичных опухолей слюнных желез у детей состоит из нескольких этапов и, в конечном счете, призвана ответить на два вопроса: 1. Являются ли выявленные изменения в слюнной железе опухолью? 2. Каков объем оперативного вмешательства, который необходимо выполнить при данном морфологическом варианте опухоли.
Проведение диагностического поиска, согласно оптимальному алгоритму обследования, должно ответить на эти вопросы, исходя из возможностей применяемых методов исследования, с учетом побочных эффектов того или иного метода диагностики на организм больного ребенка и экономических затрат. Диагностические возможности каждого метода определяются степенью его информативности. Под информативность мы понимаем частоту правильных заключений по данным того или иного метода исследования, выраженных в процентах.
Чтобы объективно оценить информативность каждого метода в диагностике первичных опухолей слюнных желез у детей мы сочли целесообразным разбить процесс диагностики на ряд диагностических задач. Разные методы диагностики обладают разной степенью информативности в установлении характера изменений в слюнной железе, определении морфологической структуры опухоли, топического диагноза, степени распространенности опухолевого процесса.
Оценка информативности диагностических методов в дифференциальной диагностике злокачественного или доброкачественного процесса в ткани слюнной железы проводилась по следующим показателям: чувствительность — ИП/(ИП+ЛО)Х100%, специфичность = ИО/(ИО+ЛП)Х100%, прогностическая ценность положительного результата (ПЦПР) = ИП/(ИП+ЛП)Х100% где ИП - истинноположительные данные, ИО истинно отрицательные данные, ЛП - ложноположительные данные, ЛО — ложноотрицательные данные. Положительным результатом при доброкачественном процессе считалось: картина доброкачественной опухоли при цитологичсеком исследовании, наличие по данным УЗИ узла с четкими контурами, «холодный» узел при сканировании с 99тТс. Отрицательным считалось отсутствие перечисленных признаков. Положительным результатом при злокачественном процессе считалось: картина злокачественной опухоли при цитологическом исследовании, наличие по данным УЗИ узла с нечеткими контурами, «горячий» узел при сканировании с 99тТс. Отрицательным считалось отсутствие перечисленных признаков. Неопределенное значение при цитологическом исследовании было отнесено к разряду отрицательных.
Нами осуществлялась оценка данных того или иного метода диагностики по заключениям в историях болезни, без ретроспективного анализа томограмм, рентгенограмм, гистологических препаратов и т.д. Такой методический подход обладает следующим преимуществом: изучение заключений, а не пересмотр материала, избавляет от влияния на результат исследования уже известного заключительного диагноза, и заключение того или иного метода диагностики не может быть пересмотрено под воздействием знаний о заключительном диагнозе. Этим достигается большая объективность в оценке диагностических возможностей того или иного метода.
Использование более щадящей оперативной техники при операциях по поводу опухолей околоушной слюнной железы позволяет более точно визуализировать и проследить основной ствол и ветви лицевого нерва и тем самым снизить частоту послеоперационного пареза и паралича мимической мускулатуры, а так же улучшить косметические результаты операций.
Для обработки на персональном компьютере данные о больных были формализованы при помощи специально разработанного кодификатора. Кодификатор содержал 40 переменных величин на каждого из 60 изученных: больных. Параметры каждого больного занесены в базу данных персонального компьютера. Комбинации признаков были представлены в форме таблиц сопряженности признаков.
Всем больным при поступлении в клинику проводилось клиническое обследование, которое включало выяснение жалоб, сбор анамнеза, осмотр и пальпацию пораженной железы и зон регионарного лимфооттока. Кроме того, больным проводились следующие исследования: 1. Скрининговые методы обследования Ультразвуковое исследование зоны поражения и регионарного лимфоколлектора Сцинтиграфия с 99мТс-технетрилом Термография 2. Уточняющие методы диагностики Компьютерная и магнитно-резонансная томография 3. Инвазивные методы диагностики Тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем ультразвукового датчика с последующим цитологическим исследованием. При обследовании наших больных мы придерживались определенной последовательности в использовании тех или иных диагностических методов. При этом, условно выделяя три основных этапа в клиническом обследовании больных: 1. клинико - анамнестический 2. лучевая диагностика 3. морфологический
Сведения о характере выполненных оперативных вмешательствах при опухолях околоушной слюнной железы
Такие симптомы как инфильтрация кожи, парез мимической мускулатуры, описываемые при злокачественных опухолях у взрослых, мы не наблюдали ни у одного больного. Возможно, это связанно с более ранним обращением родителей пациента к врачам, и опухоли просто не успевают достигнуть таких размеров. При локализации опухоли в глоточном отростке околоушной слюнной железы, клинические проявления выглядят в виде деформации глоточной стенки на стороне поражения (рис 2).
Рецидив заболевания выявлен у 6 больных после неадекватных операций по м/ж. Рецидивные опухоли небольших размеров, после нерадикальных операций никак клинически не проявляются и выявляются лишь во время ультразвукового исследования при динамическом наблюдении за больным. Данную ситуацию мы наблюдали у 3 -х больных. При больших размерах образования клинически определяется уплотнение по ходу послеоперационного рубца, спаянное с окружающими мягкими тканями, нередко с инфильтрацией кожи, часто болезненное при пальпации, что мы наблюдали у 3-х больных.
При оценке результатов клинических и биохимических анализов крови, которые были выполнены всем 60 больным, включенным в наше исследование, мы не обнаружили какой-либо закономерности, характерной для наличия доброкачественного или злокачественного процесса в ткани слюнной железы. У 7 больных в общем анализе крови отмечался лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, что скорее свидетельствует о наличие воспалительного процесса в ткани железы, который в ряде случаев может быть вызван и самим опухолевым процессом. Так, среди этой группы больных лишь у двух в дальнейшем была диагностирована плеоморфная аденома и одонтогенная опухоль, при этом уровень лейкоцитов не был выше 12Х10У, а СОЭ выше 25 мм/час. В то же время как у больного с гнойным воспалением околоушной слюнной железы, уровень лейкоцитов достигал 30X109, а СОЭ выше 40 мм/час. У других пациентов с неопухолевыми процессами уровень лейкоцитов колебался в пределах от 15-20Х109.
При анализе биохимических показателей мы не обнаружили каких либо существенных отклонений показателей от нормы.
Таким образом, можно сделать вывод, что наличие высокого лейкоцитов (более 20X109) со сдвигом формулы влево у больного с подозрением на опухоль слюнной железы может служить косвенным признаком наличия не опухолевого, а воспалительного процесса в ткани железы.
Ультразвуковая томография является чувствительным методом диагностики опухолей слюнных желез даже при малом размере и непальпируемости образования, позволяет достаточно четко определить локализацию образования (находится опухоль в толще железы или поражает один из полюсов, есть ли выход образования за пределы капсулы железы). Оценка информативности ультразвукового метода в диагностике объемных образований слюнных желез проводилась по следующим показателям: чувствительность = И0/(ИП+ЛО)Х100%, прогностическая г\енность положительного результата (ПЦПР) где ИП - истинноположительные данные, ИО - истинноотрицательные данные, ЛП - ложноположительные данные, ЛО - ложноотрицательные данные. Положительным результатом считалось подозрение при УЗВТ на наличие опухолевого процесса в ткани слюнной железы подтвержденное во время оперативного вмешательства, отрицательным - отсутствие этого признака.
Несмотря на утверждения ряда авторов о том, что сонографическим критерием злокачественного образования является отсутствие четко определяемых границ, анализ наших данных не позволяет утверждать, что отсутствие четких ровных контуров образования является несомненным критерием злокачественности опухоли. Так, четкие, ровные контуры опухолевого узла мы наблюдали у 9 (75%) больных с доброкачественными новообразованиями, у 4-х (72,7%) больных со злокачественными опухолями и 3-х больных (75%) с неопухолевой патологией.
