Введение к работе
Актуальность проблемы. Первично множественные
злокачественные опухоли (полинеоплазии) занимают особое и своеобразное место в клинической онкологии. Заметим прежде всего, что из многочисленных и часто противоречивых определений полинеоплазии от Billroth (1889) до наших дней, мы руководствовались классическими критериями Н.Н. Петрова (1958), согласно которым каждая из опухолей должна иметь ясную картину злокачественности, располагаться отдельно друг от друга и не являться метастазом.
Изучение полинеоплазии далеко выходит за рамки их статистики, диагностики и лечения. Помимо этих традиционно важных клинических аспектов, отвечающих на вопросы где, когда и как часто, не меньший интерес представляет вопрос почему возникают те или иные комбинации полинеоплазии?
Историю изучения первично множественных опухолей можно условно разделить на три этапа. В довоенные годы происходило накопление казуистических клинических наблюдений полинеоплазии, а их исключительное разнообразие в отношении места и времени клинических проявлений создавало обманчивое впечатление преобладания случайности над закономерностью (Warren, Gates, 1932; Цель Е.А., 1947; Петров Н.Н., 1958; Moertel, 1964; Слинчак СМ., 1968; Malnio, 1959; Воротилкин А.И., 1962; Майорова P.P., 1962). В 70-80 годы опубликованы результаты исследований, позволившие получить примерные представления о наиболее частых сочетаниях различных опухолей, их преимущественной локализации, особенностях синхронного и метахронного клинического проявления (Дмитрук И.М., 1980; Svendsen et al., 1981; Bolis et al., 1982; Rodrigues S.J., 1983; Extremera, 1980; Hoyer et al., 1981; Welsh, 1981; Наливкин А.И., Эктов B.H., 1981; Мусаев T.M., 1982; Evangelou, 1982; Lee et al., 1982). Наконец, в течение последнего десятилетия опубликованы данные, позволившие приблизиться к пониманию патогенеза полинеоплазии (Напалков Н.П., Бохман Я.В., Семиглазов В.Ф., 1987; Мерабишвили В.М., Рыбин Е.П., Максимов С.Я., 1987; Филатова Е.И.. Бохман Я.В.. 1987; Бохман Я.В., Рыбин Е.П., Дильман В.М., Берштейн Л.М., 1987; Вагнер Р.И. с соавт., 1987; Curtis et al., 1985; Storm et al.. 1985)
В литературе, посвященной полинеоплазиям, отмечается заметное преобладание среди различных сочетаний первично множественных опухолей гормонально зависимых новообразований (рак молочной железы, матки, яичников). Часто эти опухоли сочетаются с карциномами толстой кишки (Rudort J. et al., 1980; Erandstetter et al., 1981; Nishikava et al., 1981; Kalashe et al., 1982). Этот факт обосновывается рядом причин и обстоятельств. В экономически развитых странах Европы и Северной Америки так называемые болезни цивилизации (ановуляция, бесплодие, сахарный диабет, ожирение) привели за последние 15 лет к удвоению заболеваемости раком молочной железы и тела матки и к заметному росту заболеваемости раком яичников и толстой кишки. С другой стороны, усовершенствование методов диагностики и лечения указанных опухолей позволили существенно улучшить показатели 5- и 10-летней выживаемости, что само по себе увеличило возможность клинического проявления метахронных опухолей (Di Saia, Creasman, 1991).
Многие авторы отметили закономерное преобладание первично множественных опухолей органов репродуктивной система среди всех видов полинеоплазий у женщин (Слинчак СМ., 1968; Колесникова В.А., 1968; Артюк Г.Ф., 1972; Маслова М.Г., 1977; Weiss et al., 1981; Vyas, Dasai, 1981, Annegers, Malkasian, 1981). Относительно новым объектом исследования полинеоплазий стало изучение сочетаний опухолей органов репродуктивной системы с колоректальным раком (Федоров В.Д., 1979; Мельников Р.А., Рыбин Е.П., 1987).
В последние годы обоснована роль вирусной инфекции, особенно вируса папилломы человека (HPV 16, 18, 31 генотипов) в этиологии рака шейки матки (Zur Hausen, 1985; Бохман Я.В., Лютра У.К., 1991). Недавно появились сообщения о возможном значении инфицированное HPV в возникновении рака влагалища, вульвы и анальной карциномы (Dexeus et al., 1995; Kuppers et al., 1995). Эти представления, однако, не конкретизированы в отношении полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий.
Все изложенное диктует необходимость специального анализа полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин. Остаются ' неясными и спорными многие аспекты полинеоплазий указанных органов, среди которых наибольшие
теоретический интерес и практическое значение имеют уточнение патогенеза, частоты, кумулятивного риска, времени и причин их возникновения, возможностей активного, своевременного выявления и лечения. Решению этих задач и посвящено настоящее исследование.
Цель исследования состоит в обосновании синдромного подхода к уточнению патогенеза и усовершенствованию диагностики полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин.
Учитывая сложность и многоплановость этой проблемы, в настоящем исследовании поставлены следующие конкретные задачи:
l.Ha основании 35-летнего опыта НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, охватывающего 18720 наблюдений солитарного рака шейки матки, тела матки, яичников, вульвы, молочной железы и толстой кишки установить частоту, локализацию и факторы, влияющие на возникновение синхронных и метахронных полинеоплазий.
2.Обосновать реальное клиническое значение трех основных синдромов полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки: гормонозависимых, HPV-зависимых и радиоиндуцированных.
3.Определить погодовые показатели относительного
кумулятивного риска гормонозависимых и радиоиндуцированных опухолей.
4.Установить сходство и различия гормоно- и диетзависимых полинеоплазий на основании клинико-эндокринологических сопоставлений.
5.Определить основные факторы, влияющие на частоту синхронных и метахронных гормонозависимых полинеоплазий с учетом их патогенетической неоднородности.
6.Изучить возможности активного выявления бессимптомного рака молочной железы у больных раком тела матки с помощью маммографии в трех раундах селективного скрининга .
7,Оценить возможности выявления бессимптомных рака эндометрия и яичников среди больных раком молочной железьг с помощью цитологического метода и эхографии.
8.Установить особенности синдрома радиоиндуцированных полинеоплазий прямой кишки, влагалища и тела матки: времени
возникновения этих метахронных опухолей, их гистоструктуры и степени дифференцировки, глубины инвазии и метастазирования.
9.Определить относительный кумулятивный риск вторых радионндуцированных опухолей и факторы, влияющие на их возникновение.
Ю.Изучить особенности HPV-зависимых полинеоплазий шейки матки, влагалища и вульвы с учетом времени возникновения интраэпителиальной неоплазии, гистоструктуры, возможностей раннего выявления и факторы риска.
11 .Определить особенности планирования лечения синхронных и метахронных полинеоплазий.
12.Сопоставить различное влияние основных синдромов полинеоплазий с показателями актуариальнои выживаемости по сравнению с солитарными опухолями.
ІЗ.Представить практические рекомендации по своевременному выявлению и адекватному лечению полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки.
Научная новизна полученных результатов. В работе впервые:
-установлена принадлежность более 80% полинеоплазий органов
репродуктивной системы и толстой кишки к одному из трех основных
синдромов: гормонозависимых, вирусзависимых и
радионндуцированных первично множественных опухолей;
-определены частота, локализация, гистоструктура, кумулятивный и относительный риск полинеоплазий;.
-показано, что для клинического проявления гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий характерен короткий интервал времени с тенденцией к синхронности, а для реализации канцерогенного эффекта облучения требуется более 10 лет;
-риск гормонозависимых опухолей возрастает при сочетании у больной солитарным раком тела матки, молочной железы и толстой кишки нарушений репродуктивного и энергетического гомеостатов; радиошщуцированного рака - при повышении оптимальных доз и возникновении поздних лучевых повреждений, а вирусзависимых опухолей - при промискуитете;
-патогенез рака различных отделов толстой кишки в составе полинеоплазий неоднороден: большинство опухолей ободочной кишки
относятся к гормоно- и диетзависимым, а прямой кишки - к радиоиндуцированным;
-при синдромах синхронных гормонозависимых и вирусзависимых
полинеоплазий биологические свойства опухоли у большинства
больных отличаются сравнительно благоприятным набором
прогностических признаков, тогда как метахронные
радиоиндуцированные опухоли характеризуются как прошостическн сомнительные.
Научно-практическое значение работы состоит в следующем.
-Впервые доказано, что по отношению ко всем полинеоплазиям до 80% вторых опухолей укладываются в рамки трех клинических синдромов: гормоно- и диетзависимых; вирусзависимых и радиоиндуцированных. В основе этих синдромов находятся не случайные совпадения, а патогенетически о^усттоїщеннме закономерности;
-Установлено, что у каждой седьмой-восьмой больной солитарным раком тела матки, яичников, молочной железы и толстой кишки имеется опасность развития гормонозависимых полинеоплазий;
-Риск гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий в теле матки, молочной железе, яичниках и дистальных отделах гениталий концентрируется в течение первого года наблюдения с тенденцией к синхронности, а радиоиндуцированных - спустя 6 и более лет после излечения рака матки с помощью сочетанной лучевой терапии;
-Обоснована целесообразность активного выявления
гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий, хронологически совпадающая с обнаружением солитарной опухоли, а радиоиндуцированных - в отдаленные сроки (6-30 лет) после сочетанного лучевого лечения рака шейки и тела матки;
-Активное выявление рака молочной железы у больных раком тела матки эффективно с помощью маммографии, а рака тела матки н яичников у больных раком молочной железы - с помощью эхографии органов малого таза и цитологического исследования мазков с поверхности экто- и эндоцервикса и эндометриальных аспиратов;
-При гормоно- и диетзависимых полинеоплазиях органов репродуктивной системы и толстой кишки в большинстве
клинических наблюдений осуществимо радикальное лечение без существенного ухудшения показателей 5-летней выживаемости;
-Адекватность лечения радиоиндуцированного рака прямой кишки, влагалища и тела матки у многих больных остается сомнительной из-за концентрации у них неблагоприятных прогностических признаков и трудностей проведения радикальных программ хирургического и повторного лучевого лечения;
-В связи с преобладанием при синдроме HPV-зависимых полинеоплазий шейки матки, влагалища и вульвы интраэпителиальной неоплазии своевременное органосохраняющее лечение направлено на предупреждение инвазивного рака.
Апробация диссертации и публикации. Материалы диссертации доложены на научных конференциях НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, на IV Всесоюзном създе онкологов (Ленинград, 1986), Международном симпозиуме "Карцинома матки" (Тбилиси, 1990), Всесоюзных и российских симпозиумах по онкогинекологии (Псков, 1985; Кострома, 1991; Новгород, 1994). По теме диссертации опубликовано 49 работ и три монографии: "Первично множественные злокачественные опухоли" - Л., 1987, 170 стр. (с соавт.), "Новые подходы к лечению гинекологического рака" - Спб., Гиппократ, 1993, 225 стр. (с соавт.) и "Клиническая онкология для семейного врача" -Спб, Гиппократ, 180 стр. (с соавт.) и 7 глав в монографиях.
Внедрение результатов исследования. Предложения автора о синдромном подходе к проблеме полинеоплазий, их диагностике и адекватного лечения внедрены в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербургском городском и областном онкологических диспансерах и включены в лекционный курс кафедры онкологии Медицинской Академии последипломного образования (Санкт-Петербург).
Основные положения, выносимые на зашиту
1.Большинство (до 80%) всех первично множественных опухолей репродуктивной системы и толстой кишки не являются случайными совпадениями или казуистикой, а по своим патогенетическим особенностям входят в четко очерченные синдромы гормонозависимых, HPV-зависимых и радиоиндуцированных полинеоплазий.
7 .
2.Риск гормонозависимых и вирусзависимых полинеоплазий наиболее высок в течение первого года наблюдения, что определяет кажущуюся метахронность этих опухолей и аргументирует необходимость и реальные возможности активного выявления.
З.Поздние сроки клинического проявления
радиоиндуцированных опухолей прямой кишки, тела матки и влагалища (6-30 лет) определяют необходимость диспансерного наблюдения после сочетанного лучевого лечения рака матки в течение всей жизни больной.
4.При адекватном лечении гормонозависимых опухолей показатели 5-летней выживаемости в целом не хуже, чем при соответствующих солитарных опухолях, входящих в этот синдром. Сомнительный прогноз радиоиндуцированных опухолей определяется их неблагоприятными биологическими особенностями и трудностями проведения лечения по радикальной программе. Выявление и органосохраняющее лечение HPV-зависимых интраэпителиальных полинеоплазий направлено на вторичную профилактику инвазивного плоскоклеточного рака дистальных отделов женских гениталий.
Структура диссертации. Диссертация изложена на — стр. машинописного текста и состоит из введения, семи глав, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 91 работу отечественных и 201 зарубежных авторов. Текст содержит 72 таблицы и 5 рисунков.
