Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 9
1.1. Статистика заболеваемости и смертности от рака молочной железы 9
1.2. Прогностические факторы течения рака молочной железы 14
1.3. Лечение местно-распространенного рака молочной железы 25
1.4. Лечение метастатического рака молочной железы 35
1.5. Фармакоэкономические методы анализа медикаментозного лечения больных 46
Выводы к главе I 55
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 56
ГЛАВА III. Анализ заболеваемости и смертности от рака молочной железы в свердловской области 66
ГЛАВА IV. Местно-распространенный рак молочной железы 69
4.1. Клиническая эффективность химиотерапии при mp рмж 69
4.2. Оценка качества жизни на фоне химиотерапии в режимах fac и ad 79
4.3. Фармакоэкономический анализ применения химиотерапии в режимах fac и ad у пациенток с mp рмж 84
Выводы к главе IV 90
ГЛАВА V. Метастатический рак молочной железы 91
5.1. Клиническая эффективность первой и второй линии химиотерапии примрмж 91
5.2. Клиническая эффективность чередования различных режимов химиотерапии при м рмж 101
5.3. Фармакоэкономический анализ применения химиотерапии у пациенток с м рмж 107
Выводы к главе V 112
Заключение 113
Выводы 127
Практические рекомендации 128
Список литературы 129
Приложение 146
- Прогностические факторы течения рака молочной железы
- Фармакоэкономические методы анализа медикаментозного лечения больных
- Клиническая эффективность химиотерапии при mp рмж
- Клиническая эффективность первой и второй линии химиотерапии примрмж
Введение к работе
Актуальность темы
Проблема рака молочной железы является одной из приоритетных в онкологии. В течение последних 20 лет РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения и второе место — в структуре смертности. Ежегодно в России регистрируется более 40 000 новых случаев злокачественных новообразований молочной железы. Прирост заболеваемости РМЖ составляет 5,8% в год (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2008).
Несмотря на улучшение диагностики, проведение лечебно-профилактических и образовательных мероприятий, большое число пациенток обращается уже на поздних стадиях заболевания. По данным российской статистики на долю третьей и четвертой стадии РМЖ приходится 39,4% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2007 г.). Аналогичный показатель в странах Европейского Союза и США составляет 15-20% и вопреки значительным финансовым вливаниям не меняется в течение последних 10 лет. Стадия РМЖ является определяющей для прогноза течения заболевания. Пятилетняя выживаемость при третьей стадии составляет 45-80%, а при четвертой - 25-30% (Летягин В.П., 2004).
Местно-распространенный и метастатический рак молочной железы рассматриваются сегодня как системное заболевание, требующее комплексного лечения. Необходимость проведения лекарственного лечения указывается во всех современных рекомендациях. Между тем, единства мнений по выбору препаратов, их рациональному сочетанию и чередованию, фармакоэкономическому анализу нет (Тюляндин С.А., 2000).
С момента активного внедрения в клиническую практику цитостатиков прошло чуть более 30 лет. Первой свою эффективность показала схема CMF, которую называли схемой XX века номер один. Лечение в данном режиме
-5-получило наибольшее количество женщин. Позднее были получены лучшие результаты при лечении антрациклин-содержащими схемами. А в 90-х годах прошлого столетия в практику вошли Таксаны. Однако никто не отказывается от «старых» схем. Они продолжают звучать в рекомендациях мировых онкологических сообществ. Современные препараты, показывая лучшую непосредственную эффективность, оказывают относительно небольшое влияние на безрецидивную и общую выживаемость (Fossati R. et al, 1998).
Открытия в области биологии опухолевого роста привели к новому направлению в лечении РМЖ. Нашли свое применение так называемые таргетные препараты с конкретной точкой приложения (Трастузумаб, Бевацизумаб, Тайверб и др.). Подбор такой терапии осуществляется в зависимости от варианта опухоли. Делаются первые шаги применения биологических характеристик злокачественного новообразования для выбора тактики лечения, в т. ч. для подбора цитостатиков (Семиглазов В.Ф., 2000; Duffy M.J., 2004).
По всему миру широко исследуются новые лекарственные средства, проводятся многоцентровые рандомизированные исследования по изучению эффективности и безопасности препаратов. Это привело к расширению спектра используемых препаратов и усложнило выбор клинициста при лечении конкретного пациента. Между тем, в современных условиях медицина неотрывно связана с экономикой. Ограниченность финансовых ресурсов, невозможность угнаться за всеми нововведениями диктуют необходимость создания регионарных стандартов лечения, соответствующих с одной стороны современным представлениям о лечении РМЖ, а с другой -экономическим возможностям региона. Помимо клинических преимуществ организаторам здравоохранения приходится учитывать и финансовую составляющую при формировании заявок на лекарственные средства (Поддубная И.В., 2001; Воробьев П.А., 2004).
Все вышеизложенное определило целесообразность изучения применяемых сегодня в клинической практике схем лечения больных с раком молочной железы как с позиции клинической эффективности и безопасности, так и с позиции фармакоэкономики.
Цель исследования
Оптимизация лекарственного лечения больных с местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы.
Задачи исследования
Проанализировать показатели заболеваемости и смертности от рака молочной железы женского населения Свердловской Области на протяжении 10 лет с 1997 по 2007 годы.
Оценить непосредственную эффективность, переносимость, изменение качества жизни, время до прогрессирования и общую выживаемость у больных с MP РМЖ получавших ПХТ в режимах FAC и AD.
Рассчитать стоимость-эффективность двух схем лечения MP РМЖ: FAC и AD.
Оценить непосредственную эффективность, время до прогрессирования и общую выживаемость у больных с М РМЖ получавших различные варианты чередования схем ПХТ: FAC-PP, AP-VinoCap, FAC-Pt.
Рассчитать стоимость-эффективность трех наиболее часто используемых вариантов системного лечения М РМЖ: FAC-PP, AP-VinoCap, FAC-Pt.
Научная новизна
Впервые проведен анализ клинического и фармакоэкономического аспектов проводимого лекарственного лечения больных MP РМЖ и М РМЖ, изучена эффективность чередования различных режимов ПХТ при М РМЖ.
Установлено, что каждый приобретаемый дополнительно месяц жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме AD при MP РМЖ обходится государственному бюджету в 93 831 рубль. Стоимость дополнительно приобретенного месяца жизни больной с М РМЖ за счет
-7-проведения химиотерапии с чередованием режимов FAC и РР составляет 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и VinoCap - 44 700 рублей. Стоимость всех предложенных вариантов ПХТ не превышает финансовый порог, рекомендуемый ВОЗ для внедрения новых технологий.
Практическая значимость
Определена эффективность различных вариантов современного лечения больных с РМЖ. Рассчитанная стоимость повышения эффективности соотнесена с расходом государственного бюджета на лекарственное обеспечение в онкологии. Результаты исследования позволяют оптимизировать тактику лечения больных с MP РМЖ и М РМЖ. Определена клиническая и экономическая целесообразность применения таких современных препаратов, как Паклитаксел, Винорельбин, Капецитабин, в одной, а не в двух линиях химиотерапии М РМЖ.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу Свердловского областного онкологического диспансера и Городского маммологического центра ГКБ № 40 г. Екатеринбурга, в материалы лекций и семинаров кафедры онкологии Уральской государственной медицинской академии.
Положения, выносимые на защиту
При продолжающемся росте заболеваемости РМЖ в Свердловской Области (на 33,7% за 10 лет), сохраняется высокий удельный вес III и IV стадии (39,4% всех новых случаев РМЖ в 2007 году). Несмотря на это, отмечается тенденция к снижению одногодичной летальности (с 17,5% в 2003 г. до 12,9% в 2007 г.).
При лечении больных с MP РМЖ режимы химиотерапии AD и FAC обладают равной непосредственной эффективностью в отношении первичной опухоли, одногодичной и двухлетней общей выживаемости, а также обладают схожим спектром токсичности. Преимущество схемы AD перед схемой FAC выявлено во времени до прогрессирования, медиана которого увеличилась на 3,5 месяца.
Стоимость приобретаемого дополнительно месяца жизни без прогрессирования за счет проведения ПХТ в режиме AD при MP РМЖ составила 93 831 рубль.
По сравнению с чередованием режимов FAC и Pt при М РМЖ проведение химиотерапии в режиме РР после режима FAC увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 19,5%. Чередование режимов АР и VinoCap увеличивает двухлетнюю общую выживаемость на 26,4%. При этом не отмечается лучшей непосредственной эффективности или увеличения времени до прогрессирования.
Каждый дополнительно приобретенный месяц жизни больной с М РМЖ за счет проведения химиотерапии с чередованием режимов FAC и РР обходится в 25 224 рубля, а с чередованием режимов АР и VinoCap обходится в 44 700 рублей.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками и 36 таблицами. Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 40 отечественных и 127 зарубежных работ.
Прогностические факторы течения рака молочной железы
Рак молочной железы характеризуется вариабельностью клинического течения: от агрессивного до вяло текущего, индолентного. Период времени от «первой» раковой клетки до смерти больной после достижения опухолью «критической» массы получил название «естественной истории» роста РМЖ (natural history of breast cancer) [96]. Её продолжительность зависит от скорости роста опухоли и времени появления метастазов. Среднее фактическое время удвоения первичной опухоли составляет 90-110 дней. На основании имеющихся данных о фактической скорости роста можно выделить следующие варианты [33, 80, 108]: 1) стремительно растущие опухоли со временем удвоения менее 30 дней (20% всех случаев РМЖ); 2) опухоли с умеренным темпом роста и временем удвоения 90-100 дней (60%); 3) медленно растущие опухоли с временем удвоения более ПО дней (20%). Для определения степени агрессивности опухоли на практике используют набор прогностических признаков, характеризующих опухолевый рост. Прогностические факторы обеспечивают информацией о возможном течении заболевания при отсутствии специфического лечения. Эти факторы отражают биологические характеристики опухоли, такие как пролиферативная активность, способность к инвазивному росту и метастазированию. Прогностические факторы следует отличать от факторов, предсказывающих чувствительность опухоли к тому или иному виду лечения.
Клинически значимые прогностические факторы должны обладать следующими характеристиками: достоверность (отсутствие влияния фактора только в единичных случаях), независимость (сохранение своей значимости при сочетании с другими факторами), корреляция с клиническим течением.
Различные авторы выделяют до 80 прогностических факторов течения рака молочной железы, при чем это число ежегодно увеличивается. На сегодня свою достоверность и воспроизводимость доказали лишь немногие факторы, что позволило включить их в современные классификации. Остальные признаки используют при выборе того или иного варианта лечения.
Определяющими характеристиками течения опухолевого процесса и, как следствие, прогноза, являются размер первичной опухоли, наличие или отсутствие отечного компонента, количество пораженных лимфатических узлов, наличие опухолевых эмболов в просвете лимфатических и кровеносных сосудов, степень дифференцировки опухоли и ряд биологических маркеров.
Наиболее важные признаки нашли свое отражение в классификациях рака молочной железы (отечественная классификация РМЖ, международная классификация по системе TNM, классификация AJCC American Joint Committee on Cancer). С учетом прогностической значимости все опухоли поделены по стадиям, которые определяются размером опухоли, количеством пораженных регионарных лимфатических узлов, отсутствием или наличием отдаленных метастазов. Зависимость общей выживаемости от размера первичного очага и количества метастатических лимфоузлов показана рядом исследователей (рис. 4).
В современной международной классификации по системе TNM значению N1 соответствует поражение 1-3 аксиллярных лимфатических узлов, N2 - 4-9, а N3 - более 10 лимфоузлов. Ряд авторов указывает на необходимость более подробного уточнения количества пораженных лимфоузлов, т.к. это является ведущим прогностическим фактором (рис. 5). При этом также играет роль уровень поражения лимфоколлектора.
Ряд исследователей изучали зависимость выживаемости от уровня поражения лимфатических узлов. Не получено достоверной разницы в прогнозе при поражении первого (нижние подмышечные лимфоузлы) и второго (средние подмышечные лимфоузлы) уровня лимфоколлектора. Поражение третьего уровня регионарных лимфатических узлов (верхние подмышечные) ухудшает прогноз. Существует разница и при выявлении метастазов в аксиллярных или в парастернальных лимфоузлах (табл. 3).
Еще в 1907 году было признано, что поражение надключичных лимфоузлов сочетается с плохим прогнозом. Клинические исследования, проведенные с 1966 по 1995 год, показали пятилетнюю выживаемость таких пациентов от 5% до 34%, в среднем 18% [70]. Плохой прогноз стал основанием для отнесения пациентов с пораженными надключичными лимфоузлами к IV стадии. Это послужило основанием для отказа данной группе пациентов в агрессивном радикальном лечении, т. к. терапия носила паллиативный характер. В более поздних исследованиях были предоставлены очевидные доказательства отсутствия различия в общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с ШВ стадией и пациентов с поражением ипсилатеральных надключичных лимфоузлов, но только при адекватном лечении последних [56]. Это позволило, начиная с 1997 года, в международной классификации по системе TNM отнести метастатическое поражение надключичных лимфоузолов к категории N, а не М.
Фармакоэкономические методы анализа медикаментозного лечения больных
Фармакоэкономические исследования дают возможность сопоставить затраты на фармацевтические препараты и последствия их применения с соответствующими аналогами. Однако материальные ресурсы здравоохранения ограничены, их не хватает на то, чтобы профинансировать все способы лечения, которые показали свою эффективность в клинических испытаниях. Общая экономическая цель фармакоэкономики - выявление именно тех способов лечения и лекарственных средств, которые заслуживают финансовой поддержки, с тем, чтобы совокупная польза, которая при этом получается, была бы максимальной [3, 7, 9].
Использование фармакоэкономических методов становится непременным условием при решении различных проблем оказания лекарственной помощи. Значимость фармакоэкономических исследований сегодня подтверждается включением их в качестве необходимого элемента в отраслевой стандарт (ОСТ) «Клинико - экономические исследования. Общие положения» (утверждено приказом Минздрава России от 27.05.2002, №163), в котором, в частности, приводятся типы клинико - экономического анализа, критерии и доказательства оценки, расчет и необходимая информация о денежном выражении прямых затрат и прочее, а также Порядок организации работы по формированию Перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС) (утверждено приказом Минздрава России от 21.10.2002, № 321), где показана необходимость проведения фармакоэкономических исследований для обоснования включения ЛС в перечень ЖНВЛС.
Фармакоэкономика (Pharmacoeconomics) - это фармацевтическая наука, целью которой является экономическая оценка эффективности использования ресурсов здравоохранения, направленных на фармакотерапию, другие медицинские и фармацевтические услуги [7].
Предметом изучения фармакоэкономики является фармацевтическое обеспечение больных, анализ потребления и определение потребности в ЛС. Объектом изучения - является эффективность фармакотерапии, выраженная в биологических параметрах здоровья, а также затраты, выраженные в стоимостных показателях [1, 6, 7].
Согласно сказанному выше, в последнее время активное внедрение в практику получили специфические фармакоэкономические методы, которые, согласно вышеописанному ОСТу, делятся на: минимизация затрат (cost - minimisatoin analysis СМА) - оценка уменьшения финансовых затрат. Этот метод позволяет сравнивать разницу в стоимости альтернативных методов лекарственной терапии при условии, что эти методы дают идентичные клинические результаты, что в дальнейшем может служить минимизации расходов на лекарственное обеспечение лечебного процесса путём выбора наименее затратного метода терапии. Этот вид анализа не занимается доказательством терапевтической равноценности результатов различных методов лечения. Эти данные обычно черпаются для анализа «стоимость-минимизация расходов» из литературных источников или клинических исследований. Если на основании этих исследований показано, что результаты сравниваемых терапевтических подходов не идентичны в терапевтическом плане, то в этом случае базирующиеся на них результаты анализа «стоимость - минимизация» не считаются полученными надлежащим способом. Обычно этот вид анализа включает в себя данные о прямой медицинской стоимости. В случае принятия решений по лекарственному обеспечению лечебного процесса в рамках клиники или более широких масштабах этот анализ может оказаться серьёзным подспорьем для руководителя в принятии оптимального решения по минимизации затрат на приобретение ЛС и их рационального использования. Однако эти утверждения верны, если доказана терапевтическая равнозначность результатов лечения. В случае несоблюдения этого условия следует использовать другие виды фармакоэкономического анализа, например, «стоимость — эффективность». стоимость — полезность (cost - utility - CUA) - объектами исследования являются схемы использования конкретного препарата (дозы, курс) или двух ЛП при определённом заболевании. Отличительной чертой этого метода является то, что он позволяет учесть предпочтение пациента в отношении того или иного результата лечения. Этот метод является единственным позволяющим придать вес предпочтениям пациента. Метод позволяет измерить соотношение стоимости медицинского вмешательства к его полезности.
Существует ряд методов, которыми можно воспользоваться для сбора данных по оценкам различных состояний здоровья: стандартный спекулятивно-азартный метод (standard gamble). Основу метода составляет использование гипотетических лотерей как средства измерения людских предпочтений. Эти лотереи предусматривают выбор между двумя альтернативами: уверенностью в одном исходе и спекуляцией с двумя возможными исходами; способ сравнения временных затрат (time trade-off). В этом методе испытуемого просят подумать, какой срок он хотел бы «выторговать» с тем, чтобы продолжать жить при определённом состоянии здоровья, и при этом предлагается широкий диапазон состояний, начиная с продолжения данного плохого состояния здоровья и заканчивая переходом к лучшему состоянию, но при меньшей длительности жизни. Длительность же жизни видоизменяют до тех пор, пока испытуемый не выскажет предпочтения к какой-либо из двух альтернатив, и в этом месте можно рассчитывать в цифрах его оценку данного состояния здоровья; рейтинговая шкала (rating scales). Этот метод опирается на психометрическую теорию. Она состоит из одной линии с двумя фиксированными точками на её концах, изображающими состояния абсолютного здоровья и смерть. Респондентов просят поместить каждое состояние здоровья на эту линию таким образом, чтобы промежутки между этими локализациями отражали различия между этими состояниями как они их представляют. Ключевым моментом CUA является выбор показателей полезности с использованием описанных выше методов, которые в количественной форме отражают обусловленное состоянием здоровья качество жизни при разных состояниях или заболеваниях. Следующим этапом CUA анализа является вычисление показателя продолжительности жизни, соотнесённого с её качеством, так называемого индекса QUALY (Quality Adjasted Life Years -это условная единица, которая соответствует одному году жизни с абсолютным её качеством). В настоящее время стоимость Ігода жизни с абсолютным её качеством часто используется для экономической оценки эффективности лечения.
Клиническая эффективность химиотерапии при mp рмж
В группу MP РМЖ вошли больные с ША (124 женщины), ШВ (120 женщин) и ШС (10 женщин) стадией РМЖ. Программа комплексного лечения включала предоперационную химиотерапию, лучевую терапию на пред- или послеоперационном этапе, хирургическое вмешательство при его технической выполнимости, адъювантную химиотерапию, адъювантную гормонотерапию. Из 254 пациенток с MP РМЖ 135 получили химиотерапию в режиме FAC, 27 - CMF, 13 - CEF, 40 - AD, 19 - Паклитаксел, 7 - CNF, 13 -Винорельбин (рис. 13).
Сравнительный анализ проведен среди пациенток, получивших наиболее часто используемые комбинации - FAC и AD. В первом режиме лечились 135 больных, во втором - 40.
Средний возраст пациенток в группе FAC был 50,0±7,5 года. Самой молодой пациентке было 31 год, самой старшей - 68. Большинство пациенток находились в менопаузе - 90 (66,7%). При чем у 76 больных (56,3%) была естественная менопауза, а у 14 (10,4%) она была следствием либо оварэктомии, либо применения аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (Гозерелин). Преобладали опухоли с низкой и умеренной степенью дифференцировки: G1 - 9 случаев, G2 - 65, G3 - 61. По данным ИГХ гормональная зависимость опухоли подтверждена у 79 пациенток (58,5%). У 51 больной (37,8%) опухоль оказалась негативной по стероидным и HER2/neu рецепторам. Гиперэкспрессия HER2/neu обнаружена у 6 (4,4%).
Пациентки в группе AD были в возрасте от 27 до 59 лет, средний возраст составил 44,6±8,3 года. В менопаузе находилось 18 больных (45%): в естественной - 11 (27,5%), в индуцированной 7 (17,5%). У 23 пациенток (57.5%) в опухоли определялась экспрессия рецепторов к эстрогену и/или прогестерону. У 16 больных (40,0%) был так называемый «базальный» рак, когда отсутствуют стероидные и HER2/neu рецепторы. Гиперэкспрессия HER2/neu выявлена у 1 (2,5%). Так же как и в первой группе преобладали умеренно- и низкодифференцированные опухоли: G1 - 4 (10,0%), G2 - 17 (42,5%), G3 - 19 (47,5%). Характеристика больных представлена в таблице 18.
В плане комплексного лечения в качестве местного воздействия пациенткам проводилась лучевая терапия, и, по возможности, выполнялась операция. В группе FAC лучевую терапию получили 119 больных (88,1%). При этом радиационная терапия носила предоперационный характер у 30 человек (22,2%), послеоперационный - у 84 (62,2%), самостоятельный - у 5 (3,7%). 16 пациенткам было отказано в лучевой терапии по причине прогрессирования на фоне предыдущего лечения. Радикальное оперативное лечение было возможно и выполнено у 127 пациенток (94,1%). 24 человека (17,8%) подверглись радикальной мастэктомии по Холстеду, 13 (9,6%) - по Пейти, 90 (66,7%) - по Маддену. Адъювантную гормонотерапию антиэстрогенными препаратами (Тамоксифен или Торемифен) получала -пациентка, что составило 37,8% среди всех больных, или 65,4% среди тех, у кого имелась гормонозависимая опухоль.
В группе больных, получавших лечение по схеме AD, лучевая терапия проведена 37 пациенткам (92,5%). При этом 2 из них (5%) получали радиационное воздействие в предоперационном режиме, 33 (82,5%) — в послеоперационном, а 2 (5%) - в самостоятельном. Радикальному оперативному вмешательству подверглись 127 пациенток (94,1%). Мастэктомия по Холстеду выполнена 6 больным (15%), по Пейти - 5 (12,5% ), по Маддену - 26 (65%). Адъювантная гормонотерапия проводилась у 13 человек, что составило 32,5% от всех пациенток группы AD или 56,5% среди пациенток с экспрессией стероидных рецепторов в опухоли. Все пациенты с гиперэкспрессией HER2/neu получали в адъювантном режиме
Невысокая комплаентность приема (чуть более 50%) гормональных препаратов в обеих группах связана в основном с самостоятельным отказом женщин от постоянного приема лекарственного средства. В медицинской документации имеется указание на назначение врачом гормонотерапии после завершения программы комплексного лечения всем больным с гормонозависимыми опухолями. Но по ходу наблюдения за пациентками, выясняется, что препарат не принимается. Аналогичные данные по приему Тамоксифена получены в ходе работы референс центра по продленной адъювантной гормонотерапии на базе ГУЗ СООД.
-73 При лечении пациенток с MP РМЖ режимы химиотерапии FAC и AD показали схожую непосредственную эффективность. В первой группе больных химиотерапия по схеме FAC привела к частичному регрессу опухоли в 46 случаях (34,0%), к полному регрессу - в 2 (1,5%), к стабилизации - в 83 (61,5%), к прогрессированию - в 4 (3,0%). Общий эффект составил 97%. После предоперационной терапии в гистологическом материале отмечался лечебный патоморфоз I-II степени у 48 больных (35,6%), III-IV степени - у 15 (11,1%). В группе пациенток, перенесших химиотерапию в режиме AD, случаев прогрессирования не зафиксировано. Стабилизация процесса была у 25 женщин (62,5%), частичный регресс - у 14 (35,0%), полный регресс - у 1 (2,5%). На фоне ПХТ по схеме AD отмечена следующая выраженность лечебного патоморфоза: I-II степень — 17 случаев (42,5%), III-IV степень - 5 (14,1%).
Показатели общей выживаемости достоверно не отличались в двух группах. В группе FAC одногодичная общая выживаемость была 97,0%, а двухгодичная - 81,5%. Аналогичные показатели для группы AD составили 95,0% и 85,0% соответственно. Достоверные различия получены в отношении времени до прогрессирования и безрецидивной выживаемости. Медиана времени до прогрессирования в группе FAC составила 17,5 месяцев, а в группе AD - 21,0 месяц (р 0,05). Двухлетняя безрецидивная выживаемость равнялась 34,8% и 50,0% соответственно (р 0,05).
Клиническая эффективность первой и второй линии химиотерапии примрмж
В группу М РМЖ вошли больные с исходно IV стадией заболевания (49 женщин) и пациенты, у которых генерализация РМЖ произошла после завершения комплексного или комбинированного лечения более 12 месяцев назад (60 женщин). Программа лечения включала проведение ПХТ до выявления прогрессирования, либо до полной регрессии метастазов, либо до стабилизации на фоне последних четырех курсов химиотерапии. Далее пациенты оставлялись под динамическое наблюдение до выявления прогрессирования. При наличии гормонозависимых опухолей лечение включало назначение антиэстрогенов или ингибиторов ароматаз только после проведения химиотерапии. Такая тактика (начало лечения с химиотерапии) обусловлена наличием висцеральных метастазов у пациенток. В случае прогрессирования заболевания всем пациенткам назначалась химиотерапия второй линии, отличающаяся от исходной ПХТ. Лечение также продолжалось до выявления прогрессирования, либо до стабилизации на фоне последних четырех курсов. Третья линия химиотерапии была назначена 36 пациенткам (33,0%). Возможность проведения большему числу больных дополнительных курсов ПХТ ограничивалась состоянием пациенток и функционированием их органов и систем.
Согласно существующим представлениям при отсутствии противопоказаний все пациентки с М РМЖ должны получать в своем лечении антрациклиновые препараты (Доке ору бицин, Эпирубицин) и препараты таксанового ряда (Паклитаксел, Таксотер). Но вопрос о чередовании препаратов или необходимости их совместного назначения остается открытым. Решение этой проблемы усложняется тем фактом, что спектр цитостатиков, предназначенный для лечения РМЖ, постоянно увеличивается. Нами активно применялись такие лекарственные средства, как Винорельбин, Капецитабин (Кселода) и препараты платины, т. к. перечисленные лекарственные средства имеют наибольшую доказательную базу по своей эффективности и безопасности.
В качестве первой линии ПХТ 65 больных с М РМЖ получили химиотерапию в режиме FAC, 11 - CMF, 29 - АР (рис. 19). Наиболее часто врачи отдавали предпочтение режиму FAC, что связано с его большей изученностью, наличием опыта и доступностью. Проведение ПХТ в режиме FAC позволило добиться эффекта (частичные и полные регрессии) у 10 пациенток из 51. Стабилизация зафиксирована у 28 пациенток, т.о. объективный эффект составил 74,5%. Схожие результаты получены на фоне лечения схемой CMF: стабилизация достигнута у 7 пациенток из 11, частичный регресс - у 2. Объективный эффект - 81,8%. Режим с включением Паклитаксела обладал лучшей непосредственной эффективностью. Лечение по схеме АР приводило к регрессу опухоли в 20,7% и к стабилизации в 62,1%. Прогрессирование на фоне ПХТ было лишь у 17,2% больных (табл. 28).
Достоверных различий во времени до прогрессирования в зависимости от выбора первой линии ПХТ не получено. Так после проведения лечения по схеме FAC и CMF медиана времени до прогрессирования составила 6 месяцев, а после режима АР — 7 месяцев. Не выявлено различий и в общей выживаемости. Одногодичная выживаемость у всех больных была около 90%, а двухлетняя - 55%.
Проведение паллиативной антрациклинсодержащей химиотерапии приводило у всех пациенток к алопеции. Остальные побочные эффекты встречались реже. Химиотерапия в режимах FAC и АР вызывала у половины женщин общую слабость и приблизительно у 70% - тошноту и рвоту. На фоне совместного применения Доксорубицина и Паклитаксела чаще возникали такие осложнения, как ломота в теле (17,2%), лейкопения (72,4%), диарея (13,8%), дерматит (10,3%), сенсорная периферическая нейропатия (10,3%). Все побочные эффекты были обратимы, носили временный характер и соответствовали 1-2 степени по шкале CTC-NCIC [26]. Среди осложнений 3-4 степени встречались случаи нейтропении, в группе FAC - 10,7% случаев, в группе АР - 24,1%. При этом фебрильная нейтропения развилась только у 1 пациентки в первой группе и у 2 во второй. Несмотря на большую агрессивность режима АР и развитие большего числа негативных явлений, все побочные эффекты не требовали госпитализации и были купированы в амбулаторных условиях. В каждой группе было по 1 больной, у которой на фоне ПХТ развивалась тахикардия, без каких-либо признаков сердечной недостаточности или метаболических изменений по ЭКГ. Схемы химиотерапии FAC и АР обладают схожим спектром токсичности, при этом второй режим вызывает больше побочных эффектов, но степень их выраженности не приводит к изменению плана лечения и не требует дополнительной госпитализации (табл. 29).
В рамках второй линии ПХТ больные с М РМЖ получали режимы FAC (11 женщин), VinoCap (37 женщин), РР (29 женщин), Цисплатин или Карбоплатин в сочетании с Этопозидом (28 женщин) (Рис. 20). После терапии антрациклиновыми препаратами использовался один из трех вариантов: таксансодержащие схемы, платиносодержащие схемы или сочетание Винорельбина и Капецитабина. Режим FAC применялся в случаях, когда на первом этапе больные получали лечение по схеме CMF.
![оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4499/184801.png "оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс] Селиванова Марина Владимировна")
