Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 15
Глава 2. Характеристика клинического материала и методов исследования 69
Глава 3. Оптимизация адъювантной химиотерапии рака молочной железы 88
3.1. Анализ эффективности адъювантной химиотерапии рака молочной железы, включающей антрациклины, в сравнении с режимом CMF 88
3.2. Изучение роли таксанов в адъювантной терапии рака молочной железы 97
Глава 4. Отдаленные результаты адъювантной и неоадъювантной химиотерапии при операбельном раке молочной железы (исследование ЕСТО) 109
Глава 5. Оптимизация неоадъювантной системной терапии операбельного и местно-распространенного рака молочной железы 124
5.1. Роль таксанов в неоадъювантной химиотерапии рака молочной железы 124
5.2. Значение продолжительности неоадъювантной химиотерапии: FACx4 против FACx6 137
5.3. Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии (AT) и эндокринотерапии (анастрозол/ экземестан) в группе больных постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов 142
Глава 6. Обсуждение результатов исследования 152
Выводы 167
Практические рекомендации 170
Список использованной литературы 172
- Характеристика клинического материала и методов исследования
- Анализ эффективности адъювантной химиотерапии рака молочной железы, включающей антрациклины, в сравнении с режимом CMF
- Значение продолжительности неоадъювантной химиотерапии: FACx4 против FACx6
- Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии (AT) и эндокринотерапии (анастрозол/ экземестан) в группе больных постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов
Характеристика клинического материала и методов исследования
Первоначально неоадъювантная химиотерапия РМЖ применялась для лечения местно-распространенных форм. При этом преследовались две цели: 1.добиться регресса опухоли и провести радикальное местно-региональное лечение; 2.с учетом крайне неблагоприятного прогноза у этой группы пациентов системная терапия позволяет улучшить отдаленные результаты лечения. Современный подход к лечению местно-распространённого РМЖ состоит в последовательном назначении системной терапии и местно регионального воздействия. Анализ результатов нескольких неконтролируемых исследований ясно показал, что первичная химиотерапия, как индукционное лечение, значительно увеличивает безрецидивный период и общую выживаемость у больных местно-распространённым РМЖ (Hortobagyi G.N. et al., 1995). Достоинство первичной химиотерапии при местно-распространенном РМЖ не вызывает сомнений, однако целесообразность ее использования при раннем операбельном РМЖ все еще является предметом дискуссий.
После серии сообщений об успешном применении химиотерапии у больных операбельным РМЖ было проведено несколько крупных рандомизированных исследований, сопоставляющих эффективность пред- и послеоперационной химиотерапии (Mauriac L., 1992, Семиглазов В.Ф., 1994, Scholl S.M., 1994, Powles T.J., 1995, van der Hage J.A., 2001, WolmarkN., 2001). Одно из первых рандомизированных исследований было проведено в НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова в 1985-1989 гг. (Semiglazov V.F., 1994) (271 больная). Первый промежуточный анализ на 5 году наблюдения выявил достоверное увеличение показателей безрецидивной выживаемости в группе неоадъювантной химиотерапии. Однако при изучении 10-летних показателей не выявлено достоверных различий в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости (Топузов Э.Э., 2004). В этом исследовании была отмечена зависимость отдаленных результатов от непосредственного эффекта лечения, а именно достижения полного клинического и морфологического регресса, что позднее подтвердилось в крупном проекте NSABP В-18.
В исследовании EORTC 10902 (van der Hage J.А., 2001) при участии НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, которое включало 698 больных, получавших 4 цикла химиотерапии по схеме FEC в неоадъювантном или адъювантном режиме, не было получено достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости в сравниваемых группах. Полный морфологический регресс (pCR) был получен только у 3.7%. Значительно увеличилось количество органосберегающих операций после неоадъювантной химиотерапии.
Самое крупное исследование, посвященное этой проблеме, - NSABP В-18 (Wolmark N., 2001) - проведено через 4 года после исследования в НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова. В исследование были включены 1523 больные. Исследование предусматривало сравнение эффективности 4 циклов химиотерапии АС до и после операции. Следует отметить, что выбор этого низкоэффективного режима в последующем часто подвергался критике. Объективный ответ первичной опухоли на лечение составил 80%. Проведение неоадъювантной химиотерапии позволило увеличить количество органосохраняющих операций (68% против 60% в группе больных, получавших адъювантную химиотерапию). Однако достоверных различий в показателях безрецидивной и общей выживаемости при 9-летнем сроке наблюдения обнаружено не было. Тем не менее, при более позднем подгрупповом анализе было обнаружено, что у пациенток моложе 49 лет достоверно лучше показатели безрецидивной и общей выживаемости при проведении химиотерапии до операции. Наоборот, у больных старше 50 лет выживаемость в этом случае хуже. Тем самым подтвердились находки исследования НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова, в которое также включались больные молодого возраста (моложе 55 лет). Это дает основание предположить, что оптимальное время проведения адъювантной химиотерапии может в какой-то степени определяться возрастом.
Очень важным наблюдением проекта NSABP В-18, также подтвердившим результаты исследования НИИ онкологии им. проф. Н. Н. Петрова, был факт, что как безрецидивная, так и общая выживаемость значительно лучше у больных с полным морфологическим регрессом после неоадъювантной химиотерапии. Это наблюдение подтвердилось при 9-летнем сроке наблюдения, а также во многих других проектах (Chollet Р., 2002, Kuerer Н.М., 1999, Sataloff D.M., 1995). На этом основании частота полных морфологических регрессов служит одним из основных критериев эффективности неоадъювантной терапии.
К важнейшим критериям изучения эффективности неоадъювантной терапии относится микроскопическая оценка степени и характера патоморфоза опухоли. Вариация классификаций в установлении полного патоморфологического ответа опухоли (pCR) затрудняет объективное сравнение приводимых в литературе данных. В последнее время все чаще применяется классификация Miller - Payne (1999,2001), разработанная с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли. В классификации выделяется пять степеней патоморфоза в ответ на химиотерапию. 1-я степень. Малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа. 2-я степень. Незначительное (менее 30%) уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой. 3-я степень. Умеренное сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90% клеточных потерь. 4-я степень. Выраженное исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток. 5-я степень. Нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли. В данной классификации полный патоморфологический ответ (pCR) обозначается только при 5-й степени шкалы патоморфоза. Таким образом, существующие режимы неоадъюватного лечения РМЖ не позволяют добиться значительного числа полных морфологических регрессов и существенно изменить отдаленные результаты лечения. Необходимо искать новые, более эффективные комбинации препаратов, с одной стороны, и максимально индивидуализировать терапию с целью увеличить ее эффективность, с другой. Последнее десятилетие пристальное внимание уделяется изучению таксанов — паклитаксела и доцетаксела. Интенсивные испытания режимов с включением таксанов на предоперационном этапе проводятся на основании данных многочисленных исследований о высокой эффективности этих препаратов при лечении диссеминированного РМЖ. Частота клинических ответов при монотерапии паклитакселом в качестве первой линии достигает 30-60% (Sendman A.D., 1995, Reichman B.S., 1993, Holmes F.A., 1991), а при терапии второй линии, в том числе при резистентности к антрациклинам - 20-40% (Sendman A.D., 1995, AbramsJ.S, 1995).
Анализ эффективности адъювантной химиотерапии рака молочной железы, включающей антрациклины, в сравнении с режимом CMF
Цель исследования: сравнить частоту объективных ответов в лечебных группах, а также отдаленные результаты лечения — безрецидивную и общую выживаемость. Дополнительная цель - сравнить частоту органосберегающих операций в лечебных группах и оценить предсказывающее значение ряда факторов.
Критерии включения больных: морфологически доказанный РМЖ T2N0-1 (при размере опухоли более 3 см, когда невозможно выполнение органосберегающей операции), а также местно-распространенный - T2N2, ТЗ-4 N0-2. Диагноз РМЖ во всех случаях был поставлен по материалу трепан-биопсии. Аспирационная, инцизионная и эксцизионная биопсии в исследовании не использовались. Для групп АТх4 и FAC х4 при включении в исследование в обязательном порядке определялись степень гистологической злокачественности опухоли по Elston-Ellis, уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов (иммуногистохимическая методика Мс Carry), а также эспрессия HER-2/neu (иммуногистохимическая методика).
Критерии исключения: билатеральный РМЖ, предшествовавшее противоопухолевое лечение, отягощенный кардиологический анамнез (аритмия, сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия), беременность и лактация, другие злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением адекватно леченых базалиомы кожи или рака in situ шейки матки), активный инфекционный процесс, неадекватные показатели периферической крови, печеночных и почечных тестов. Период включения в исследование: 1998 - 2004 . В группу FACx6 включение больных производилось в 2001-2003 гг. Факторы стратификации: размер первичной опухоли - Т2,ТЗ,Т4; наличие или отсутствие метастазов в подмышечных и подключичных лимфоузлах - N0, N1, N2. В итоге было сформировано 2 страты - T2-3N0-1, T2-3N2, T4N0-2. Метод рандомизации: применялась внутристратовая блоковая рандомизация. Планировалось равная численность сравниваемых групп. В период 2001-2003 гг. рандомизация производилась на 3 вида лечения (АТх4, FACx4 и FACx6), в остальные периоды на 2 вида - АТх4 и FACx6. Предполагалось попарное сравнение групп АТх4 и FACx4, также FAC 4 цикла и FAC 6 циклов (только больные, включенные в период 2001-2003 гг.) с равным количеством наблюдений в каждой паре групп для достижения максимальной информативности анализа. Лечение в сравниваемых группах: AT х4 - доксорубицин 60 мг/м2 в/в болюсно +паклитаксел 200 мг/м2 в/в в течение 3 часов каждые 3 недели, всего 4 курса (суммарно доксорубицин 240 мг/м2); FAC х4 — 5-фторурацил 600 мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2 в/в болюсно каждые 3 недели, всего 4 курса (суммарно доксорубицин 240 мг/м2). FAC x6 - 5-фторурацил 600 мг/м2, доксорубицин 60 мг/м2, циклофосфан 600 мг/м2 в/в болюсно каждые 3 недели, всего 6 курсов (суммарно доксорубицин 360 мг/м2). Местное лечение: Объем операции определялся в каждом случае с учетом размера опухоли, объема молочной железы, желания пациентки. Подмышечная лимфаденэктомия подразумевала обязательное удаление аксилярных лимфоузлов двух или трех уровней. После органосберегательных операций всем пациентам проводилась дистанционная лучевая терапия: на молочную железу двумя тангенциальными полями в режиме обычного фракционирования (РОД 2 Гр 5 раз в неделю) до суммарной дозы 50 Гр. При исходном размере опухоли, соответствующем ТЗ, Т4, все больные получали лучевую терапию на грудную стенку до суммарной дозы 40-45 Гр и зоны регионарного лимфоотока — до 40-42 Гр (над-подключичные лимфоузлы). Зоны регионарного лимфоотока облучались при любом размере опухоли в случае, если при морфологическом исследовании обнаруживались множественные (более 4) метастазы в аксилярные лимфоузлы или выход метастазов за пределы капсулы лимфатического лимфоузла. Парастернальные лимфоузлы облучались при центральной и внутренней локализации опухоли до суммарной дозы 40-42 Гр. Лучевая терапия начиналась не более чем через 4 недели после операции. Для проведения лучевой терапии использовали линейный ускоритель SL 75-5Е 4 МэВ, гамма-терапевтическую установку «Рокус»Е 1,25 МэВ. Всем больным с положительными гормональными рецепторами после операции назначался тамоксифен 20 мг/сутки на 5 лет. Критерии оценки эффективности лечения: частота клинических и морфологических регрессов, частота органосберегательных операций в лечебных группах, общая и безрецидивная выживаемость. Реоісилі наблюдения. Клинический «ответ» опухоли на лечение оценивался согласно критериям UICC-EORTC. Применялись пальпация, маммография и эхография, которые выполнялись до начала лечения, после 4 курсов химиотерапии и после 6 курсов химиотерапии в группе FACx6. Полный регресс означал исчезновение опухоли в молочной железе и метастатических изменением в подмышечных лимфоузлах . Частичный регресс - суммарное уменьшение площади опухоли, т.е. произведения двух наибольших взаимно перпендикулярных размеров, на 50% и более. Увеличение площади опухоли более 25% по сравнению с предыдущим измерением или появление нового очага расценивалось как прогрессирование. Стабилизация — все остальные изменения опухоли. После операции в течение 1-го и 2-го года клиническое обследование и рутинные гематологические исследования выполнялись каждые 3 месяца, следующие 3 года - каждые 6 месяцев и далее ежегодно. Кроме того, в течение первых 5 лет ежегодно выполнялись маммография, рентгенография органов грудной полости, остеосцинтиграфия и ультразвуковое исследование печени, далее - по показаниям.
Значение продолжительности неоадъювантной химиотерапии: FACx4 против FACx6
Средний период наблюдения в исследовании 45 месяцев позволяет оценить как непосредственную, так и отсроченную токсичность режимов, применяемых в исследовании ЕСТО. Проведена сравнительная оценка токсичности лечения в группе А, где не применялся паклитаксел, и групп Б и В (терапия AT — CMF). Побочные эффекты оценивались согласно шкале СТС, версия 2 (Common Toxicity Criteria).
Электрокардиография (ЭКГ), физикальное обследование, измерение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) выполнялись до начала лечения, после 4 курсов химиотерапии AT и CMF, затем каждые 6 месяцев в течение 3 лет. Измерение ФВЛЖ проводилось эхокардиографическим или изотопным методом, но согласно требованию исследования к каждому пациенту применялась одна и та же техника в течение всего периода наблюдения.
Основные побочные эффекты существенно не различались между двумя вариантами лекарственного лечения (A— CMF в группе А и AT— CMF в группах Б и В). Гематологическая токсичность практически прекратилась после окончания химиотерапии во всех случаях за исключением трех, когда показатели периферической крови вернулись к норме лишь спустя несколько месяцев. Периферическая нейропатия, которая значительно чаще наблюдалась при использовании паклитаксела, также быстро исчезала после прекращения лечения, за исключением двух случаев. Изучению кардиологической токсичности в исследовании уделялось повышенное внимание. В табл.4 представлены результаты при среднем периоде наблюдения 45 месяцев (максимальный период составил 72 месяца). Токсичность 2 степени в группах А и Б наблюдалась несколько чаще, чем в группе В Кардиологическая токсичность 2 степени подразумевала снижение ФВЛЖ ниже 50% или снижение ФВЛЖ более 20% от начального уровня . У 6 больных (3 из группы А - 0.5%, 3 из группы В - 0.3%) наблюдалась токсичность 3 степени. В группе А у пациентки 61 года с отягощенным кардиологическим анамнезом после 3 курса CMF развился инфаркт миокарда. Ей было выполнена коронарная ангиопластика и на настоящий момент пациентка жива спустя 2.6 года. У второй пациентки из группы А после окончания химиотерапии показатель ФВЛЖ был 25% без клинических проявлений. 3 недели спустя она была госпитализирована с диагнозом острого нарушения мозгового кровообращения. 22 месяца спустя больная жива, получает терапию диуретиками и антикоагулянтами. Третья пациентка из группы А после второго курса CMF имела ФВЛЖ 33%, через месяц этот показатель вернулся к норме -53%) и 2.5 года спустя больная жива без кардиологических жалоб. В группе AT— CMF у трех больных были проявления значительной кардиотоксичности. Одна пациентка 56 лет после 4 курсов AT имела показатель ФВЛЖ 30% , после терапии препаратами калия и диуретиками она смогла продолжить лечение в запланированном объеме, была прооперирована и 2 года спустя момент жива без признаков сердечной патологии. У второй больной 62 лет после последнего курса CMF развились признаки сердечной недостаточности, она получила соответствующую терапию, была прооперирована, и морфологическое исследование обнаружило полный регресс РМЖ. 6 лет спустя больная жива без признаков середечной патологии. Еще одна больная 65 лет получила химиотерапию в полном объеме, была прооперирована, в препарате обнаружен неинвазивный РМЖ. Через 10 дней после операции у нее развилась сердечная недостаточность, которая была купирована соответствующей терапией. 56 месяцев спустя больная жива. Как видно из рис.3.9, фракция выброса левого желудочка наиболее существенно снижается непосредственно после антрациклин-содержащего этапа лечения и далее практически не изменяется (средний период наблюдения 45 месяцев). По многолетним наблюдениям клинических исследований антрациклин-содержащих режимов (Zambetti М, 2001) известно, что частота кардиологической токсичности 3 степени достигает 1% и проявляется эта токсичность, как правило, в течение первых двух лет. В исследовании ЕСТО при добавлении к доксорубицину паклитаксела эта цифра не была превышена при сроке наблюдения более 2 лет. Таким образом, предварительно можно заключить, что режим AT— CMF является безопасным для пациентов с точки зрения непосредственной и отсроченной токсичности.
Сравнительный анализ эффективности неоадъювантной химиотерапии (AT) и эндокринотерапии (анастрозол/ экземестан) в группе больных постменопаузального возраста с положительными рецепторами стероидных гормонов
Был произведен одно- и многофакторный анализ зависимости степени регресса опухоли от различных характеристик (возраста, клинического размера опухоли, клинических признаков поражения регионарных лимфоузлов, ЭР и ПР статуса, степени гистологической злокачественности опухоли). В табл.4.3 отражены результаты однофакторного анализа.
Клинический размер опухоли и клинические признаки поражения подмышечных лимфоузлов не имели никакого значения для наступления полного клинического и морфологического регресса, возраст больной имел предсказывающее значение, близкое к значимому (Р=0.07) только для клинического регресса. Отсутствие рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также высокая степень гистологической злокачественности опухоли были достоверно связаны с высокой вероятностью полных клинического и морфологического регрессов. В регрессионном анализе Сох а было установлено, что только ЭР статус является значимым признаком, влияющим на результат лечения. Для ЭР(-) опухолей вероятность полного клинического регресса (odd ratio) в 2.1 раза выше, чем для ЭР(+) (95% КИ: 1.36-3.23, Р=0.0008), вероятность полного морфологического регресса в 5.77 раза выше (95%КИ: 3.49-9.52, РО.0001).
Необходимо отметить, что при среднем сроке наблюдения 45 месяцев частота локальных рецидивов не увеличилась в группе предоперационной химиотерапии, несмотря на более частое выполнение органосберегающих операций.. При этом частота рецидивов не зависела от объема операции и исходного размера опухоли, (табл.4.4). При полном морфологическом регрессе после неоадъювантного лечения не наблюдалось ни одного местного рецидива. всего 875 22 4.0 437 8 2.9 мастэктомия 579 12 3.8 153 2 1.7 Органо-сберегающиеоперации 296 10 4.5 284 6 4.6 Таким образом, показатель полного морфологического регресса в исследовании ЕСТО -23% значительно превысил обычный для 4 курсов антрациклин-содержащей неоадъювантной химиотерапии показатель 3-14% (Fisher В., 1997, Fisher В., 1998, Wolmark N., 2001, Bonadonna G., 1998). Дизайн исследования не ставил задачу ответить на вопрос за счет чего достигнут положительный эффект при проведении неоадъювантной химиотерапии: за счет добавления в лечебную схему паклитаксела, за счет значительной продолжительности предоперационного лечения - 8 курсов против обычных 4 или же за счет последовательного использования режимов, не обладающих перекрестной резистентностью . На вопрос о роли паклитаксела отвечает сопоставление результатов лечения в двух адъювантных группах. В этом исследовании роль предоперационной терапии оценивалась лишь путем сопоставления непосредственных результатов с хирургической группой, получавшей адьювантную химиотерапию. Так, уменьшение размера опухоли позволило выполнить органосберегающие операции у 65% больных против 34% в адъювантных группах. В целом этот показатель обычный при использовании стандартных режимов неоадъювантной химиотерапии (Fisher В, 1997,1998, Wolmark N., 2001, Bonadonna., 1998). Значительным достижением является тот факт, что органосберегающие операции в исследовании ЕСТО были выполнены 41% больных с исходным размером опухоли более 5 см против 6% в адъювантной группе. На первый взгляд может показаться странным, что большинству больных с размером опухоли 2.1-4 см выполнялась мастэктомия, но это следует объяснять тем, что во многих европейских центрах стандартом является выполнение мастэктомии при размере опухоли более 2.5 см. Значительным достижением исследования является также факт, что после неоадъювантной химиотерапии у 60% больных отсутствовали метастазы в подмышечных лимфоузлах против 39% в адъювантных группах. А у больных с pCR в 80% случаев отсутствовали регионарные метастазы. Только у 15% больных в группе В имели более 4 подмышечных метастазов, тогда как в группах А и Б этот показатель составил 32%). При этом при сроке наблюдения 30 месяцев частота местных рецидивов была примерно одинаковой во всех лечебных группах и составила 2.4%) в группах А и Б и 1.3%) в группе В.
И, наконец, чрезвычайно важным достижением исследования является открытая закономерность, свидетельствующая о том, что при отрицательных гормонорецепторах эффективность химиотерапии возрастает (полный морфологический регресс достигал 42% ). Значимость ЭР-статуса подтверждена в уни- и в мультивариантном анализе - это единственный значимый фактор в регрессионном анализе. Можно полагать, что при ЭР(-) опухолях паклитаксел более активен, чем при ЭР(+), тем более, что подобное наблюдение получено в исследовании CALGB9344 (Henderson I.C., 2003). В этой части исследования сравнивалась эффективность режима АТх4 —» CMFx4, применяемого до и после операции. При средней продолжительности наблюдения 45 месяцев было зарегистрировано 63 рецидива в группе Б и 78 рецидивов в группе В. Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости составили соответственно 81% и 77%, HR=1.22, Р=0.24. В целом различие недостоверно. Интересным результатом исследования является обнаружение значительного различия в показателях безрецидивной выживаемости в пределах группы В между больными, у которых зарегистрирован полный морфологический регресс (pCR) и без такового. Показатель 5-летней безрецидивной выживаемости достиг 89% для больных с pCR и достоверно ниже (75%) у больных с меньшей степенью морфологического регресса. Риск рецидива заболевания у больных, где не достигнут полный мофологический регресс, в 3 раза выше, чем в группе с pCR (различие статистически достоверно, Р=0.006).
![оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс]](/i/i/4499/184801.png "оптимизация инвазивных методов противоболевого лечения при раке поджелудочной железы [Электронный ресурс] Селиванова Марина Владимировна")
