Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре онкологической іболеваемости женщин в России рак эндометрия (РЭ) інимает четвертое место, составляя 6,2% (Двойрин В. В., <сель Е. М., Трапезников Н. Н., 1996); смертность от рака їла матки (РТМ) в России в 1995 году зарегистрирована і уровне 3,1 на 100000 женщин, в США - 2,6 на 100000 энщин (Cancer Statistics, 1996).
В Санкт-Петербурге рак эндометрия также занимает
структуре онкологической заболеваемости у женщин
ітвертое место. С 1980 по 1994 годы число больных РЭ
)зросло на 80%, а смертность - увеличилась на 21,8%
Іерабишвили В. М., 1996).
В многочисленных работах, посвященных проблеме
зка эндометрия, указывается, что больные раком тела
атки имеют нарушения липидного обмена по типу
іслипопротеидемии, нередко в сочетании с
(сулинонезависимым сахарным диабетом (ИНСД) и сериальной гипертензией (Бохман Я. В., 1972, 1979; чшневский А. С, 1989; Максимов С.Я., 1994; Берштейн Л. ., 1996; Schottenfeld D., 1995).
Известно, что рак эндометрия наиболее часто :тречается в возрастной группе женщин, находящихся в істменопаузе, причем пик заболеваемости приходится на )-74 года, хотя 25% случаев регистрируется у пациенток в іеменопаузе, а 5% заболевания развивается у женщин эложе 40 лет, но все же опухоль в 2,85 раза чаще ізвивается у больных старше 50 лет (Бохман Я. В.,1989, )92; Максимов С.Я.,1994). Таким образом, около трети ільньїх РТМ находится в трудоспособном возрасте, а жазатели смертности при распределении по стадиям утешительны (Brun G., 1992; Zaino R., 1995; Pecorrelli S., )97).
Я. В. Бохманом (1978,1990) разработана концепция двух патогенетических вариантах течения рака !Дометрия. Первый гормонозависимый вариант РТМ, іблюдаемьій у 60-70% больных, характеризуется более
- г-
благоприятным клиническим течением заболевания. При первом варианте течения заболевания у больных отмечаются нарушения липидного и углеводного обмена по типу дислипопротеидемии, ожирения, а также ИНСД, артериальная гипертензия и атеросклероз.
Регуляция обмена липидов находится под влиянием многочисленных генов, что связано с особенностями транспорта жиров в виде липопротеинов.
Различия в структуре генов липопротеинов, ответственных за уровень общего холестерина и триглицеридов в крови, были отмечены не только при дислипопротеидемии, но также и при нормолипидемии (Ильинский Б. В., Клюева С. К., 1985; Титов В. Н., 1998).
Современными методами молекулярной биологии можно оценить уровень экспрессии генов липопротеинов и, следовательно, генетическую предрасположенность к ожирению.
Экспрессия эукариотических генов контролируется,
главным образом, специфическими ДНК связывающими
белками, транскрипционными факторами, которые
связываются с относительно короткими значащими
последовательностями ДНК, локализованными как до, так и
после последовательностей, кодирующих белки, а также
внутри интронов. Все эти регуляторные
последовательности представляют собой сайты связывания
транскрипционных факторов. Для регуляции генной
экспрессии очень важно присутствие данных сайтов и
количество их копий внутри гена. Относительно короткие
значащие последовательности ДНК встречаются и в
транспозонах, способных к перемещению. Примером
модуляции генной экспрессии является инсерционная
инактивация гена транспозонами, или Alu-
аоследовательностями, присутствующими в геноме ізловека в количестве миллиона копий (Kazakov V., Tomilin 19 96).
Значительное количество исследователей (Bodmer , 1996; Goedegebmere P. S. et al., 1997; Sanjeevi С. В. et ., 1995; Gohara R. et al., 1997; Hoshino T. et al., 1997; imeni M. et al., 1997; Ohtake N. et al., 1998) отмечает рреляцию между частотой встречаемости ряда аллелей .А и онкологическими заболеваниями. Возможно, среди їда причин, способствующих развитию рака эндометрия у >льных с нарушениями липидного и углеводного обменов, рают роль также и иммунногенетические факторы.
Целью исследования является установление аимосвязей между особенностями липидного обмена у ільньїх раком эндометрия и измененениями в структуре нов аполипопротеинов и ангиотензин - конвертирующего эрмента, а также особенностями распределения аллелей .А II класса у больных РТМ.
Для выполнения цели исследования поставлены едующие задачи:
оценить клинические особенности липидного обмена у ільньїх РТМ; выявить изменения липидного спектра крови у больных РТМ;
определить частоту изменений в некодирующих участках нов аполипопротеинов АІ, СІМ и AIV и гена ангиотензин -нвертирующего фермента у больных РТМ; оценить частоту встречаемости аллелей HLA II класса RB1, DQB1, DQA1 у больных РТМ.
Научная новизна.
При исследовании особенностей липидного обмена у ільньїх РЭ выявлена неоднородность корреляции между иническими показателями и типами дислипопротеидемий.
Установлены частота встречаемости аллелей HLA II асса у больных раком тела матки, а также относительный іск развития РЭ у носителей определенных аллелей HLA =?В1, DQB1, DQA1.
Проведена оценка распространенности делеционного ілеля в генах аполипопротеинов Al, СІІІ и AIV, а также в
_ у _
гене ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) у больных раком тела матки.
Практическая ценность работы.
Полученные в результате исследований данные о частоте встречаемости аллелей HLA II класса у больных РЭ представляют интерес при проведении популяционной оценки относительного риска развития злокачественных новообразований у жителей Северо - Западного региона.
Исследование инсерционно-делеционного
полиморфизма Alu - повтора в генах аполипопротеинов AI, СІП и AIV и в гене ангиотензин-конвертирующего фермента у больных РТМ и в здоровой популяции позволяет оценить структурные особенности данных элементов генома человека, а также в дальнейшем использовать полученные результаты для понимания особенностей заболеваний с мультифакториальным типом наследования и при проведении медико- генетического консультирования.
Апробация работы.
Материалы диссертации обсуждались на заседании кафедры онкологии с курсом клинической радиологии Медицинской Академии Последипломного Образования (1999), на 9й Европейской конференции студентов и начинающих докторов в клинике Шарите, университет им. Гумбольдта (Берлин, Германия, 1998), на семинаре врачей по онкологии и гематологии в Зальцбурге (Австрия, 1999), на XXV конференции Американской Асссоциации иммуногенетиков (США, 1999). По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При изучении параметров - липидного спектра крови у
больных раком эндометрия фенотипированы
дислипопротеидемии с преимущественными изменениями уровней триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинов низкой плотности
s-
1ПНП).
. При исследовании частоты встречаемости делеционного ллеля (D- аллель) в промоторе гена аполипопротеинов AI, III и AIV у больных РТМ в 100% выявлены инсерционные эмозиготы, а в 16 интроне гена АКФ частота D - аллеля оответствует таковой в европейских популяциях. . Наибольший относительный риск развития РЭ выявлен у осителей аллелей DRB1*03 и DQB1*0201, а наименьший -ля носителей аллелей HLA I! класса DRB1*04, DRB1*01, QB1*0301 и DQA1*0301.
. Рак тела матки представляет собой группу заболеваний мультифакториальным типом наследования, что тражается как в особенностях патогенетической груктуры, так и в специфичности нарушений липидного бмена и иммуногенетических факторов.
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, 5 глав, выводов, зключения и указателя литературы. Объем работы эставляет 116 страниц. Указатель литературы содержит 73 отечественных и зарубежных источника. Диссертация плюстрирована 19 таблицами и 18 рисунками.
![Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4243/210076.png "Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов и компонентов системы активации плазминогена при раке эндометрия [Электронный ресурс] Грицаенко Евгений Викторович")
