Содержание к диссертации
Стр.
ВВЕДЕНИЕ 3
ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11
ГЛАВА II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 45
Характеристика клинического материала 45
Методы исследования 49 ГЛАВА III СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 57
Взаимосвязь клинико-морфологических параметров опухоли 57 молочной железы с уровнем экспрессии тканевого онкомаркера Her-2/neu и гормональным статусом опухоли, а так же с некоторыми гормонами сыворотки крови
Взаимосвязь между экспрессией тканевых гормональных ре- 88 цепторов и онкогена Her-2/neu в опухоли у больных раком молочной железы с уровнем гормонального статуса женщины
ГЛАВА IV ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ 91
ВЫВОДЫ 102
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 104
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 105
Введение к работе
Актуальность проблемы. Рак молочной железы — одно из самых распространенных онкологических заболеваний у женщин, является гормоноза-висимой опухолью, в патогенезе возникновения которой большое значение имеет состояние гормонального фона.
Рак молочной железы занимает ведущее место в структуре онкологических заболеваний среди женского населения во всех экономически развитых странах. Так, в странах ЕС риск заболевания в 6-10 раз выше, чем в государствах Азии. В США каждая 28-я женщина погибает от рака молочной железы, а каждая 8-я - имеет риск заболевания. Несмотря на достаточно высокий уровень ранней диагностики, ежегодно в мире диагноз ставят более 1 миллиону женщин. При этом каждый год заболевание уносит жизни 400000 пациенток. Зачастую это женщины самого цветущего и работоспособного возраста.
Согласно данным литературы (Трапезников Н.Н., 2001), по уровню смертности от рака этой локализации первые три места в Европе занимают Дания, Ирландия и Нидерланды. В странах Западной Европы и Северной Америки эта нозологическая форма является ведущей причиной смерти женщин в возрасте 35-54 лет (достигая 20 %), а после 55 лет - второй по значимости причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний.
Данные ВОЗ за период 1960-1990 гг. свидетельствуют об увеличении смертности от рака молочной железы в мире в среднем на 22%. Пятилетняя выживаемость больных, получавших радикальное лечение, без учета стадии, по данным разных авторов колеблется от 35,8% до 65,1%. Это обстоятельство указывает на актуальность проблемы лечения рака молочной железы (Берзкин Д.П., Семиглазов В.Ф., Филатов В.Н., Екимов Е.И., 1986; Старин-ский В.В., Петрова Г.В., Чисов В.И., 2003).
Заболеваемость раком молочной железы в России, как и в большинстве стран Европы и Северной Америки, растет. В структуре онкологической за-
болеваемости в России раку молочной железы принадлежит 1-е место с 1985 года (Давыдов М.И., Летягин В.П., 2007). По данным Российского Научного Центра Рентгенорадиологии, за последние 20 лет заболеваемость раком молочной железы в России выросла на 40% и вышла на первое место среди злокачественных новообразований у женщин (Артамонов Т.И., 1994; Пак Д.Д., 2000).
В России число пациентов с диагнозом «рак молочной железы» составляет 17,6 % от всех онкологических больных. В 2004 году количество зарегистрированных больных раком молочной железы в нашей стране превысило 408 000 человек. Характеризуя динамику заболеваемости раком молочной железы женщин в Республике Татарстан, следует отметить ее прогрессирующий рост с 41,78 случаев в 1995 году до 55,14 случаев на 100 000 женского населения в 2004 году. В Российской Федерации аналогичные показатели соответствуют 48,03 случаев в 1995 году и 60,32 случаев на 100 000 женского населения в 2004 году (Габитова С.Е., Хасанов Р.Ш., Шакиров К.Т., 2006).
В структуре смертности населения трудоспособного возраста в России рак молочной железы занимает 1-ое место и составляет 24,3%. Смертность женщин от рака молочной железы в России имеет тенденцию к росту: в 1992 году стандартизованный показатель смертности составил 15,3 на 100 000 населения, в 2001 году - 17 на 100 000 населения, то есть прирост показателя составил 12,8%о (Ганцев Ш.Х., 2004).
Состояние эндокринной системы и гормонального статуса опухоли у больных раком молочной железы является важным фактором при выборе правильных методов лечения. Поэтому поиск надежных критериев, с помощью которых можно было бы предсказать и оценить эффект от применяемого лечения, сохраняет свою актуальность (Бурдина Л.М., 1993).
В настоящее время трудно определить, какие именно гормоны могут играть ведущую роль в развитии злокачественных опухолей в молочной же-
лезе. В.М. Дильман (1983) приводит перечень 13 гормонов, которые в той или иной мере участвуют в регуляции деятельности молочной железы. По мнению Н.И. Лазарева (1963), из этих гормонов на ведущую роль в генезе рака молочной железы может претендовать фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) гипофиза. Другие авторы (Сергеева Н.И., 2005; Guire М.С, 1980) такую роль отводят пролактину и эстрогенам. В эксперименте in vitro установлена зависимость прогрессии опухолей молочной железы от гормона роста.
Имеются работы по исследованию уровня пролактина, среди них можно выделить сообщения как о достоверном повышении уровня пролактина при раке (Димитрова С, 1979; Скляр С.Ю., 1987; Мартынюк В.В., Попова СП., Ли Л.А. и др., 1993; Пугачев К.К., Пак Д.Д., Джубалиева СК. и др., 2003; Rolandi Е., 1973) и доброкачественных заболеваниях (Cole Е.Р., 1976) молочной железы, так и о его относительно нормальном уровне при опухолевой патологии молочной железы (Zumoff В., 1979). Вместе с тем, большое внимание привлекают сообщения о противоопухолевом эффекте в эксперименте и клинике таких «антипролактиновых» факторов, как L-ДОФА (Мартынюк В.В., Попова СП., Ли Л.А. и др., 1993; Sacks Р., 1985), алкалоиды спорыньи (Schultz К., 1973), антипролактиновая сыворотка (Butler Т., 1973), а также гипофизэктомии (Дэниеле Г., Мартин Д., 1997; Wilson R., 1969).
Клиническое течение рака молочной железы трудно предсказать, что нередко приводит к необоснованно агрессивному лечению. Современные концепции развития рака молочной железы не полностью отражают механизмы развития и течения ракового процесса у каждого конкретного больного. В этой связи непросто обосновать долгосрочной прогноз и на основании этого планировать наиболее эффективное лечение у каждого индивидуального больного (Семиглазов В.Ф., 1988; Ганцев Ш.Х., Ханов A.M., Демидов СМ. и др., 2004).
Благодаря успехам биохимии и молекулярной биологии, в настоящее время в арсенале исследователей и клиницистов имеется огромное количество биологически значимых показателей, которые могут помочь в прогнозе рака молочной железы и выборе адъювантной терапии при распространенном процессе.
По данным современной литературы основным принципом лечения больных раком молочной железы, является надежный отбор кандидатов для определенных видов терапии.
В последние годы выявлены факты, свидетельствующие о способности препаратов, понижающих секрецию пролактина, замедлять или подавлять рост опухолей у животных, чем и объясняется повышенный интерес к изучению роли пролактина в развитии и течении рака молочной железы у человека.
Коррекцию гормональных нарушений при раке молочной железы можно проводить ингибиторами пролактина и антиэстрогенами, что является перспективным направлением при лечении генерализованных форм рака молочной железы (Пугачев К.К., Пак Д.Д., Джубалиева С.К. и др., 2003). В связи с этим практические врачи должны моделировать подход к лечению патологии молочных желез с учетом гормонального статуса женщины.
Таким образом, весьма актуальным является определение того набора наиболее значимых дополняющих друг друга показателей, которые позволили бы при минимально возможной стоимости обследования, обеспечить максимальную эффективность лечения каждого больного. Спектр исследо-вания в каждом конкретном случае может зависеть от стадии заболевания, возраста больной, планируемой терапии и материально-технической базы учреждения.
Исходя из вышесказанного, диагностика и лечение рака молочной железы - одна из серьезнейших проблем мировой онкологии.
Цель исследования: улучшить результаты гормонотерапии больных раком молочной железы на основе оценки общего гормонального фона женщины и гормонального статуса опухоли.
Задачи исследования:
Изучить различные параметры опухолевого роста в зависимости от особенностей гормонального фона женщины.
Изучить иммуногистохимические особенности рецепторной дифференцировки злокачественных опухолей молочной железы в зависимости от различных параметров опухолевого роста.
Оценить экспрессию тканевых гормональных рецепторов и онкогена HER-2/neu в опухоли у больных раком молочной железы в зависимости от гормонального статуса женщины.
На основе комплексной оценки гормонального фона женщины и экспрессии тканевых гормональных рецепторов детализировать показания к гормонотерапии больных раком молочной железы.
Научная новизна. Впервые установлено, что уровень гормонов в сыворотке крови влияет на экспрессию онкогена HER-2/neu опухоли у больных раком молочной железы.
Впервые установлено, что уровень пролактина в сыворотке крови влияет на экспрессию тканевых гормональных рецепторов опухоли молочной железы.
Впервые выявлено, что независимо от изменения стадии заболевания и прогрессии злокачественная опухоль молочной железы сохраняет свой биологический признак - наличие или отсутствие рецепторов эстрогена и прогестерона.
Практическая значимость. Представленные данные о морфологической структуре опухоли, стадии опухолевого процесса, экспрессии эстроге-новых и прогестероновых рецепторов, онкогена HER-2/neu, уровня пролак-
тина, прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови позволяют определить прогноз заболевания.
Исследование гормонального фона больных раком молочной железы и гормонального статуса опухоли, позволяют определить показания к выбору оптимального метода лечения.
Проведенные исследования указывают на необходимость коррекции уровня пролактина в крови у больных раком молочной железы.
Внедрение результатов работы. Результаты диссертационного исследования и основные рекомендации внедрены в практическую деятельность ГУЗ «Набережночелнинский онкологический диспансер», Клинический онкологический диспансер МЗ РТ (г. Казань), а также используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия ФА 3 и СР».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Основные положения, выносимые на защиту:
Размер первичной опухоли и ее гистологическая форма не зависят от уровня гормонального фон женщины, больной раком молочной железы. Содержание эстрадиола в сыворотке при всех стадиях Т и инфильтрирующих вариантах опухоли превышает показатели нормы.
Наличие локо-регионарных метастазов у больных раком молочной железы коррелирует с низким содержанием прогестерона в сыворотке крови, высоким содержанием эстрадиола сыворотки. Концентрация эстрадиола сыворотки крови как при наличии, так и при отсутствии регионарных метастазов превышает показатели нормы.
Существует зависимость между увеличением содержания пролактина сыворотки и наличием эстрогеновых, прогестероновых рецепторов, гиперэкспрессией онкогена HER-2/neu в опухолевой ткани. Так же у больных раком молочной железы имеется отрицательная корреляционная зависимость
между содержанием ЛГ, эстрадиола в сыворотке крови с эстрогеновыми рецепторами, экспрессией онкогена HER-2/neu в опухолевой ткани.
Отдаленное метастазирование у больных раком молочной железы коррелирует с повышением содержания пролактина в сыворотке крови. Повышение уровня пролактина в сыворотке крови при динамическом наблюдении можно расценивать как показатель субклинического прогрессирования. Подавление пролактин-продуцирующей функции гипофиза можно рекомендовать как один из компонентов гормонотерапии рака молочной железы.
Гормональный статус опухоли по рецепторам эстрогенов и прогестерона не меняется в зависимости от величины, локо-регионарного и отдаленного распространения опухоли.
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на: 3-ей Российской научно-практической онкологической конференции «Модниковские чтения» (Ульяновск, 2006), научно-практической конференции онкологов и врачей общей лечебной сети: Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии (Оренбург, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы РТ и кафедры онкологии и хирургии КГМА: Онкология сегодня. Успехи и перспективы (Казань, 2006); совместном заседании кафедры онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, кафедры лучевой диагностики ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академии ФА 3 и СР» и кафедры хирургических болезней №1 с курсом онкологии, анестезиологии и реаниматологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет ФА 3 и СР» (Казань, 2007).
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 94 отече-
ственных и 97 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 43 рисунками и 10 таблицами.
