Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современное состояние вопроса лечения рака педжета молочной железы (обзор литературы) 12
Глава II Материалы и методы исследований 37
2.1. Клиническая характеристика групп больных 38
2.2. Методика проведения химиотерапии в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы 44
2.3. Оценка эффективности проводимой терапии 46
2.4. Методики исследований 47
Глава III. Непосредственные результаты лечения больных раком педжета молочной железы методом аутогемохимиотерапии 51
3.1. Оценка эффективности нсоадъюваитной химиотерапии рака Педжета молочной железы в исследуемых группах 51
3.2. Анализ побочных эффектов нсоадъюваитной химиотерапии рака Педжета в исследуемых группах 65
3.3. Ближайшие результаты лечения 68
3.4. Клинические наблюдения 70
Глава IV. Морфологическое изучение рака педжета молочной железы после различных методов лечения 75
4.1. Гистологическое исследование РПМЖ в контрольной группе №2 76
4.2. Гистологическое исследование РПМЖ в контрольной группе №1 81
4.3. Гистологическое исследование РПМЖ в основной группе 84
4.4. Сравнительная характеристика морфометрических показателей РПМЖ в исследуемых группах 87
4.5 Сравнительная оценка патоморфоза РПМЖ в исследуемых группах 90
Глава V. Биохимические изменения в крови, в ткани опухоли и ее перифокальной зоны при раке педжета молочной железы после проведенного лечения 93
5.1. Особенности протекания свободнорадикальных процессов в ткани опухоли и ее перифокальной зоне при РПМЖ 93
5.2. Особенности протекания гидролитических процессов в ткани опухоли и ее перифокальной зоны при РПМЖ до и после АГХТ 104
5.3. Некоторые показатели эндогенной интоксикации и свобод-норадикального окисления липидов в крови больных РПМЖ 111
Глава VI. Изменение показателей нейрогумо ральной системы у больных раком педжета молочной железы в результате проведенного лечения 125
6.1. Показатели половых гормонов, щитовидной железы и кортизола у больных РПМЖ: 131
6.2. Влияние неоадъювантной АГХТ на состояние гормонального гомеостазау больных РПМЖ 142
Заключение 149
Выводы 160
Практические рекомендации 162
Список литературы 163
- Методика проведения химиотерапии в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы
- Оценка эффективности нсоадъюваитной химиотерапии рака Педжета молочной железы в исследуемых группах
- Гистологическое исследование РПМЖ в контрольной группе №2
- Особенности протекания свободнорадикальных процессов в ткани опухоли и ее перифокальной зоне при РПМЖ
Введение к работе
Актуальность проблемы
В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы занимает первое место: Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном интенсивном росте заболеваемости этой патологией в разных странах, мира. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев, прогнозируется рост числа заболевших к 2010 году до 1.5млн. (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).
Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее частых причин смерти женщин по сравнению с другими формами злокачественных образований. В России в 2002г от рака молочной железы умерли 22.1 тыс. женщин. За период с 1995г по 2002г прирост показателя смертности от рака молочной железы составил 6.2 % (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004). Основная причина смерти больных - метастазирование новообразований (Летягин В.П. и со-авт., 1997).
Аналогичная тенденция проележивается и в Ростовской области: за последние 30 лет заболеваемость раком молочной железы возросла-с 14,4 до 38,3 на 100 тыс. населения, а смертность с 7,2 до 19,2 на 100 тыс. населения, со среднегодовым приростом 2,37% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Т.В., 2004).
Среди различных проявлений РМЖ встречается своеобразная форма, протекающая обычно в виде поражения соска и ареолы молочной железы -рак Педжета молочной железы (РПМЖ), который встречается редко и составляет до 5% всех клинических наблюдений. РПМЖ - это внутрипротоко-вый эпидермотропный РМЖ, возникающий в устье выводных млечных протоков соска.
В 1874г J.Paget впервые отметил связь между хроническим воспалением кожи соска и ареолы с карциномой молочной железы и подробно описал клинику этого заболевания. Рак Педжета характеризуется экземоподобным
поражением соска и протоковым РМЖ (Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А., 2003). Гистологическая множественность зачатков карциномы считается фактором неблагоприятного прогноза. Клиническое проявление кожных симптомов при РПМЖ может выражаться в самых различных формах. Если процесс протекает при явлениях образования нежных чешуек, умеренно выраженного субъективного ощущения чувства зуда, без склонности пораженного эпидермиса к мокнутию, то обычно эта картина болезни соответствует так называемой псориазоподобной форме рака Педжета. Одной из частых форм РПМЖ является экземоподобная форма. Начало заболевания характеризуется поверхностным поражением эпидермиса соска. Поврежденная-кожа при этом имеет вид обыкновенной хронически протекающей или острой мокнующей экземы. В большинстве случаев заболевание начинается с покраснения участка эпидермиса соска, появления мелких пустул с прозрачным содержимым, сопровождающегося в некоторых случаях сильным зудом. При расчесах пузырьки лопаются, сливаясь между собой и образуя мокнущую поверхность с выраженной продукцией серозного экссудата. Язвенная форма, РПМЖ протекает, примерно, как и две предыдущие, но больные чаще отмечают чувство боли и жжение в соске. Основание язвы более плотное, а края более ригидны и приподняты над окружающей кожей. Центр изъязвления кратерообразно углублен, покрыт серозно-кровянистыми или гнойными корками. При язвенной форме РПМЖ сосок иногда полностью разрушается. И, наконец, опухолевая форма РПМЖ, когда первым признаком болезни является обнаружение пальпируемой опухоли в ткани молочной железы. РПМЖ без поражения соска устанавливают путем тщательного гистологического исследования, при котором в эпидермисе и млечных протоках обычно находят характерные клетки Педжета. Haagensen (1956) указывает, что при опухолевой форме болезни Педжета изменения в коже соска наблюдаются; но они настолько ничтожны, что обнаружить их можно только с помощью специальных методов исследования. Поэтому клинически установить принадлежность РМЖ к педжетовской форме не всегда бывает возможным, обычно
это удаются после гистологического исследования препарата. Локализация опухолевого узла при РПМЖ может быть различной. Учитывая, что данная форма развивается в области крупных протоков молочной железы, обоснованно полагать, что наиболее частым расположением опухоли является центральная локализация (Баженова А.П., Хананашвили Г.Н., 1985).
Карциномы, локализующиеся в центральной, параареолярной зоне, где особенно развита сеть отводящих лимфатических сосудов, отличаются высоким потенциалом метастазирования во все группы региональных лимфатических узлов с быстрым развитием отдаленных гематогенных метастазов. Помимо возникновения отдаленных метастазов, локальный рецидив заболевания болезни возникает в сроке до 3 лет от момента окончания первичного лечения -70% (Летягин В.П., Высоцкая И.В. и соавт., 1997). Появление изолированного рецидива в большинстве случаев заканчивается диссеминацией опухолевого процесса, до 50% больных с локальным процессом умирают от прогрессирования заболевания (Fisher В., Wisherham D., 1977) Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов были метастазы в кости, легкие, головной мозг.
Мультицентрическое поражение молочной железы особенно в сочетании с дольковым инфильтративным раком, считается фактором неблагоприятного прогноза. С обнаружением факта гиперэкспрессии онкопротеина HER-2/neu (c-erbB-2) в клетках Педжета появилась гипотеза о наличии хемо-таксического фактора, который секретируется эпидермальными кератиноци-тами, стимулируя клетки Педжета к распространению по эпидермису. Онко-протени c-erbB-2 гиперэкспресируется приблизительно в 20% случаев инва-зивного РМЖ, в 50% случаев-протокового рака in situ и в 90-100% случаев РПМЖ. При HER-2/neu позитивной опухоли частота поражения периферических лимфатических узлов чаще, чем при HER-2/neu- отрицательной опухолях, амплификация гена и гиперэкспрессия HER-2/neu коррелирует с большим объемом опухоли, анеуплоидностью, уровнем пролиферативной активности клеток, мутацией гена р53 и многими другими биологическими марке-
рами опухолевого роста, что также ассоциируется с укорочением безрецидивного периода и периода общей выживаемости. Интересно и то, что опухоль с гиперэкспрессией HER-2/neu менее чувствительна к некоторым хими-опрепаратам, в то же время отмечается повышенная чувствительность к ан-трациклинам. Особенностью таких опухолей является и то, что сочетание гиперэкспрессии белка HER-2/neu и рецепторов к эстрогену и прогестерону отмечается до 5% случаев, что обуславливает ее резистентность к гормонотерапии. Так, по данным ряда авторов, такое сочетание возможно лишь в 5%-случаев. Корреляция между плохим прогнозом и наличием у больных гиперэкспрессии HER-2/neu определяет снижение показателей общей и безрецидивной выживаемости.
В связи с этим отдалённые результаты лечения больных данной формой рака молочной железы остаются неудовлетворительными. Поэтому* проблема поиска новых, более эффективных способов лечения больных РПМЖ является актуальной для современной медицинской'науки.
В 1982 году академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в РНИОИ был разработан и нетрадиционный метод химиотерапии - на естественных ау-тосредах организма. Была установлена высокая эффективность метода и его модификаций при лечении злокачественных опухолей различных локализаций (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1984; Бордюшков Ю.Н., 1996; Лазутин Ю.Н., 1996; Малейко М.Л., 1998; Семилеткин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000;, Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 2000; Касья-ненко В.Н., 2001; Лисутин А.Э., 2002; Айрапетов К.Г., 2002; Николаева Н.В., 2003 и др.), в частности, и при раке молочной железы. Неоадъювантная ау-тогемохимиотерапия направлена на элиминацию субклинических очагов распространения опухоли, уменьшение размеров первичной- опухоли и регионарных метастазов, увеличение безрецидивного периода, а также улучшение качества и продление жизни пациентов. При этом важно достижение 3-4 степени патоморфоза.
Вышеизложенное побудило нас к разработке метода неоадьювантной
аутогемохимиотерапии в комплексном лечении рака Педжета.
Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы посредством применения неоадъювантного курса аутогемохимиотерапии.
Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:
Применить методику неоадъювантной аутогемохимиотерапии в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы.
Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком Педжета молочной железы по предложенной методике в сравнении с системной химиотерапией.
Изучить характер и выраженность побочных токсических эффектов при лечении вышеуказанным методом и сравнить их с системной химиотерапией.
Изучить лекарственный патоморфоз опухоли в исследуемых группах.
Изучит активность свободнорадикальных и гидролитических процессов в ткани опухоли и перифокальной зоне опухоли в основной группе.
Изучить показатели эндогенной интоксикации и свободнорадикально-го окисления липидов крови в основной группе.
Изучить гормональный статус больных раком Педжета молочной железы (уровень свободного и связанного Т4, ТЗ, ТТГ, половых гормонов, кор-тизолав крови) в основной группе.
Новизна исследования
Впервые применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института метод аутогемохимиотерапии в качестве неоадъювантного компонента в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы.
Впервые изучены показатели свободнорадикальной и гидролитической систем организма в ткани опухоли и перифокальной зоне больных раком
Педжета молочной железы.
Впервые изучены показатели эндогенной интоксикации и свободнора-дикального окисления липидов крови, изучен гормональный гомеостаз больных раком Педжета молочной железы под влиянием проведенной терапии.
При лечении рака Педжета молочной железы был разработан «Способ лечения рака Педжета молочной железы», заявка №2006131085/14(033791), приоритет от 28.08.2006г, на который получено решение патентной экспертизы о выдачи патента от 23.11 2007г.
При лечении рака Педжета молочной железы был разработан «Способ оценки эффективности аутогемохимиотерапии», заявка на изобретение №2007110299/14(011199), приоритет от 20.03.2007г, на который получено, решение патентной экспертизы о выдачи патента от 17.12.2007г.
Практическая значимость работы
Применен в клинике в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы метод введе-ния цитостатиков на аутокрови.
Предложен способ определения эффективности химиотерапии путем динамического исследования прогестерона в предоперационном периоде.
Внедрение результатов исследования
Метод аутогемохимиотерапии при лечении больных раком Педжета молочной железы внедрен в работу отделения опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.
Основное положение, выносимое на защиту
Неоадъювантная аутогемохимиотерапия является эффективным методом лечения больных местно-распространенным раком Педжета молочной железы, позволяющим улучшить непосредственные и ближайшие результаты
11 лечения, сопровождается нормализацией показателей свободнорадикальной и гидролитической систем в ткани опухоли.
Апробация работы
Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 27 марта 2008г.
Публикации
По теме диссертации опубликованы 5 научных работ
Объем и структура диссертации
Диссертационная работа изложена на 190 (185) страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 141 отечественных и ПО зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц и 37 (33) рисунков.
Методика проведения химиотерапии в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы
Оценку эффективности неоадъювантной АГХТ проводили через 2 недели после окончания всего запланированного курса химиотерапии согласно критериям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения (Гарин A.M., 1981, 1993; Переводчикова Н.И., 1996): полная регрессия - отсутствие признаков опухолевого процесса, полная регрессия опухоли и всех признаков; частичная регрессия - большее или равное 50% уменьшение всех или отдельных опухолей при отсутствии прогрессирования других очагов; стабилизация - уменьшение опухолей менее чем на 50% при отсутствии новых поражений или увеличение не более чем на 25%; прогрессирование - большее или равное 25% увеличение размеров одной или более опухолей или появление новых поражений. Оценка токсичности в нашей работе проводилась по шкале ВОЗ, которая отражает основные виды побочных действий противоопухолевых средств. Мы изучали гематологическую токсичность в виде лейкопении, гастроинтестинальный синдром в форме тошноты и рвоты и алопецию
Все больные РПМЖ были прооперированы на 14-16 день после окончания курса АГХТ и системной ПХТ. Хирургическое вмешательство выполнялось в объеме радикальной мастэктомии по методике, разработанной профессором А.К. Панковым и соавт. в 1989 г., особенность которой состоит в том, что на заключительном этапе операции рана зашивается наглухо с подшиванием кожного лоскута к грудной клетке, обеспечивая тем самым дренирование раны путем резорбции жидкости кожно-жировым лоскутом (А.с. №1517163 от 22.06.1989). Эта модификация операции Patey успешно применяется в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте по настоящее время. Послеоперационный период у больных протекал гладко, осложнений не наблюдалось.
С целью объективизации эффективности проведенного лечения больным проводилось ультрасонографическое исследование молочных желез, маммография и инфракрасная (ИК) термография до его начала и через 14 дней после последнего введения цитостатиков.
Маммография пораженной молочной железы выполнялась на аппарате «Маммомат-СЗ» в режиме напряжения 22-40 RW в медиолатеральной и кра-ниокаудальной проекциях.
Компьютерная ИК-термография выполнялась с помощью отечественного тепловизора «Радуга-6».
Ультрасонографическое исследование проводили на ультразвуковом аппарате «En Visor С HD» фирмы «Philips» при использовании линейных датчиков от 3 до 12 МГц, импульсного, цветного и энергетического допплера.
С целью выяснения возможного механизма действия разработанного нами способа лечения было изучено:
1. Влияние АГХТ на активность свободнорадикальных и гидроли тических процессов в крови больных РПМЖ, инкубированной с химиопре-паратами, в ткани опухоли и ее перифокальной зоне до и после лечения.
Исследование проведено in vitro на крови 20 больных РПМЖ, которым первым этапом лечения была проведена АГХТ. Контрольную группу №1 составили 20 больных, которым на первом этапе лечения проведена СХТ.
В эритроцитах периферической крови, в ткани опухоли и ее перифокальной зоне определяли: активность каталазы (по методу Королюк М.А. и соавт. (1988), основанному на способности Н2О2 образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс; содержание малонового диальдеги-да по методу Ю.А. Владимирова и А.И. Арчакова (1972); активность супер-оксиддисмутазы (СОД) (Beauchamp, Fridovich, 1971); уровень витаминов А и Е (Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984); количество сульфгидрильных групп (Фоломеев В.Ф., 1981).
В крови больных РПМЖ проводили исследования показателей пролак-тина, гормонов щитовидной железы (Т3, Т4 свободные и общие формы, ТТГ), гормонов коры надпочечников (кортизол). Определение гормонов в крови осуществляли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирм Иммунотех (Чехия).
Оценка эффективности нсоадъюваитной химиотерапии рака Педжета молочной железы в исследуемых группах
В настоящем исследовании 40 первичным больным РПМЖ, находившимся на лечении в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте в период с 2003 по 2007гг., осуществлялась неоадъювантная химиотерапия в различных вариантах. Лечение проводилось по двум методикам: аутогемохимиотерапия (АГХТ) - основная группа - 20 больных; системная химиотерапия (СХТ) - контрольная группа №1 - 20 пациенток.
Оценку непосредственных результатов лечения проводили на 10—14 сутки после окончания лечения. Субъективный эффект оценивался по изменению общего состояния больного в ходе лечения, в частности по динамике изменений болевого синдрома. Начиная с 3-4 дня от начала лечения больные отмечали уменьшение и постепенное исчезновение болевого синдрома в виде ночных и вечерних болей, уменьшалось чувство тяжести в пораженной молочной железе. Все пациентки самостоятельно отмечали пальпаторно размягчение, уменьшение опухоли.
Гиперемию, деструкцию сосково-ареолярного комплекса молочной железы определяли- визуально. Начальная эпителизация сосково-ареолярного комплекса нами наблюдалась на 4-5 день лечения. До лечения гиперемия и эрозия ареолы молочной железы отмечалась у всех больных обеих групп (100%), после курса неоадъювантной терапии она сохранялась у 6 (30,0%) больных основной группы и 15 (75,0%) больных контрольной группы. Объективная оценка непосредственных клинических результатов производилась нами в соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ по стандартизации результатов лечения спустя 10-14 дней после окончания курса АГХТ. Данные этого раздела исследования представлены в таблице 3.1. Таблица 3.1 Непосредственные результаты химиотерапии в исследуемых группах Метод лечения Полная регрессия Частичная регрессия Стабилизация абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. % АГХТ п=20 10 50 б 30 4 20 СХТ п=20 4 20 6 30 10 1=2,8 р=0,006 t=2,8 р=0,006 Примечание: - статистически достоверные отличия от показателей по отношению к АГХТ (р 0,05)
Таким образом, в результате проведенного исследования нами получены следующие данные: непосредственный объективный (полная + частичная регрессия) клинический эффект при AFXT удалось достичь у 16 пациенток, что составило 80,0%, где полная регрессия опухоли наблюдалась у 10 пациенток (50%) (р=0,006), а частичная регрессия - у 6 больных (30,0%). Стабилизация процесса была достигнута у 4 (20,0%) (р=0,006) из 20 больных, про-грессирования заболевания не выявлено. В то же время, при проведении СХТ, в сравнении с основной группой, объективный клинический эффект наблюдался у 10 пациенток, что составило 50,0%, причем полная регрессия достигнута у 4 больных (20,0%), частичная регрессия - в 6 случаях, что составило 30,0%о, у 10 (50,0%) больных подтвердилась стабилизация процесса. Прогрессирования заболевания также отмечено не было.
Подводя итог, можно отметить, что при проведении АГХТ в основной группе объективный клинический эффект был лучше, в основном за счет увеличения случаев полной регрессии, чем при проведении СХТ в контрольной группе, что отражено на рис.3.1. Рис. 3.1. Непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии в основной и контрольных группах
Контроль эффективности лечения осуществлялся с помощью маммографии, ультразвукового исследования и термографии.
Маммография была выполнена 20 больным основной и контрольных групп. В ходе исследования, по данным маммографии в основной группе: изолированный РПМЖ наблюдалась в 14 (70,0%) случаях, узловая форма РПМЖ в 6 наблюдениях (30,0%), в контрольной группе - 12 (60,0%) и 8 (40,0%) случаев соответственно.
До лечения на всех рентгенограммах отмечались косвенные (вторичные) признаки, характерные для РПМЖ, связанные с изменениями кожи, подкожной клетчатки соска, а также сосудов, расположенных вблизи от опухоли: выраженная инфильтрация ретроареолярной зоны, ареолы, утолщение, ин-фильтрированность, втянутость соска молочной железы, участки с микро-кальцинатами, локализованными преимущественно субареолярно, что согласуется с данными литературы (Е.М. Погодина, И.В. Высоцких, И.А. Соснов-ских, 2006).
Как было указано выше, у 6 (30,0%) пациенток основной группы и 8 (40,0%) пациенток контрольной группы определялся опухолевый узел, локализация которого клинически была в проекции центрального квадранта мо 54 лочной железы и подтверждена после проведенного рентгенологического исследования.
Структура опухолей была неоднородной, с неровными контурами неправильной, звездчатой, амебовидной формы. Размеры опухоли варьировали от 1,0 до 3,5 см.
Также отмечалось наличие «ракового мостика» от опухоли к соску и ареоле; одиночные и множественные микрокальцинаты - в виде скопления -мелких кристалликовнеправильной формы, различной плотности и четкости..
После проведенной терапии в динамике отмечалось уменьшение и/или исчезновение инфильтрации ткани железы, ретроареолярной зоны, кожи всей молочной железы,, сокращение прорастания кожи, нарушалась четкость спи-кул. При наличии субстрата в молочной железе наблюдалось уменьшение размеров опухоли. В этих случаях нами была предпринята попытка объективизировать эффективность проведенного лечения: процент регрессии опухоли вычислялся по разности суммарных площадей плоскостного изображения? опухоли на маммограммах в прямой и боковой, проекции, где за-100% принималась сумма площадей-плоскостного изображения очага до лечения. Подсчет производился с помощью линейки-решетки1 с ценой деления 1 см3 (Владимирова Л.Ю., Захарова Н.П., 2002). У всех 6 больных отмечено уменьшение размеров опухоли на 50-65%.
Гистологическое исследование РПМЖ в контрольной группе №2
Для подтверждения и объективизации клинических наблюдений нами были проведены гистологические и морфометрические исследования операционного материала от больных исследуемых групп.
Рак Педжета молочной железы (РПМЖ) является особой формой. Существуют в основном две гипотезы происхождения раковых клеток Педжета. По одной из них, клетки Педжета образуются из клеток эпидермиса и представляют собой элементы эпидермального рака, по другой - клетки Педжета являются клетками внутрипротокового РМЖ, которые проникли в сосок путем инвазии из выходных отделов протоков. По мнению одних авторов глубоко расположенный РМЖ возник от распространения в глубь по системе млечных протоков поверхностного, внутрипротокового рака выходных отделов протоков. Другие придерживаются противоположного мнения, а именно, что глубоко расположенный РМЖ скорее может быть первичным; от него процесс распространяется к поверхности, вызывая образование внутрипротокового рака, от которого происходит распространение клеток Педжета в эпидермис. Есть таюке мнение, что два очага поражения — поверхностный и глубокий - могут быть независимыми (А.П. Баженова, Г.Н. Хаханашвили, 1975; Е.М. Погодина и соавт., 2006).
В связи с отсутствием единого мнения, о пато- и гистогенезе болезни Педжета, а также связи опухоли в эпидермисе и глубжерасположенного рака мы предпочли в своем исследовании оценивать лечебный патоморфоз поверхностного и глубокого очагов поражения молочной железы отдельно.
Целью морфологического изучения являлось определение характера и степени выраженности морфологических изменений злокачественных новообразований, обусловленных терапевтическим воздействием, что характеризует чувствительности опухоли к проводимой неоадъювантной химиотера 76 пии и позволяет определить оптимальные дозировки и предпочтительную методику введения цитостатических препаратов.
При визуальной световой микроскопии мы определяли гистологический тип РМЖ; проявления и степень выраженности лечебного патоморфоза в опухолях, как на тканевом, так и на клеточном уровнях, наличие или отсутствия лимфоплазмоцитарной инфильтрации опухолей.
При морфометрическом исследовании подсчитывали соотношение площадей основных компонентов опухоли (стромы, паренхимы и некроза), определяли митотическую активность и количество дистрофически измененных клеток.
Во всех исследуемых группах рак Педжета- молочной железы сочетался с наличием инфильтрирующего протокового рака, расположенного глубже в-ткани-молочной железы.
Микроскопическаяі картина РПМЖ складывалась из гипертрофии эпидермиса или ареолы, акантоза, расширения млечных протоков в зоне, чаще всего в его базальных слоях (рис. 4.1). Дерма также подверглась изменениям - она была гиперемирована, инфильтрирована плазмоцитами, в ней наблюдалось много новых капилляров, серозная экссудация (рис. 4.2). Характерной морфологической особенбостью РПМЖ является наличие светлых клеток Педжета. Они крупных размеров; круглой или овальной формы. Протоплазма их пениста, светлая, вакуолизированная. Плеоморфное и гиперхромное ядро чаще располагалось эксцентрически и содержало 2-3 различимых, нонеярко окрашенных ядрышка. Отмечалось мультицентричное возникновение очагов рака в эпидермисе. Клетки Педжета либо лежали одиночно среди клеток эпидермиса либо образовывали небольшие скопления или своеобразные гнезда, сходные с протоковыми или железистыми структурами (рис. 4.3, 4.4). Эпидермальные клетки вокруг групп клеток Педжета подвергались компрес 77 сионной атрофии. На поверхности эпителия в зонах ракового поражения часто отмечались, изъязвления (рис. 4.5).
Клетки Педжета обнаруживались также, в- выстилке млечных протоков и ацинусах, вузлах РМЖ. В случаях начального поражения наблюдалась картина, внутрипротокового рака, т.е. рак не выходил за пределы стенки крупных млечных протоков и базальной мембраны эпидермиса (рис. 4.6). Однако частое наблюдалось вовлечение в опухолевый процесс крупных протоков за счет вторичного врастания опухоли в них. Инфильтративныйфост ракав окружающую ткань молочной-железы был:отмечен в во всех: наблюдениях (рис. 4.7). В стадии инвазивного роста, когда рак; инфильтрировал тканьмолочной железы,: вшоследней обнаруживались опухолевые узлы различного гистологического строения - солидный рак или аденокарцинома. В некоторых препаратах, где имелось несколько опухолевых узлов, были отмечены различные гистологические структуры.
В подавляющем большинстве случаев; (16 набл.) инфильтративнышрост рака происходил в- области концевых, отделов ацинусов (рис.. 4.8).. Это обстоятельство, по-видимому,, объясняется меньшей сопротивляемостью баг зальной; мембраны ацинуса и максимальным истончением стенки млечных ходов в периферических отделахткани молочной железы.
В 8 наблюдениях, где имелся узел аденокарциномы, мы обнаружили несколько очагов предраковой І пролиферации эпителия молочной железы с переходом в рак, в очаге мастопатии, что свидетельствовало о первично-множественном возникновении злокачественного процесса (рис: 4-9):
Вышеописанная морфологическая, картина дополнялась» обильной; воспалительной инфильтрацией подлежащих участков дермы и; ткани? железы, окружающей пораженные: млечные протоки нередко наблюдается и периду-ральный склероз (рис. 4.2, 4.4; 4.6).
Особенности протекания свободнорадикальных процессов в ткани опухоли и ее перифокальной зоне при РПМЖ
Многие вопросы патогенеза рака Педжета в последние годы, нашли свое частное решение, однако единого мнения о происхождении клеток Педжета до сих пор не существует. Является ли этот рак первичным эпидермальным или происходит из эпителиальной выстилки млечных протоков? Ясно одно что рак Педжета — злокачественный процесс и лечение должно быть радикальным. Вместе с тем, необычное течение указанного процесса, затрудняет его раннюю диагностику. Из-за ошибок распознавания иногда на месяцы,и годы; откладывается выполнение рациональных лечебных мероприятий. Именно такая-особенность рака Педжета, как длительный анамнез, не характерный для других злокачественных опухолей молочной железы делает актуальной и интересной проблему изучения биологических особенностей, как самой опухоли, так и её-, перифокальной зоны.
Свободнорадикальные процессы, определяют фундаментальные физиологические и патологические проявления организмов, живущих в кислородной среде. В настоящее время не оспаривается тот факт, что свободные радикалы принимают участие во всех стадиях существования опухоли, начиная с момента малигнизации клеток, поддерживают рост опухоли, ее инвазивность и метастатический потенциал. Существуют и; исследования показывающие непосредственную связь активности процессов ПОЛ и антиоксидантов в ткани опухоли не только с ее метаболической активностью, но и готовностью опухоли отвечать на цитотоксическое действие противоопухолевых агентов (Ба-рабой В.А., Зинченко В.А., 1999; Короткина Р.Н. и соавт., 1999; Agostinelli Е. et al., 1998; Frommel Т.О., Zarling E.J., 1999).
Прежде всего, нас интересовал сравнительный анализ активности свободнорадикальных процессов при раке Педжета и солидных злокачественных опухолях молочной железы.
Мы исследовали активность антиокислительных ферментов -СОД, ката-лазы и СПА, содержание витаминов-антиоксидантов А и Е, а также активность свободнорадикальных процессов по уровню накопления продукта ПОЛ - МДА в образцах ткани опухолей молочной железы при раке Педжета и ин-фильтративном протоковом раке, а также в соответствующих перифокальных зонах указанных образований. Высчитывали коэффициент соотношения витаминов Е и А, определяющий способность клеточных мембран к окислению (Галкина С.Н., 1984) и коэффициенты СОД/каталаза и СОД/СПА, показывающие эффективность работы естественного каскада антиокислительных ферментов.
Результаты исследования в ткани злокачественных опухолей представлены в таблице 5.1. Было обнаружено, что и при раке Педжета, и при инфильт-ративном протоковом раке молочной железы в ткани опухоли снижен уровень витаминов-антиоксидантов, однако в первом случае падение витаминов было более выраженным и сопровождалось значительным нарушением показателя их соотношения. Содержание витамина Е было снижено относительно ин-тактной ткани молочной железы в 7 раз и 3,5 раза соответственно, а витамина" А - в 22,5 раза и б раз соответственно. При этом коэффициент соотношения витаминов Е/А при раке Педжета превосходил показатель в интактной ткани в 3,2 раза, тогда как при инфильтративном протоковом раке молочной железы лишь в 1,9 раза.
Несколько различной была направленность антиокислительных ферментов. Так в ткани опухоли при раке Педжета активность всех исследуемых ферментов оказалась сниженной относительно показателей в интактной ткани молочной железы: СОД - в 2,8 раза, каталазы - в 1,4 раза, СПА - в 7 раз. В ткани опухоли при инфильтративном протоковом раке молочной железы активность СОД и СПА были снижены относительно интактной ткани в среднем в 2,5 раза, а активность каталазы достоверно не изменялась. Показатели коэффициента СОД/каталаза в указанных образцах злокачественных опухолей достоверно не отличились между собой и были в среднем в 2,1 раза ниже, чем в интактной ткани. Принципиальные отличия касались показателей коэффициента СОД/СПА: при инфильтративном протоковом раке молочной железы он не отличался от показателя в интактной ткани, а при раке Педжета был в 2,5 раза выше.
Принципиально отличались ткани злокачественной опухоли и по уровню содержания МДА. Так если1 при инфильтративном протоковом раке молочной железы уровень МДА был на 33,8% ниже, чем в интактной ткани молочной железы, то в ткани опухоли при раке Педжета, напротив, на 46,8% выше.
В литературе существует различное, порой диаметрально противополож-.ное, мнение об активности свободнорадикальных процессов в организме женщин, больных раком молочной железы, и ткани самой злокачественной опухоли. Так A. Jendryczko et al. (1992), исследуя уровень содержания витаминов А и Е в сыворотке крови и сопоставляя его с содержанием МДА, делают вывод о том, что у больных, страдающих раком- молочной железы снижен уровень ПОЛ. Другие авторы, исследуя практически те же показатели в сыворотке крови больных местно-распространенным раком молочной железы, и учитывая значительное повышение продуктов ПОЛ и снижение показателей антиокислительной активности и СОД, говорят о начинающемся истощении анти-оксидантной системы и усилении перекисного окисления липидов. Однако не исключают при этом-, что интенсивность ПОЛ зависит от стадии процесса (Бондарь Г.В. и соавт., 2004). Изучив активность антиоксидантных ферментов в опухолевой ткани у больных со злокачественными новообразованиями молочной железы в зависимости от пролиферативной активности опухоли и стадии процесса, Л.П. Смирнова и соавт. (2004) отмечают, что в опухоли с наивысшим митотическим индексом была обнаружена наиболее низкая активность всех антиокислительных ферментов, что может рассматриваться как один из показателей неблагоприятного прогноза заболевания.
![Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4267/198093.png "Переносимость основных программ адъювантного и неоадъювантного лечения рака молочной железы как фактор, влияющий на интенсивность химиотерапевтического лечения [Электронный ресурс] Мельникова Ольга Анатольевна")
