Введение к работе
Актуальность проблемы. В 2001 году было зарегистрировано 454,3 тыс. новых случаев онкозаболеваний (в 2000 - 448,6 тыс.). Средняя продолжительность жизни заболевших раком в несколько раз ниже, чем в соответствующих возрастных группах населения (Давыдов М. И., Аксель Е.М., 2002, 2003). Однако увеличение общей заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний не должно скрывать реальных достижений клинической онкологии. За последнее десятилетие усилия онкологов привели к созданию ряда новых эффективных схем лечения, повышающих реальную продолжительность жизни онкологических больных. Развитие новых методов лечения, особенно это касается достижений современных видов химиотерапии, приводит к возникновению нескольких альтернативных схем лечения для отдельных нозологических групп (Поддубная И.В., 2002). Перед врачом встает практический вопрос - какой вид терапии применить на первом этапе, какой план лечения будет наиболее эффективным для данного больного, актуальной остается проблема поиска путей оптимизации и индивидуализации методов противоопухолевого лечения. (Давыдов М.И. и др. 2000, Поддубная И.В., 2003, Харченко В.П. и др. 2002, Горбунова В.А. и др. 2002, Чехонадский В.Н. и др. 2002, Возный Э.К. и др. 2000, Coiffier В., 2002). Одним из подходов в решении данной проблемы может быть использование прогностических факторов, коррелирующих с тем или иным событием в будущем (продолжительностью жизни, длительностью безрецидивного периода, эффективностью терапии и др.). Примером может служить международный прогностический индекс для злокачественных неходжкинских лимфом IPI (Shipp М.А. et.al. 1993, Armitage J.M. 2002). Однако используемые в настоящее время методы прогноза и прогностические индексы имеют ряд существенных недостатков. Это, прежде всего, низкая достоверность получаемых оценок. Особенно это относится к прогнозированию вероятной величины продолжительности жизни (Henderson R. et al. 2001 Bates D.W. et. al. 2001).
\
4 С развитием новых биохимических и биофизических методов диагностики наши знания о прогностических факторах расширяются. Тем не менее, большинство новых молекулярных маркеров пока еще прочно не вошли в рутинную практику, что определяется высокой стоимостью подобных исследований и сложностью интерпретации данных одновременного анализа многих факторов (Bustin S., Dorudi S., 1998, Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е, 2002). С другой стороны, новые методы анализа клинико-лабораторных данных (Kimura Е. et. al. 1996, Генкин А.А., 1999) могут дать новые подходы для получения прогностической информации. Примером может служить использование метода искусственных нейронных сетей для получения эффективных прогностических моделей у больных раком предстательной железы (Naguib R.N.G. et al. 1994, 1996, Nguyen D.V., Rocke D.M., 2002).
Важной предпосылкой для углубленного исследования лабораторных показателей в настоящее время являются современные тенденции в клинической лабораторной диагностике. Это, прежде всего, внедрение автоматических методов анализа, а так же стандартов качества (принципов GLP) - включающих внутри- и межлабораторные процедуры контроля качества. Эти процессы привели к увеличению ассортимента стандартно регистрируемых лабораторных показателей и существенному изменению статистических характеристик получаемых данных. Снизились коэффициенты внутри лабораторной вариации, что создает предпосылки к снижению объема выборки для регистрации достоверных отличий в группах и пересмотру диагностической информативности для целого комплекса лабораторных характеристик (Меньшиков В.В. 2003).
На основании вышесказанного были сформулированы следующие цели и задачи.
Цель исследования - сравнение эффективности многомерных
методов анализа лабораторных данных для получения прогностической
информации в онкологии. Оценка прогностической значимости комплекса
"рутинных" лабораторных и ЯМР показателей крови.
Задачи исследования:
-
Сравнить эффективность многомерных методов анализа комплекса лабораторных данных: (дискриминантного, кластерного, факторного анализа, метода искусственных нейронных сетей) - как методов получения прогностической информации на модели перевивных опухолей.
-
Оценить диагностическую и прогностическую значимость показателей ЯМР спин-решеточной и спин-спиновой релаксации крови у онкологических больных.
-
Исследовать механизмы изменения времени ЯМР спин-решеточной релаксации крови у онкологических больных.
-
Построение прогностической модели на основании клинических и лабораторных данных с использованием наиболее эффективных методов многомерного анализа на примере больных злокачественными лимфомами.
-
Построение модели объективной оценки общего состояния онкологического больного на основании лабораторных показателей крови.
Основные положения, выносимые на защиту.
1.Использование многомерных методов анализа лабораторных показателей крови позволяет получать важную диагностическую и прогностическую информацию на экспериментальных моделях.
2.Эти методы могут использоваться для получения объективных интегральных оценок состояния как параметров опухолевого процесса
6 (размер опухоли, скорость роста опухоли), так и важных прогностических данных - оценки непосредственного эффекта лечения, длительности безрецидивного периода.
З.ЯМР показатели крови - время ТІ спин-решеточной и Т2 спин-спиновой релаксации могут использоваться как интегральные показатели -отражающие такие характеристики пациентов со злокачественными заболеваниями как степень интоксикации, но неприменимы для диагностики онкологических заболеваний.
4.Многомерные методы анализа комплекса гематологических показателей крови позволяют создать объективные интегральные индексы общего состояния онкологического больного.
5.Можно говорить об инвариантности лабораторных показателей -т.е. возможно найти несколько независимых наборов гематологических и биохимических показателей для получения моделей, имеющих одинаковую информативность.
б.Наиболе информативными математическими методами для построения диагностических и прогностических моделей (индексов) являются "нелинейные" методы ( кластерный анализ, нейронные сети).
Научная новизна.
Впервые проведено исследование сравнительной эффективности различных методов многомерного анализа для получения диагностической и прогностической информации на основании биохимических, гематологических и биофизических данных крови на модели перевивных опухолей.
Исследована диагностическая значимость ЯМР показателей крови у онкологических больных, изучены основные биофизические механизмы изменения этих показателей. Получено авторское свидетельство на использование показателей ЯМР крови в онкологии.
Изучена эффективность различных методов многомерного анализа для получения прогностической и диагностической информации на
7 основании лабораторных показателей крови у онкологических больных. Получен патент на способ диагностики онкологических заболеваний на основании многопараметрического анализа ЯМР и лабораторных показателей крови
Впервые разработан способ получения прогностических факторов для больных злокачественными лимфомами на основании анализа комплекса клинических данных и лабораторных показателей крови методом искусственных нейронных сетей.
Таким образом, проведено фундаментальное исследование прогностической значимости анализа комплекса (биохимических, гематологических, биофизических) лабораторных показателей крови многомерными математическими методами для получения прогностических данных в эксперименте и клинике.
Практическая значимость и внедрение результатов
исследования в клиническую практику.
Практическому здравоохранению для повседневного использования предлагаются новые высокоэффективные методики получения прогностической информации.
Описаны удобные, с точки зрения практического применения, модели анализа лабораторных данных, даны практические рекомендации по применению различных математических методов анализа для получения прогностической информации.
Представленные разработки составили основу двух методических рекомендаций.
На основании проведенных исследований получен патент и свидетельство об изобретении на новые способы диагностики злокачественных новообразований и степени интоксикации у онкологических больных.
Материалы исследований использовались в специализированных курсах лекций и на семинарах с врачами-онкологами в РНЦРР МЗ РФ.
g Апробация материалов диссертации.
Диссертация апробирована на научно-практической конференции
РНЦРР МЗ РФ в октябре 2003 г. Материалы диссертации доложены на :
Всесоюзном рабочем совещании "Биофизика рака" (Черноголовка, 1987);
Всесоюзной конференции "Магнитный резонанс в биологии и медицине"
(Москва, 1989); Всесоюзном симпозиуме "Новые методы интенсивной
терапии в лечении онкологических больных" (Москва, 1989);
Международной конференции "Влияние воды на молекулярно-
динамические процессы в биосистемах и их связь с метаболизмом"
(Тбилиси, 1989); Конференции "Новые методы анализа изображения в
гематологии" (Москва, 1996); Конференции "Актуальные вопросы
онкологии" (Архангельск, 1997); Конференции "Профилактика,
диагностика и лечение онкологических заболеваний", (Барнаул, 1998); Международной научно-практической конференции "Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)" (Петрозаводск, 1999); Конференции "Онкология на рубеже 20 века" (Москва, 1999); Съезде онкологов СНГ (Киев, 2000); Конференции "Национальные дни лабораторной медицины" (Москва, 2001); V Российской онкологической конференции (Москва,2001); 8th International Conference of Malignant Lymphoma (Switzerland, Lugano, 2002); VI Российская онкологическая конференция, (Москва, 2002); 31st Meeting of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine (Edinburg, G.Britain, 2003).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 39 печатных работы. Из них 2 методические рекомендации, программа обучения для врачей. Одно свидетельство и один патент на изобретение.
Структура и объем диссертации.
