Содержание к диссертации
Введение
Глава 2. Бронхолегочная дисплазия. Причины возникновения, течение и возможные осложнения (обзор литературы) 13
2.1 Определение. Экскурс в историю 13
2.2 Распространенность 16
2.3 Клиническая картина 17
2.4 Диагностика 19
2.5 Осложнения 23
2.6 Этиология и патогенез 28
Глава 3. Материалы и методы 45
Глава 4. Результаты исследования 60
4.1 Общая характеристика детей с бронхолегочной дисплазией и сопутствующими пороками развития внутренних органов 60
4.2 Выживаемость детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией и сопутствующими пороками развития в зависимости от концентрации кислорода в подаваемой смеси при искусственной вентиляции легких 77
4.3 Влияние интерстициального воспаления на ближайпше исходы тяжелой бронхолегочной дисплазией 85
4.4 Влияние инфекционного процесса на выживаемость детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией и сопутствующими пороками развития 97
4.5 Анемии у детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией 106
4.6 Влияние уровня давления в легочной артерии на выживаемость детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией 117
4.7 Влияние кортикостероидной терапии на отдаленные последствия бронхолегочной дисплазии 120
4.8 Стоимость медикаментозной терапии детей с тяжелой бронхолегочной дисплазией в условиях стационара 125
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 138
Глава 6. Заключение 142
5.1 Выводы 142
5.2 Практические рекомендации 143
Глава 7. Список литературы 145
- Этиология и патогенез
- Общая характеристика детей с бронхолегочной дисплазией и сопутствующими пороками развития внутренних органов
- Влияние интерстициального воспаления на ближайпше исходы тяжелой бронхолегочной дисплазией
- Влияние кортикостероидной терапии на отдаленные последствия бронхолегочной дисплазии
Введение к работе
В последние десятилетия в нашей стране снижается перинатальная смертность, но, к огромному сожалению, этого нельзя сказать про заболеваемость. Скорее наоборот, заболеваемость младенцев имеет неуклонный рост [58]. Вероятно, нарастание заболеваемости обусловлено рядом причин. Значительную роль играют достижения неонатологии, в частности - увеличение выживаемости глубоконедоношенных детей, а также новорожденных, потребовавших крайне агрессивных методов терапевтического воздействия уже в неонатальньш период, в связи с тяжестью состояния [1,2, 20, 29].
В то же время, внедрение новых методов интенсивной терапии и реанимации новорожденных, включающих применение современной дыхательной аппаратуры, использование инвазивных диагностических и лечебных процедур, «агрессивной» медикаментозной терапии, наряду с повышением выживаемости, привело к появлению целого ряда болезней, которых не наблюдалось в дореанимационную эру, вплоть до середины XX столетия. Это относится к такой специфической патологии недоношенных, как бронхолегочная дисплазия, ретинопатия недоношенных, некротический энтероколит, которые существенно ухудшают состояние ребенка в ближайшем и отдаленном периодах [56].
Особую группу составляют новорожденные с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), более восприимчивые ко всем возможным осложнениям, свойственным недоношенным. Они являются основными поставщиками постнатальной патологии с задержкой развития внутренних органов, особенно дыхательной системы [21]. Это тенденция сохраняется как непосредственно в периоде новорожденности, так и после выписки [108]. Глубоконедоношенные дети относятся к категории незрелых новорожденных. Их рождению предшествуют болезни матерей, создающих условия для внутриутробного инфицирования плода. Всё это в сочетании с
внутриутробной гипоксией и морфофункциональной незрелостью, на фоне неблагоприятных условий постнатальной адаптации является основой для последующих патологических процессов в органах дыхания [26]. В структуре заболеваемости у новорожденных детей респираторные расстройства занимают второе место [10].
У большинства глубоконедоношенных, перенесших тяжелый респираторный дистресс-синдром (РДС) формируется бронхолегочная дисплазия (БЛД) [31, 49]. Прогресс, достигнутый в перинатологии и неонаталогическои интенсивной медицине, в значительной степени повлиял на картину этого заболевания за последние 20 лет [25]. Однако сегодня, как и раньше, эта патология ассоциирована с высокой заболеваемостью и смертностью, прежде всего в группе самых маленьких детей с весом при рождении 1 000 гр. [147,172].
Летальность при этой патологии остается очень высокой, 10-15% детей умирают в течение первого года жизни [32].
В 90-е годы бронхолегочная дисплазия (БЛД) стала основной проблемой в отделениях реанимации и интенсивной терапии новорожденных: большое число новорожденных находились на искусственной вентиляции легких в течение 1-2 месяцев, смертность среди них достигала 20% [11,13, 35, 90].
Применение сурфактанта у новорожденных с экстремально низким весом при рождении увеличило их выживаемость, но, к сожалению, не снизило частоту БЛД [114]. Распространенность БЛД остаётся высокой среди выживших новорожденных со сроком гестации 23-25 недель [63]. Частота БЛД колеблется от 5 до 76% у недоношенных детей, находившихся на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ). Чем меньше масса тела, тем выше кислородозависимость и выше риск формирования БЛД [7].
У выживших детей нередко формируется тяжёлая хроническая патология, в частности, обструктивная болезнь лёгких. В США БЛД так же как бронхиальная астма и муковисцидоз занимает ведущее место в структуре хронических заболеваний легких у детей [141]. Дети с БЛД чаще болеют инфекциями респираторного тракта и нуждаются в повторных экстренных госпитализациях, что приводит к большим финансовым затратам на приобретение медикаментов, проведение лечебных и реабилитационных мероприятий [30].
По многочисленным публикациям, БЛД является одним из самых значимых факторов, ухудшающих неврологический и функциональный исход у глубоконедоношенных детей. Дети с БЛД имеют неврологические нарушения, сенсорные расстройства, снижение росто-весовых показателей к 1 году жизни; кроме того, тяжесть неврологических нарушения коррелирует с тяжестью БЛД в остром периоде [56].
Одним из ведущих условий развития БЛД называют токсическое действие избытка кислорода во вдыхаемой смеси [35]. Но доказательных исследований по соотношению концентрации кислорода во вдыхаемой смеси с другими патогенетическими факторами, а также по определению порогового значения концентрации кислорода на показатели выживаемости недостаточно. Внутриутробное инфицирование, реализованное после рождения в развёрнутый инфекционный процесс, а также постнатальные инфекции, сказываются на формировании и прогрессировании БЛД у недоношенных младенцев [50]. В то же время в литературе недостаточно изучено влияние инфекции на выживаемость детей с БЛД. В последнее время существенно трансформируются взгляды на патогенез особое БЛД. Её рассматривают как интерстициальное заболевание лёгких с отчётливым воспалительным компонентом. Именно эта теория реализовалась в назначение ингаляционных противовоспалительных препаратов [ПО]. Хотя такие важные проблемы как причины формирования интерстициальной пневмонии у детей с БЛД и выживаемость детей при развитии интерстициального воспаления лёгких освещены в литературе слабо, а отдалённые последствия кортикостероидной терапии прослежены не полностью. При выхаживании младенцев с БЛД внимание специалистов приковано к показателям витальных функций, динамике массы тела, питанию и т.д. Анемия остаётся, к сожалению, вне поля зрения большинства докторов. Но наличие анемии это не просто качество жизни, а вообще проблема жизни или не жизни. При всей остроте этого положения соотношение анемии и БЛД не известно.
Новорождённые с БЛД нуждаются в интенсивной терапии, как правило, более 120 дней. Стоимость медицинской помощи одному такому ребёнку в США достигает 170 000 долларов в год и более. Кроме того, эти пациенту может потребоваться кислородотерапия в домашних условиях ещё в течение 92 дней стоимостью более 5 000 $/год. Если возникает нужда в повторных госпитализациях, то цена увеличивается до 45 000-50 000$. Полная стоимость лечения детей с БЛД в США составляет 2,4 миллиона $ [141]. В нашей стране стоимость лечения БЛД изучается спорадически.
1.2 Цель исследования.
Повысить качество медицинской помощи детям с бронхолёгочной дисплазией путём выявления факторов, определяющих выживаемость детей и отдалённые исходы заболевания.
1.3 Задачи исследования.
1. Изучить влияние высоких концентраций кислорода в дыхательной смеси при проведении искусственной вентиляции лёгких на выживаемость детей с тяжёлой степенью бронхолёгочной дисплазии.
2. Определить влияние различных факторов на формирование интерстициальных заболеваний лёгких у детей с тяжёлой бронхолёгочной дисплазией и выживаемость детей при наличии или отсутствии интерстициального воспаления.
3. Выяснить влияние инфекции на выживаемость детей с тяжёлой степенью бронхолёгочной дисплазии.
4. Выявить факторы, влияющие на развитие анемии у детей с бронхолёгочной дисплазией и оценить её прогностическое значение.
5. Представить основные факторы, снижающие выживаемость детей с тяжёлой бронхолёгочной дисплазией. Выделить независимые, управляемые и неуправляемые факторы.
6. Выяснить влияние кортикостероидной терапии на отдалённые исходы бронхолёгочной дисплазии.
7. Оценить стоимость терапии детей с тяжёлой бронхолёгочной дисплазией.
1.4 Научная новизна.
Впервые определено, что 79%-ая концентрация кислорода в ингалируемой газовой смеси является пороговой, после которой выживаемость пациентов с тяжёлой БЛД и сопутствующими пороками развития резко снижается. Установлено, что низкий вес при рождении, незрелость по отношению к гестационному возрасту детей с тяжёлой БЛД повышает риск формирования интерстициального воспаления лёгочной ткани. Доказано, что развитие интерстициального воспаления, в противоположность бронхопневмонии существенно ухудшает витальный прогноз. Выявлено, что постнатальная инфекция, особенно колонизация дыхательных путей несколькими возбудителями, а также наличие у матери во время беременности цитомегаловирусной инфекции, гепатита С, вируса иммунодефицита человека или их сочетания заметно снижают выживаемость детей с тяжёлой БЛД. Установлено, что низкая концентрация гемоглобина у детей с тяжёлой БЛД на протяжении всего периода госпитализации является крайне неблагоприятным прогностическим признаком, заметно снижающим выживаемость детей. Развитие анемии у детей с БЛД определяется патологией беременности, недоношенностью, наличием близнеца, инфекцией, кровопотерей. Доказано, что концентрация кислорода в ингалируемой смеси влияет на выживаемость независимо от прочих факторов. В качестве управляемых факторов выживаемости определены масса тела при рождении, гестационный возраст, задержка внутриутробного развития, интерстициальное воспаление, лёгочная гипертензия. В качестве управляемых факторов выделены анемия и инфекция.
Впервые доказано, что стоимость медикаментозного лечения детей с БЛД в России значительно ниже, чем в зарубежных странах. Затраты на лечение детей с тяжёлой БЛД заметно повышаются при присоединении комбинированной госпитальной флоры и наличии сопутствующих пороков развития.
1.5 Практическая значимость.
Сведения о пороговой токсической концентрации кислорода являются основанием для проведения «щадящей» оксигенации, минимизирующей «оксидантный стресс», улучшающий прогноз и способствующей снижению смертности детей с БЛД. Доказанные факторы риска (низкий вес при рождении, незрелость, спектр инфекционных агентов, интерстициальное воспаление, лёгочная гипертензия, анемия) позволят оптимизировать врачебную тактику, проводить целенаправленную терапию. Наличие в анамнезе у ребёнка, пережившего БЛД, лёгочной гипертензии и интерстициального воспаления позволяет отнести его в группу риска по формированию хронической лёгочной патологии. Результаты сравнительного анализа стоимости терапии детей с тяжёлой БЛД в России, позволяют говорить о недостаточном финансировании и требуют медико-организационных решений.
1.6 Внедрение в практику. Результаты работы представлены в специализированные отделения городской детской больницы Св. Владимира (Москва) и Тульской областной детской клинической больницы, используются для занятий со студентами, клиническими ординаторами, аспирантами, слушателями курсов ФУВ РГМУ.
1.7 Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на X Конгрессе педиатров России (Москва, 2006), Первом объединённом научно-практическом форуме детских врачей (Орёл, 2008), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины (Епифановские чтения)» в г. Кирове (2008), конференции в г. Ивано-Франковске (Украина, 2008). Диссертация апробирована на научно-практической конференции Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава.
Публикации. По теме диссертации опубликованы 7 научных работ.
1.8 Структура и объём работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 157 страницах стандартного машинописного текста и включает 56 таблиц и 41 графика. Библиография включает 62 источника отечественной и 118 зарубежной литературы.
Работа выполнена в Федеральном научно-клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава (директор центра член-корреспондент РАМН А.Г. Румянцев) на базе поликлинического и инфекционно-боксированного отделений Российской детской клинической больницы (гл. врач - д.м.н., профессор Н.Н. Ваганов), Тульской областной детской больницы (гл. врач Л.И. Котик), городской детской поликлиники № 123. Проведён ретроспективный анализ историй болезней 34 детей, находившихся на лечении в больнице Св. Владимира (гл. врач - П.П. Касьянов, зав отд. - Н.В. Злыгарева).
Этиология и патогенез
Развитие БЛД обусловливают два основных фактора: тяжесть исходных дыхательных нарушений (и/или агрессивность используемых методов респираторной терапии) и степень незрелости легких, особенно выраженная у глубоконедоношенных новорожденных (родившихся ранее 31 недели гестации) [11]. В настоящее время БЛД рассматривается как полиэтиологическое заболевание. Выделяют следующие факторы, способствующие развитию БЛД: Незрелость легкого недоношенного ребенка (малый гестационный возраст и вес при рождении, низкое количество сурфактанта) [127, 171]. Токсическое действие кислорода и антиоксидантная система Баротравма и волютравма легких Респираторные расстройства, по поводу которых проводится ИВЛ (СДР, отек легких, синдром мекониальной аспирации, персистирующее фетальное кровообращение - ОАП, врожденные пороки развития сердца, легочная гипертензия) Генетика, наследственная предрасположенность Гиповитаминозы А и Е Инфекция, хориоамниониты [51] Воспаление Дисплазия соединительной ткани (наследственные коллагенопатии) В развитии БЛД существенную роль играет низкий вес при рождении по отношению к гестационному взрасту, т. к. задержка внутриутробного развития плода является маркером патологического развития легких [134].
Задержка внутриутробного развития плода (ЗВУР) — морфологическое нарушение созревания легких, при котором наблюдается увеличение числа незрелых артерий среднего и мелкого калибра и соответственно бронхиол и альвеол [62]. Периферические элементы легочной структуры, не пораженные внутриутробно, продолжают свое развитие после рождения [18]. При неблагоприятных условиях питания плода - ЗВУР происходит запаздывание сроков дифференцировки или наблюдается их отсутствие. [21]. Кроме того, дыхательный центр недоношенных детей проявляет признаки незрелости, он быстро истощается. Но именно незрелость дыхательного центра не является основной причиной дыхательных расстройств, так как его поражение может быть связано с кровоизлиянием, гипоксией [26]. Незрелость у недоношенного ребенка анатомических структур легкого, системы сурфактанта и созревающей одновременно с ней, в третьем триместре беременности, антиоксидантной системы легких, включающей супероксиддисмутазу, глютатион пероксидазу и каталазу, играет роль в избыточном растяжении дыхательных путей и предрасполагает к баротравме и повреждению кислородом. Недавние исследования, проведенные у недоношенных детей, показали перспективность интратрахеального применения рекомбинантной супероксиддисмутазы для профилактики БЛД [44, 164].
Вместе с тем, факт преждевременных родов не всегда обязателен для развития БЛД. Доношенные дети, потребовавшие ИВЛ с длительной экспозицией высоких концентраций кислорода в дыхательной смеси для лечения легочной гипертензии, синдрома аспирации мекония, врожденных пороков сердца или пневмонии тоже нередко развивают БЛД. Возможно развитие БЛД и у переношенных детей [35, 103]. Однако факторы, влияющи на возникновение БЛД у доношенных новорожденных, остаются недостаточно изученными.
В работах зарубежных исследователей в последнее время особое внимание уделяется генетическим воздействиям на плод во время беременности с формированием патологии многих органов, в том числе органов дыхания. При посмертном бронхографическом исследовании легких 30 детей, умерших от РДС, у 70% которых отмечалось раннее формирование признаков БЛД, в зависимости от степени недоразвития бронхиального дерева контрастировались только долевые, сегментарные или субсегментарные ветви. Картина напоминающая «обгорелое дерево» [26]. Такая картина описывается в литературе при простой гипоплазии легких. В норме число генераций трахеобронхиального дерева соответствует сроку гестации в месяцах, кроме того, развитие генераций продолжается и в постнатальном периоде в течение первых 2 лет жизни [18]. Наиболее часто гипоплазия встречается при гестационном возрасте 23-27 недель, именно тогда, когда начинают формироваться терминальные отделы трахеобронхиального дерева, отвечающие за адекватный газообмен при рождении, что проявляется с рождения тяжелыми дыхательными расстройствами и определенной ; рентгенологической картиной [62]. Несмотря на сформированность в легких этих детей структур, отвечающих за продукцию сурфактанта, у них отсутствует возможность адекватного газообмена в связи с повреждениями в респираторной зоне трахеобронхиального дерева, что объясняет неэффективность проводимой терапии. Поэтому более ранние сроки проявления рентгенологических признаков БЛД может быть. связано с первоначальным нарушением структуры трахеобронхиального дерева [26].
На клеточном уровне, молекулярный кислород конвертируется в свободные радикалы кислорода, такие как супероксид и пероксид водорода. Учитывая, что давление кислорода (р02) крови, снабжающей эмбриональные альвеолы меньше чем 20 мм. рт. ст., тогда ясно, даже альвеолярное р02 100-110 мм. рт. ст. у ребенка, дышащего в кислородной палатке может быть гипероксичным. Образование свободных радикалов приводит к повреждению ДНК, клеточных мембран и инактивации энзимов, и вместе с тем, к повреждению тканей. Сниженный уровень антиоксидантов, таких как супероксиддизмутаза (СОД), каталаза и пероксидаза, количество которых нарастает в течение последнего триместра беременности, не предотвращает повреждающего воздействия свободных радикалов кислорода. Дополнительно, в отличие от ребенка, рожденного в срок, недоношенный не может регулировать свои антиоксидантные системы в ответ на кислородный стресс [86, 87, 122, 123, 162]. В экспериментах на животных было доказано, что пролонгированная гипероксия способствует фиброзу и подавляюще влияет на альвеоляризацию. Coalson Л показал, что ИВ Л 100% кислородом снижает количество альвеол [78]. Снижение альвеоляризации было обнаружено не только у незрелых новорожденных с экстремально низким весом при рождении, страдающих БЛД, но и у более старших по гестационному возрасту детей, находящихся на ИВЛ и кислородной терапии [93].
Общая характеристика детей с бронхолегочной дисплазией и сопутствующими пороками развития внутренних органов
По данным нашего исследования 35 (35%) детей с тяжелой БЛД имели врожденные пороки развития внутренних органов. Среди пороков центральной нервной системы определялись врожденная гидроцефалия, макро-, микро- и полигирии, со стороны сердечно-сосудистой системы — коарктация аорты, дефект межжелудочковой и межпредсердной перегородок, удвоение дуги аорты. В структуре пороков мочевыделительной системы отмечались мультикистоз почек, агенезии почек, стеноз мочеточников, гидроуретеронефоз и гидронефроз. Пороки желудочно-кишечного тракта были представлены различными нарушениями развития стенок тонкого и толстого кишечника, передней брюшной стенки, атрезией пищевода, двенадцатиперстной кишки, агенезией желчного пузыря, кольцевидной, подковообразной поджелудочной железой, стенозом подвздошной кишки, незавершенным поворотом кишечника, диафрагмальной грыжей.
Среди всех пороков развития в обеих группах преобладали пороки желудочно-кишечного тракта. В группе недоношенных новорожденных чаще наблюдалось нарушение развития центральной нервной системы, а врожденные пороки других органов и систем (МВС, ССС, ДС, ЖКТ) превалировали в группе доношенных детей, однако различия не достигали статистической значимости (р 0,05). Большинство детей нуждались в проведении оперативного вмешательства на первой неделе жизни, тем самым увеличивалась тяжесть первичных дыхательных расстройств и длительность нахождения ребенка на вспомогательной вентиляции.
По результатам нашего исследования бронхолегочная дисплазия встречалась как у недоношенных, так и у доношенных новорожденных. С целью сравнения влияния различных патогенетических факторов на формирование БЛД группа пациентов с БЛД и сопутствующими пороками была разделена на две группы: 17 детей, родившихся на 28 - 36 неделе гестации и 18 на 37 - 40 неделе (рис. 8). рожденных в срок детей (во П группе) - 3 145±714 (от 2 040 до 4 450). Средняя оценка по шкале Апгар на первой/ пятой минуте в I группе составила 5±1,4 (от 2 до 7 баллов)/ 6,5±0,7 (от 5 до 8 баллов), во П группе 6,5±1,0 (от 4 до 8 баллов)/ 7,3±1,0 (от 5 до 9 баллов). Проанализировав данные акушерско-гинекологического анамнеза матерей детей с БЛД, мы обнаружили, что урогенитальные инфекции (уреаплазмоз, хламидиоз, микоплазмоз, сифилис, трихомониоз) с большей частотой преобладали во второй группе, в то время как мертворождения и привычные невынашивания в анамнезе отмечались у матерей недоношенных новорожденных, что вполне объясняет рождение этих детей раньше срока (табл. 11). N - количество исследуемых детей При сравнении других инфекций (цитомегаловирусная, герпетическая, ВИЧ-инфекция, гепатит С), воздействующих на плод внутриутробно и приводящих к преждевременным родам, задержке созревания органов и систем организма ребенка, мы не выявили статистически значимых отличий между группами. Наличие определенного вида инфекции как отдельно взятого фактора у матери до и во время беременности оказалось неспецифичным фактором (р 0,05) при развитии БЛД как у недоношенных, так и у рожденных в срок детей (табл. 12). N - количество исследуемых детей; ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция; ВИЧ - вирус иммунодефицита человека.
Преимущественно матери доношенных новорожденных имели отягощенный анамнез по урогенитальным инфекциям, а именно хламидиоз, микоплазмоз и уреаплазмоз. Вероятно, современные методы диагностики и лечения данных инфекций даже во время беременности приводят к сохранению беременности у женщины, но не предупреждают внутриутробное поражение плода с развитием в дальнейшем дыхательных нарушений, а именно воспаления, приводящих к формированию БЛД не только у недоношенных новорожденных, но и у рожденных в срок детей.
Сравнив группы по течению настоящей беременности у матерей, мы не обнаружили статистически значимых различий (р 0,05). Осложненное течение антенатального периода (угроза прерывания, токсикоз, острая респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей, анемия, мало- и многоводие) наблюдалось как в группе недоношенных, так и в группе доношенных новорожденных с БЛД (табл. 13).
Влияние интерстициального воспаления на ближайпше исходы тяжелой бронхолегочной дисплазией
Выживаемость детей с тяжёлой степенью бронхолёгочной дисплазии в зависимости от концентрации кислорода в дыхательной смеси при искусственной вентиляции лёгких. Таким образом, концентрация кислорода не зависела от указанных факторов и оказалась регулируемым фактором, существенно сказьшающимся на выживании детей. При одних и тех же условиях, выживаемость детей, получавших ингаляции кислород в концентрации 60-79% оказалась достоверно выше, чем при концентрации кислорода в ингалируемой смеси 80% и выше.
Мы выявили, что у детей с тяжёлой БЛД и сопутствующими пороками развития 79%-ая концентрация кислорода в ингалируемой газовой смеси является пороговой, после которой выживаемость пациентов резко снижается. Учитывая, что концентрация кислорода в ингалируемой смеси является управляемым фактором в развитии БЛД, поддержание её на уровне менее 79% заметно увеличивает выживаемость пациентов.
В нашем исследовании 12 детей с тяжелой БЛД имели катарально-десквамативную интерстициальную пневмонию. Они включены в 1-ую группу сравнения. Во 2-ую группу включены 23 пациента с тяжелой БЛД и серозно-гнойной пневмонией, гнойным трахеобронхитом (рис. 20).
Средний гестационный возраст в I группе детей составил 33,8±4,5 (от 28 до 40)« недель, во II группе 36,4±3,8 (от 29 до 41). Средний вес при рождении был 2 032±842 (от 1 100 до 3 670) грамм и 2 641±957 (от 1 290 до 4 450), соответственно. Таким образом, интерстициальная пневмония может развиваться как у доношенных, так и у недоношенных новорожденных с тяжелой БЛД. Однако средний вес при рождении у новорожденных, сформировавших интерстициальную пневмонию ниже, чем в группе детей без неё. Средняя оценка по шкале Апгар на первой/ пятой минуте в первой группе составила 5,6±1,5 (от 3 до 8) баллов / 6,5±0,9 (от 5 до 8) баллов, во второй группе 5,6±1,5 (от 2 до 8) баллов / 7,1±0,9 (от 5 до 9) баллов. В зависимости от степени асфиксии в родах пациенты распределились равномерно, то есть данный-фактор не влияет на развитие интерстициального воспаления легочной ткани. Средняя длительность проведения вентиляционной, терапии в I группе детей оказалась выше 52,7±18,3, по сравнению со сравниваемой - 45,9±24. Вероятно, развитие интерстициального воспаления у детей с тяжелой БЛД усугубляет первичные дыхательные нарушения, приводя к удлинению сроков нахождения ребенка на ИВЛ и пребывания в стационаре.
При изучении патогенетических факторов, влияющих на формирование катарально-десквамативной интерстициальной пневмонии у детей с тяжелой БЛД, мы выявили, что такие факторы, как вес при рождении и наличие задержки внутриутробного развития плода оказались статистически значимыми при развитии интерстициальной пневмонии. В зависимости от веса при рождении все дети были разделены на 2 группы: 1-ая - 19 пациентов с весом менее 2 500г и 2-ая — 16 пациентов с весом более 2 500г. Сравнив эти две группы, были выявлены статистически достоверные (р 0,012) различия: интерстициальная пневмония чаще формируется у маловесных новорожденных с БЛД (табл. 26). Таким образом, интерстициальное воспаление легочной ткани в основном встречается у детей с низким весом при рождении, в силу незавершенного структурного и морфо-функцонального развития легких, несовершенной антиоксидантной защиты, но мы не отрицаем факт встречаемости данной нозологии у детей с весом более 2 500 грамм. Очевидно, эти дети могли иметь задержку развития органов и систем организма. В нашем исследовании 42,8% (15) доношенных и недоношенных новорожденных детей родились с признаками задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР), и они вошли в 1-ую группу пациентов, 2-ую группу составили 20 детей без признаков ЗВУР. Сравнив эти две группы, были выявлены статистически значимые (р 0,039) различия: интерстициальная пневмония чаще формируется у детей с БЛД, имеющих задержку внутриутробного развития (табл. 27).
Влияние кортикостероидной терапии на отдаленные последствия бронхолегочной дисплазии
В последние годы в отдельных Российских клиниках был накоплен определенный опыт и тактика лечения детей, страдающих БЛД. Применение высокочастотной осцилляторной ИВЛ позволяет уменьшить длительность вентиляции, баротравму. После прекращения ИВЛ осуществляют дополнительную подачу кислорода в концентрации, позволяющей поддерживать нормальный уровень оксигенации. Когда эти параметры стабильны у ребенка, находящегося в кислородной палатке с содержанием кислорода менее 30%, переходят на подачу кислорода через носовой катетер. За рубежом практикуется кислородотерапия в домашних условиях. С целью бронходилятации применяют эуфиллин. Несмотря на его менее выраженный по сравнению с Ь2-агонистами бронходилатирующий эффект, он оказывает стимулирующее действие на дыхательный центр и усиливает диурез. Диуретики применяют у детей с БЛД для улучшения легочной эластичности и уменьшения резистентности дыхательных путей за счет выведения излишков натрия и воды. При этом уменьшается потребность в дополнительном проведении кислородотерапии, хотя ее продолжительность может не уменьшаться. Применение системных глюкокортикостероидов остается неотъемлемой частью комплексной терапии БЛД, несмотря на описанные в литературе неблагоприятные последствия их использования, в том числе и на неврологические исходы у детей, страдающих БЛД. Предложено несколько схем гормональной терапии: стандартная схема: 500мкг/кг дексаметазона внутрь или внутривенно один раз в день в течение 7 дней и второй, уменьшающийся к концу, 9-дневный курс назначается позднее при необходимости; пульс-терапия: 250 мкг/кг чистого дексаметазона назначают внутрь или внутривенно дважды в день в течение 3 дней каждые 10 дней до тех пор, пока ребенок не перестанет быть зависим от кислорода; длительное (6 недель) лечение с использованием высоких доз: начальная доза - 500 мкг/кг внутрь или внутривенно назначается один раз в день в течение 3 дней, затем доза препарата прогрессивно снижается до 100 мкг/кг через день на последней неделе лечения [58].
Несмотря на применение вышеперечисленной терапии бронхолегочной дисплазии на этапе стационарной реанимационной помощи, единой тактики ведения таких пациентов на этапах стационарной и амбулаторной медицинской помощи до настоящего времени нет.
Применение диуретиков у больных БЛД приводит к улучшению оксигенации и показателей механики легких, путем снижения реактивности гладкой мускулатуры дыхательных путей. Кроме того, по литературным данным, они имеют противовоспалительные эффекты за счет снижения реализации воспалительных медиаторов (лейкотриенов и гистамина) клетками легочной ткани, IL-6 моноцитов периферической крови и являются препаратом выбора для лечения перегрузки жидкостью.
Наряду с диуретиками уменьшить кислородную зависимость могут противовоспалительные средства. Поскольку в патогенезе этой патологии воспаление играет ведущую роль, для ее лечения широко используются кортикостероиды, главным образом, дексаметазон. В нашем исследовании 31 пациент находился на парентеральной гормональной терапии. В основном применялся дексаметазон. Данный препарат получали как недоношенные, так и доношенные новорожденные. Основная часть пациентов находилась на системных глюкокортикостероидах в течение нескольких недель (рис. 36), что вполне объяснимо тяжестью их состояния. средств, угнетающих активность иммунной системы. Время начала проведения гормональной терапии не зависело от наличия или отсутствия интерстициальной пневмонии.
Недавно опубликованный мета-анализ показал, что полезные эффекты дексаметазона (уменьшение продолжительности искусственной вентиляции легких и зависимости от кислорода) кратковременны, а риск непосредственных и долгосрочных осложнений (детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития) высок. Доказано, что парентеральное введение дексаметазона недоношенным детям на ИВЛ снижает частоту БЛД и реинтубаций, но не влияет на общую летальность к 2 летнему возрасту. Использование дексаметазона ассоциируется у детей с низкой массой тела при рождении с повышенным риском непосредственных и отдаленных осложнений, включая нарушенный рост и неврологические нарушения. Непосредственные осложнения включают повышение частоты гипергликемии, ЖКТ кровотечений и перфораций, обструктивной гипертрофии миокарда, артериальной гипертензии, инфекции. По данным зарубежных авторов, частота детского церебрального паралича среди детей, получавших дексаметазон, составила 32% (107 из 339), против 15% (52 из 340) в контрольной группе, частота нарушений неврологического развития 41% (140 из 339) и 31% (104 из 340), соответственно [171]. Таким образом, одно из ведущих средств лечения БЛД было дискредитировано. Исходя из того, что воспаление является одним из ведущих в патогенезе БЛД в настоящее время остается весьма перспективным поиск альтернативных противовоспалительных лекарственных средств.
Длительность госпитализации детей с тяжелой БЛД в нашем исследовании, как упоминалось выше, варьировала от 5 до 265 дней. Двоим детям потребовалась повторная госпитализация в связи с ухудшением состояния. У основной части пациентов с БЛД длительность госпитализации составила от 1 до 2 месяцев (рис. 39).
