![Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]](/i/b/3292/184486.png "Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]")
![Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]](/i/d/3959/184486/450/1.png "Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]")
![Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]](/i/d/3959/184486/450/2.png "Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]")
![Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]](/i/d/3959/184486/450/3.png "Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]")
![Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]](/i/d/3959/184486/450/4.png "Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]")
![Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]](/i/d/3959/184486/450/5.png "Лечение поверхностного рака мочевого пузыря с неблагоприятным прогнозом [Электронный ресурс]")
Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря (обзор литературы) 9
1.1 Использование ТУР в лечении поверхностного рака мочевого пузыря 9
1.2 Профилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря 13
1.2.1 Химиопрофилактика 13
1.2.2 Иммунопрофилактика 18
1.2.3 Эффективность комбинированной химиоиммунопрофилактики 29
Глава 2. Материалы и методы 32
2.1.1 Общая характеристика больных 32
2.1.2 Характеристика больных по группам 34
2.2 Методы обследования 36
2.3 Методика лечения 36
2.3.1 Трансуретральная резекция мочевого пузыря 36
2.3.2 Внутрипузырная иммуно-и химиотерапия 37
2.4 Контрольное обследование 39
2.5 Статистическая обработка 40
Глава 3. Результаты лечения 41
3.1 Результаты лечения больных I группы 41
3.2 Результаты лечения больных II группы 42
3.3 Результаты лечения больных III группы 44
3.4 Результаты лечения больных IV группы 46
3.5 Сравнение результатов лечения больных по группам 48
3.6 Переносимость лечения 53
Глава 4. Заключение 59
Выводы 69
Список литературы 71
- Иммунопрофилактика
- Эффективность комбинированной химиоиммунопрофилактики
- Сравнение результатов лечения больных по группам
- Переносимость лечения
Иммунопрофилактика
В последние десятилетия во многих странах мира широкое распространение получила иммунопрофилактика рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря. Из числа известных иммуномодуляторов используются: вакцина BCG (штаммы: Pasteur; Tice; Conaught; Glaxo; Moreau и др.), интерфероны, интерлейкины и др.
Наиболее часто за рубежом с лечебной и профилактической целью используется вакцина БЦЖ (BCG). В России к использованию разрешена только отечественная вакцина "Имурон", изготавливаемая НИИЭМ РАМН им. Н.Ф. Гамалеи. Следует отметить, что эффективность отечественной вакцины мало изучена. Не определены окончательно режимы и дозы препарата, практически нет публикаций, где описывалась эффективность комбинированного подхода (использование вакцины "Имурон" в сочетании с другими препаратами).
Несмотря на то, что препарат за рубежом используется с 1976 года, окончательный механизм действия его остается невыясненным. Предполагают, что противоопухолевый эффект связан с активацией макрофагов, Т-клеток индукторно-хелперного ряда, синтезом лимфокинов (ИЛ-1, ИЛ-2) и цитокинов [20].
В исследованиях по оценке эффективности БЦЖ-терапии использовались различные пути введения препарата: внутри- и подкожный, пероральный, внутрипузырный. Подавляющее большинство исследователей отдали предпочтение в/пузырному применению, как наиболее эффективному и наименее токсичному [6,10,12,30,55,68].
Интравезикальная БЦЖ-профилактика успешно используется для лечения рецидивных папиллярных опухолей в стадиях Та-1, карциномы in situ, у больных с высоким риском рецидивирования опухоли. Факторы риска включают: низкую степень дифференцировки опухоли, прорастание в Lamina propria, мультифокальный рост, размеры образования более 3 см, наличие сопутствующей дисплазии или рака in situ, положительная цитология, мочи после ТУР, частые рецидивы [72].
Большинство исследований показывает, что в/пузырная профилактическая БЦЖ-терапия является эффективным методом предотвращения рецидивов и увеличивает безрецидивный период [57,22,74,32]. Morales [66] представил свои результаты применения вакцины БЦЖ 42 больным после ТУР при сроках наблюдения от 2 до 7 лет. Безрецидивный период составил 32-84 мес. Куманов X. И соавт. [4] сообщили о результатах лечения 47 больных по схеме Morales. За период наблюдения 52 месяца 68% больных были без признаков рецидива. Наппа M.G. и соавт. [31], проведя один 6-недельный курс в/пузырной иммунопрофилактики, добились длительного безрецидивного течения болезни в 36% случаев. По данным Матвеева Б.П. [5] безрецидивное течение заболевания после иммунопрофилактики вакциной БЦЖ составило в среднем 43 месяца.
Два рандомизированных исследования оценивали эффективность комбинированного подхода (ТУР+БЦЖ) по сравнению с только оперативным методом лечения [72,74]. В первом исследовании [72] было доложено о 66% безрецидивного ответа у 126 больных, леченых ТУР+БЦЖ по сравнению с 17% , которым была проведена только трансуретральная резекция.
Во второе исследование [74] было включено 86 пациентов с множественными папиллярными образованиями. Период наблюдения составил 5 лет. В группе больных, которым было проведено только хирургическое лечение, отмечена более высокая частота опухолевой прогрессии и необходимость выполнения цистэктомии (35%) по сравнению с 7% пациентов, которым проводилось комбинированное лечение. Кроме того, летальность от основного заболевания в первой группе составила 33%, а во второй -14%.
Панахов А. Д. [7] доложил о результатах лечения 77 пациентов раком мочевого пузыря T1G3. Первичных больных было 61%, рецидивных - 39%. Профилактический курс БЦЖ-терапии состоял из 6 еженедельных инстилляций 100 мг вакцины. За время наблюдения, которое составило, в среднем, более двух лет, у 57,2% пациентов рецидива заболевания выявлено не было. Рецидивы реже наблюдались у первичных (38,3%) по сравнению с рецидивными больными (50%). Сроки наступления рецидива у первичных и рецидивных пациентов составили 13,4 и 12,4 месяцев соответственно.
В таблице 6 представлены результаты рандомизированных исследований по оценке эффективности БЦЖ-профилактики.
Из представленной таблицы видно, что назначение с адъювантной целью вакцины БЦЖ позволяет более чем в два раза снизить частоту рецидивов.
Herr H.W. et al. [33] привели данные десятилетнего периода наблюдения за больными поверхностным раком мочевого пузыря, которым проводилась БЦЖ-профилактика: не имели рецидива заболевания - 31% рецидив заболевания без прогрессирования - 28% прогрессировать — 41%.
Актуальным является вопрос о влиянии БЦЖ на частоту прогрессии. Имеются исследования, не подтверждающие уменьшения доли прогрессии [36,40,47]. Наряду с этими есть работы, демонстрирующие положительное влияние иммунопрофилактики в сравнении с чисто оперативным подходом. Так, Pagano [73] представил результаты рандомизированного лечения 133 пациентов и показал, что прогрессия до Т2 и выше имела место у 4% больных, получавших БЦЖ и в 17% случаев контрольной группы. Sylvester и соавт. [88] изучили данные 24 рандомизированных исследований (4863 пациента) со средним временем наблюдения 2,5 года. Прогрессия до Т2 и больше наблюдалась у 9,8% больных, получавших БЦЖ и у 13,8% пациентов, которым проводилось только оперативное лечение
Таким образом, использование с адъювантной целью внутрипузырной БЦЖ-терапии позволяет существенно уменьшить процент рецидивов, снижает частоту прогрессии и необходимость выполнения цистэктомии в сравнении с только хирургическим лечением.
Эффективность комбинированной химиоиммунопрофилактики
Особый интерес представляет использование с профилактической целью комбинированной химиоиммунопрофилактики, однако этот вопрос не достаточно полно освещен в литературе и кроме того, не проводилось исследований по оценке эффективности отечественной вакцины " Имурон" в комбинации с химиопрепаратами.
Так, Rintala и соавт. привели данные лечения 95 больных, которым после ТУР в/пузырно вводился митомицин С (20-40 мг) еженедельно в течение 5 недель с последующим использованием вакцины БЦЖ (по 75 мг ежемесячно в течение 1 года, затем - каждые 3 месяца на протяжении года). За период наблюдения (в среднем- 34 месяца) рецидив развился только у 18% больных.
Solsona et all. провели исследование [86], в которое было включено 405 больных (TaG2 множественные или рецидивные опухоли, TaG3,TlGl-3 и рак in situ). Период наблюдения составил 43,3 мес. Пациенты были разделены на 2 группы: первой вводился митомицин С (10-30 мг) за 24 часа до инстилляции вакцины БЦЖ в дозе 81 мг еженедельно в течение 6 недель. Вторая группа получала БЦЖ в монорежиме. Оценка результатов показала значительное снижение частоты рецидивов в первой группе. Однако не было выявлено существенных различий в прогрессировании и специфической выживаемости. Авторы также отмечают более высокую токсичность комбинированного подхода по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ. Обнадеживающие результаты были получены при комбинированном использовании эпирубицина и интерферон-альфа [77].
Таким образом, на основании вышеизложенного материала можно сделать следующие выводы:
1. В 31-64% случаев после ТУР остаются неудаленные опухоли, что значительно ухудшает течение заболевания у данной категории больных. Использование фотодинамической диагностики во время операции позволяет значительно снизить процент резидуальных опухолей после трансуретральной резекции.
2. Применение с адъювантной целью вакцины БЦЖ позволяет снизить частоту прогрессии и необходимость выполнения цистэктомии.
3. Использование с адъювантной целью внутрипузырной химио - и иммунотерапии достоверно снижает частоту рецидивов и увеличивает безрецидивный период у больных поверхностным раком мочевого пузыря по сравнению с только хирургическим лечением.
4. Внутрипузырное использование вакцины БЦЖ (как отечественной, так и зарубежной) является более эффективным методом профилактики рецидивов по сравнению с химиопрофилактикой.
5. До сих пор остается дискутабельным вопрос о дозах, режимах введения, длительности поддерживающей терапии, использовании различных комбинаций препаратов.
6. Переносимость различных химио- и иммунопрепаратов в целом относительно удовлетворительная (наименьший процент осложнений отмечается при использовании интерферонов). Однако, чем агрессивней схема профилактики, тем выше процент местных и общих реакций.
Следовательно, разработка оптимальных комбинаций, доз и режимов введения препаратов, используемых с целью профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после оперативного лечения, возможно, позволит снизить процент рецидивов, увеличить выживаемость больных и безрецидивный период течения заболевания.
Сравнение результатов лечения больных по группам
За время наблюдения, которое составило в среднем 30 месяцев (от 3 до 105 месяцев), у 20 (19%) из 105 пациентов развились рецидивы рака мочевого пузыря.
На рис. №1 представлена частота рецидивов рака мочевого пузыря после проведенных различных видов комбинированного лечения.
Из представленных данных следует, что меньше всего рецидивов встречалось в III группе (8%), в I и во II группах рецидивы имели место в 11,5% и 14,8% случаев соответственно. В IV группе рецидив развился у 40,7% пациентов. Данные, представленные на графике, свидетельствуют о значительном снижении частоты рецидивов (от 8% до 14,8%) при использовании с адъювантной целью внутрипузырно как иммунотерапии (вакцина БЦЖ в дозе 50 мг), так и комбинированной химиоиммунотерапии.
Назначение в послеоперационном периоде вакцины БЦЖ в дозе 100 мг позволило у 59,3% больных IV группы добиться ремиссии заболевания в течение более 2,5 лет не смотря на высокую вероятность прогрессирования заболевания у пациентов данной группы.
В таблице 13 представлены обобщенные результаты лечения больных.
Из представленной таблицы видно, что частота рецидивов в первых трех группах не превышала 15%. Полученные результаты не уступают данным отечественных и зарубежных авторов, которые с адъювантной целью проводили внутрипузырную иммунопрофилактику вакциной БЦЖ в дозе 100 мг (D.Lamm, H.Rubben, Б.П.Матвеев, О.Б.Лоран, А.А.Камалов) и добились снижения рецидивов до 16,5-35%. Рецидивы в четвертой группе встречались чаще, однако, следует отметить, что по совокупности неблагоприятных прогностических факторов, вероятность развития рецидива у больных этой группы была выше, чем в других.
На графике 1 представлены результаты двухлетней безрецидивной выживаемости больных.
Из представленных данных видно, что в первых трех группах безрецидивная выживаемость существенно не отличается друг от друга (от 84 до 93%), однако лучшие показатели отмечены в III группе, где применялась химиоиммунопрофилактика с последующим поддерживающим курсом иммунотерапии. В IV группе двухлетняя безрецидивная выживаемость составила всего лишь 64%. Различия между первой и четвертой группами статистически достоверны (р 0,05).
На графике 2 представлены результаты 2-летней скорректированной выживаемости пациентов.
На представленном графике видно, что двухлетняя скорректированная выживаемость во всех группах была практически одинаковая (от 92 до 97%). Статистически достоверных различий между пациентами четырех групп не отмечено (р 0,05).
Отсутствие статистически достоверных различий в скорректированной выживаемости, вероятнее всего, связано с относительно небольшим временем наблюдения (2 года) за данной категорией больных поверхностным раком мочевого пузыря. Дальнейшее наблюдение (определение пяти-, семилетней скорректированной выживаемости), возможно, выявит достоверные различия.
На графике 3 представлена общая двухлетняя выживаемость больных четырех групп
Анализ общей двухлетней выживаемости, которая составила от 89 до 93%, также не выявил статистически достоверных различий (р 0,05) между пациентами четырех групп, что, как и в случае со скорректированной выживаемости, связано с небольшим периодом наблюдения.
Таким образом, меньше всего рецидивов (8%) было отмечено в группе, где пациентам после хирургического удаления видимых опухолей проводилась внутрипузырная химиоиммунопрофилактика с последующей поддерживающей терапией вакциной БЦЖ в дозе 50мг.
Безрецидивная двухлетняя выживаемость также была лучше (93%) в третьей группе, которая статистически достоверно (р 0,05) отличалась от группы, больные которой получали только иммунопрофилактику вакциной БЦЖ в дозе 100мг.
Достоверных различий в общей и скорректированной двухлетней выживаемости между группами выявлено не было (р 0,05).
Для оценки влияния прогностических факторов на выживаемость использовалась модель пропорциональных интенсивностей Кокса. Анализ показал наличие тенденции к зависимости между размерами опухоли, возрастом больных, степенью анаплазии опухоли, количеством новообразований и выживаемости в группах I, II, IV, однако, данные статистически недостоверны (р 0,05). В то же время, в группе III, где больным проводилась химиоиммунопрофилактика с последующей поддерживающей иммунотерапией, зависимость между размером опухоли, возрастом пациентов и выживаемостью статистически достоверна (р=0,05).
Таким образом, частота рецидивов поле проведенного лечения составила, в среднем, 19%, что позволяет высказаться о высокой эффективности внутрипузырной профилактики с использованием вакцины БЦЖ (в дозе 50 и 100мг) как в монорежиме, так и в комбинации с митомицином С. Скорректированная 2-летняя выживаемость составила, в среднем, 94,5% (от 92% до 97%), что также подтверждает вышеизложенные выводы. Отсутствие статистически достоверной зависимости между размерами, количеством, степенью анаплазии опухоли, возрастом пациентов и выживаемостью, вероятнее всего, связано с небольшим количеством больных в группах.
Переносимость лечения
В процессе проведения профилактики рецидива рака мочевого пузыря после оперативного лечения в первых трех группах была проведена оценка переносимости лечения, согласно общим критериям токсичности, разработанными Национальным Институтом рака, США (Version 2.0 Final 1/30/98). Оценивалось каждое внутрипузырное введение в отдельности. Критерии токсичности представлены в таблице 14.
Практически во всех случаях побочные реакции прекращались на следующий день после введения. Лишь у двух пациентов лихорадка продолжалась более 1 дня (до 3 дней), одному из которых потребовалась госпитализация в связи с выраженной температурной реакцией (до 40С).
Проводилась антибактериальная, дезинтоксикационная, десенсебилизирующая терапия (без специфического лечения). Через два дня температура нормализовалась, и пациент был выписан. Через 2 недели после выписки больному были продолжены внутрипузырные введения и завершены в полном объеме без побочных реакций.
В трех случаях (3,9%) дизурия держалась более 1 дня (от 3 до 7). Одному пациенту лечение было прекращено после восьмого введения, т.к. на момент очередной инстилляции вакцины БЦЖ сохранялись дизурические явления. Больному в последующем проводились регулярные контрольные обследования.
В группах больных, которым проводилась химиоиммунопрофилактика, осложнений при проведении иммунотерапии (Митомицин С) отмечено не было. Побочные проявления при проведении БЦЖ-терапии (после иммунопрофилактики) распределились следующим образом (таблица 16).
При проведении химиоиммунопрофилактики побочные реакции в подавляющем большинстве случаев также имели место только в день введения.
Лихорадка более 1 дня (от 2 до 5) была отмечена в 2,9% случаев (самостоятельно проходила без лечения).
Дизурические явления имели место в 26,7% случаев, но лишь в 4,1% они длились более 1 дня (от 2 до 7). Некоторым больным потребовался прием спазмолитиков.
Эпизоды макрогематурии более суток (от 2 до 7) после введения вакцины БЦЖ имели место в 8,7% наблюдений. Они были незначительные и не требовали оперативного вмешательства или назначения гемостатической терапии
В ходе наблюдения за данной категорией пациентов в 8,1% случаев отмечалось учащенное мочеиспускание, продолжительностью более 1 дня (от 2 до 7), причем в 7,5% данные жалобы имели вторую и третью степени выраженности.
В целом, внутрипузырная химиоиммунопрофилактика переносилась удовлетворительно и лишь двум пациентам лечение было прекращено после девятого введения в связи с тем, что на момент очередного введения побочные реакции не были полностью ликвидированы (сохранялось учащенное мочеиспускание и эпизоды макрогематурии). В последующем за ними продолжалось динамическое наблюдение. К моменту контрольного обследования (через 1 месяц после прекращения лечения) эти больные жалоб не предъявляли, однако при цистоскопии выявлялась достаточно выраженная гиперемия слизистой мочевого пузыря.
При проведении поддерживающей иммунопрофилактики также оценивались частота и степень выраженности побочных реакций. На момент обсчета результатов выполнено 68 введений (по 50 мг вакцины БЦЖ каждые 3 месяца). Данные приведены в таблице 17.
Из таблицы видно, что подъем температуры встречался в 38,3% случаев (в 16,2%- она продолжалась от 2 до 7 дней); дизурические явления-42% (в 33,8% наблюдений дизурия исчезла в промежутке от 2 до 5 суток). Макрогематурия более суток (от 2 до 4) выявлена в 5,8% наблюдений.
Обращает внимание достаточно высокий процент поллакиурии (51,5%), в 20,6% случаев она сохранялась в промежутке от 2 до 14 дней после введения. Однако, не смотря на относительно высокую встречаемость побочных реакций, лишь некоторым больным потребовалось применение спазмолитиков в первые дни после введения вакцины БЦЖ.
Из вышеизложенных данных видно, что дизурические явления и макрогематурия чаще наблюдались при проведении химиоиммунопрофилактики в сравнении с иммунотерапией. В то же время, лихорадка в группе больных, получавших химиоиммунотерапию, встречалась реже. При проведении поддерживающей терапии поллакиурия встречалась более чем в 50% случаев, причем в 35,3%% наблюдений она была второй и третьей степени тяжести. Только одному пациенту потребовалась госпитализация на 2 дня в связи с выраженной температурной реакцией, и двум больным лечение было прекращено после девятого введения.
Таким образом, данные результаты свидетельствуют о вполне удовлетворительной переносимости лечения при использовании вакцины БЦЖ в дозе 50 мг как в монорежиме, так и в комбинации с митомицином С. Отмеченные побочные реакции во время лечения, как правило, были непродолжительными и в подавляющем большинстве случаев позволили провести намеченное лечение в полном объеме. Таких серьезных осложнений, как развитие БЦЖ-сепсиса, очагов специфического туберкулезного воспаления печени, легких, почек и других органов отмечено не было.
