Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 8 стр.
1. Общая характеристика сарком мягких тканей 8 стр.
2. Характеристика группы высокого риска 13 стр.
3. Современное лечение детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска 14 стр.
3.1 Современное лечение детей из группы неблагоприятного прогноза с рабдомиосаркомой и синовиальной саркомой 16 стр.
3.2 Применение стволовых гемопоэтических клеток периферической крови в лечении детей 24 стр.
Глава 2. Характеристика наблюдаемых больных и методов их лечения 27 стр.
2.1 Характеристика контрольной группы больных 29 стр.
2.1.1. Клинико-статистические данные контрольной группы 29 стр.
2.1.2. Методы лечения пациентов контрольной группы 35 стр.
2.2 Характеристика основной группы больных. 38 стр.
2.2.1. Клинико-статистические данные основной группы 38 стр.
2.2.2. Методы лечения пациентов основной группы 44 стр.
Глава 3. Результаты лечения детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска 54 стр.
3.1 Результаты лечения пациентов контрольной группы 55 стр.
3.2 Результаты лечения пациентов основной группы 63 стр.
3.2.1 Эффективность индуктивной фазы 63 стр.
3.2.2 Отдаленные результаты лечения больных с саркомами мягких тканей высокой степени риска 65 стр.
3.3 Сравнительный анализ выживаемости пациентов основной и контрольной группы 77 стр.
3.4 Токсичность при проведении интенсивной химиотерапии, включающей индуктивную и консолидирующую химиотерапию 85 стр.
3.4.1. Токсичность индуктивной химиотерапии 90 стр.
3.4.2. Токсичность консолидирующей химиотерапии, проводимой при поддержке ПСК 110 стр.
Глава 4. Заключение 130 стр.
Выводы 140 стр.
Практические рекомендации 141стр.
Указатель литературы 142 стр.
- Современное лечение детей из группы неблагоприятного прогноза с рабдомиосаркомой и синовиальной саркомой
- Клинико-статистические данные основной группы
- Отдаленные результаты лечения больных с саркомами мягких тканей высокой степени риска
- Токсичность индуктивной химиотерапии
Современное лечение детей из группы неблагоприятного прогноза с рабдомиосаркомой и синовиальной саркомой
Актуальность проблемы лечения детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска не теряет свою остроту на протяжении десятилетий, и в наши дни остается одной из самых трудных задач детской онкологии. По данным W.M. Crist et al., с 1991 по 1997 г. в IV рандомизированное исследование Интернациональной группой по исследованию рабдомиосаркомы (IRS), было включено 883 пациента в возрасте от 0 до 15 лет с различными гистологическими вариантами рабдомиосаркомы (20% - альвеолярный вариант, 70% - эмбриональный вариант, 4% недифференцированная саркома), из них ИЗ с локализацией на конечностях, в 51% случаев размеры опухоли превышали 5 см, в 80% были вовлечены в процесс лимфатические узлы. Пациенты с отдаленными метастазами в данное исследование не входили. Всем пациенты из группы неблагоприятного прогноза (Ш стадия) было проведено лечение по схемам: VAC ,VIE, VAI (V - винкристин 1,5 мг\м2 в 1,8,15 день, А -актиномицин Д 0,015мг\кг\сут., С -циклофосфамид 2,2 г\м2 в 1 день, I - ифосфамид 1,8 г\м2 с 1 по 5 день, Е - этопозид 100 мг\м2 сі по 5 день). Трехлетняя безрецидивная выживаемость составила: 76% при эмбриональной рабдомиосаркоме, 55% при альвеолярной рабдомиосаркоме. У большинства пациентов ( 90%) отмечалась миелосупреесия. В 55% случаев наблюдалось развитие различных инфекций. Почечная токсичность развилась только в 2% случаев. У 10 пациентов развилась вторая злокачественная опухоль. Погибли от токсичности 8 пациентов. В данном исследовании показано, что ифосфамид и циклофосфамид обладают эквивалентной эффективностью в лечении рабдомиосаркомы у детей при использовании их как часть полихимиотерапии. Также было замечено, что эквивалентной эффективностью в терапии неметастатической рабдомиосаркомы обладали комбинации VAC и VIE. Таким образом, можно считать режим VAC в составе комплексной терапии «золотым стандартом» (W.M. Crist et al, 2001г.) в лечении эмбриональной рабдомиосаркомы неблагоприятного прогноза, однако, группа высокого риска требует поиска эффективных режимов комплексной терапии с применеием новых препаратов. При изучении режимов фракционирования лучевой терапии достоверного различия между режимом стандартного фракционирования и гиперфракционирования отмечено не было, из чего следует заключение, что режим фракционирования дозы лучевой терапии не оказывает существенного влияния на выживаемость детей с рабдомиосаркомой.
Е. Mantadacis et al. демонстрируют результаты лечения детей из группы высокого риска в возрасте от 4 до 17 лет с 1991 по 1998 г. Режим химиотерапии включал этопозид в дозе 100 мг\м2 и циклофосфамид в дозе 500 мг\м2. Препараты вводились ежедневно в течение 5 дней. Курсы химиотерапии повторялись каждые 21 день. У 10 пациентов был отмечен частичный эффект, у 4 — стабилизация заболевания, 3 умерли от прогрессирования процесса. Нейтропения 3 и 4 степени встречалась после 32 курсов в 94% случаев, сопровождалась нейтропенической лихорадкой в 38% случаев. После 10 курса развивалась тромбоцитопения 3 и 4 степени. Средний интервал между курсами составил 21 день.
Безусловный интерес в лечении детей с рецидивными и резистентными саркомами представляет химиотерапия с применением топотекана, но монотерапия этим препаратом в лечении рабдомиосарком у детей не эффективна (W.H. Meyer et al, 2000).
R.L. Saylors III et al. сообщает о применении топотекана в комбинации с циклофосфамидом в рамках исследования, проводимого Педиатрической Онкологической Группой. Пациентам с резистентной и рецидивной рабдомиосаркомой и синовиальной саркомой вводился циклофосфамид в дозе 250 мг\м2 в течение 30 минут и сразу в течение следующего получаса вводился топотекан в дозе 0,75 мг\м2 ежедневно, в течение 5 дней. Полный эффект отмечен не был. Ответили на лечение 10 из 15 пациентов с рабдомиосаркомой и 2 пациента с синовиальной саркомой. Частичный эффект был зарегистрирован в 67% случаев эмбриональной рабдомиосаркомы, в 50% случаев альвеолярной рабдомиосаркомы и 100% смешанной формы, в случае синовиальной саркомы была отмечена стабилизация заболевания. Прогрессирование заболевания было в 11% эмбриональной рабдомиосаркомы, в 25% случаев альвеолярной рабдомиосаркомы и в 100% смешанной формы, а также у 1 больного с синовиальной саркомой. Гематологическая токсичность в виде нейтропении 3 и 4 степени отмечалась в 53% курсов, 3 и 4 степени тромоцитопении - в 44% курсов, анемия 3 и 4 степени была отмечена в 27% курсов. Тошнота и рвота 3 степени наблюдалась во время 2 курсов, 1 курс сопровождался периректальным мукозитом, 1 курс - повышением трансаминаз, 2 курса сопровождались гематурией. Зафиксировано 34 случая инфекции, 5 из которых сопровождались бактериемией и фунгемией, потребовавших системной антимикробной терапии, 1 случай герпетической инфекции (herpes zoster) с поражением кожи и 1 случай шіфекщіонного цистита. Бьша проведена оценка токсичности 307 курсов. Авторы заключают, что комбинация топотекана с циклофосфамидом активна в отношении рабдомиосаркомы в педиатрической практике и рекомендуют дальнейшее изучение этой комбинации препаратов.
По данным A.S. Рарро et ai, с 1994 по 1996 г. в V рандомизированное исследование Интернациональной группой по исследованию рабдомиосаркомы ( IRS) было включено 48 пациентов из группы высокого риска в возрасте от 0 до 20 лет. По гистологическому варианту опухоли 29% составила эмбриональная рабдомиосаркома, 48% альвеолярная, 4% недифференцированная, в 19% случаев гистологический вариант не установлен. В 83% случаев размеры опухоли превышали 5 см, в 54% были вовлечены в процесс лимфатические узлы. При первичной диагностике были выявлены отдаленные метастазы в двух и более областях больше, чем в 80 случаев. Наиболее часто встречались метастазы в легкие (21), кости (21), региональные лимфоузлы (21), отдаленные лимфоузлы (18), костный мозг (12), плевральной жидкости (11), асцитическом выпоте (8), и печени (2). Всем больным проводилось лечение альтернирующими курсами VAC \ УТС.Топотекан в дозе 2,0 мг\м2 сі по 5 день вводился внутривенно. Общий эффект на топотекан был 46%, в 4% случаев был отмечен полный эффект, в 42% - частичный эффект, 12% пациентов не ответили на лечение, у 29% было отмечено прогрессирование заболевания. Наиболее чувствительным к топотекану был альвеолярный вариант рабдомиосаркомы - 65% случаев, тогда как при эмбриональном варианте ответили на лечение только 28% пациентов. Общая двухлетняя выживаемость для всей группы пациентов составила 46%, безрецидивная - 24%. Для группы пациентов с 1 или 2 метастатическим поражением двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 33%, общая выживаемость - 62%., у пациентов с 3 и более мстастатичесими поражениями двухлетняя безрецидивная и общая выживаемость составили 16% и 32% соответственно. Проводилась оценка токсичности, отмечена гематологическая токсичность 3-4 степени в виде нейтропении в 80%, тромбоцитопении в 50%, анемии в 60%. Инфекции встречались более, чем у 25% пациентов.
M.Cosetti , et ai., 2002, сообщает о результатах монотерапии иринотеканом. Препарат вводился в дозе 20 мг\м2 ежедневно в течение 10 дней пациентам с резистентной к первой линии химиотерапии и прогрессированием рабдомиосаркомы. У 3 из 4 пациентов получен полный эффект, у 1 - частичный. Гематологическая токсичность была минимальной, из других видов токсичности отмечена диарея.
К новым малоизученным препаратам относится винорелбин. Препарат применяется в лечении взрослых пациентов в дозе 30 мг\м2 в неделю (G. Mathe, Р. Reizensteine, 1985; J.A. Hohneker, 1994). Исследования препарата в педиатрической практике показали, что спектр гематологической и других видов токсичности у детей значительно шире, чем у взрослых и системный клиренс винорелбина у детей существенно выше (Т. Madden et al, 1995). М. Casanova et al. изучали применение винорелбина в дозе 30 мг\м2 в 1 и 8 день курса в лечении 13 детей с рабдомиосаркомой ( 6 случаев эмбриональной и 7 - альвеолярной) и 3 пациентов с синовиальной саркомой с 1998 по 2001 г. Курс повторялся каждые 3 недели. У всех детей к началу лечения было отмечено прогрессирование заболевания и резистентную к первой линии химиотерапии опухоль. Частичный эффект был отмечен в 50% случаев рабдомиосаркомы , 83% из них были альвеолярной формой, 1 пациент не ответил на лечение. Из 6 ответивших на лечение пациентов 2 живы с заболеваним, 2 пациента умерли от болезни, 1 получает лечение, 1 жив без болезни 11 месяцев. Монотерапия винорелбином рекомендована в случае рецидива заболевания альвеолярной рабдомиосаркомой. Проявления токсичности отмечались у всех пациентов. Нейтропения 3 степени была зафиксирована у 27% пациентов, 4 степени у 36%. Анемия 3 степени отмечена у 9% пациентов. Тромбоцитопения встречалась редко. Другие виды токсичности не превышали 2 степени, встречались редко, в виде болей в животе, мукозитов, миалгии, зубной боли и гриппоподобного синдрома. Флебиты развились у 31% пациентов, которым винорелбин вводился внутривенно в периферическую вену.
Клинико-статистические данные основной группы
В основную группу больных вошло 20 пациентов с мягкотканными саркомами высокой степени риска находившихся на обследовании и получавших комплексное лечение в период с июня 1999 по март 2003 года.
Критерии включения в исследование:
наличие гистологически подтвержденного диагноза - рабдомиосаркома, синовиальная саркома;
наличие прогностически неблагоприятных факторов (размеры опухоли более 5 см, выходящие за пределы органа; наличие метастазов при постановке диагноза; локализация на туловище и конечностях; альвеолярный вариант рабдомиосаркомы, синовиальная саркома; первично неоперабельные опухоли;
рецидив заболевания; резистентная к первой линии химиотерапии опухоль);
наличие в анамнезе стандартной химиотерапии первой линии, кроме случаев первичной рабдомиосаркомы IV стадии или синовиальной саркомы;
отсутствие в анамнезе интенсивной химиотерапии второй линии с включением карбоплатина и этопозида;
отсутствие какой-либо органотоксичности П степени и ожидаемая продолжительность жизни более 1 месяца.
Больные в основной группе были в возрасте от 2 до 16 лет, средний возраст составил 9,27 ± 1,0 лет.
Распределение по полу пациентов основной группы представлено в таблице 6.
Программа обследования больных при постановке диагноза включала: физикальный осмотр и анамнез заболевания; морфологическое (гистологическое или цитологическое) исследование биоптата опухоли; рентгенографическое исследование пораженной области; рентгенографию органов грудной клетки в 2-х проекциях; компьютерную томографию первичного опухолевого очага (определение объема опухолевых масс) и, в ряде случаев, магнитно-резонансной томографии; компьютерную томографию органов грудной клетки; ультразвуковую томографию первичного очага; сцинтиграфическое исследование костной системы, радиоизотопное исследование мягких тканей; рентгенографию, компьютерную томографию областей, подозрительных на наличие метастазов; пункцию костного мозга не менее чем из 2-х точек с последующим цитологическим исследованием субстрата.
Для оценки состояния жизненно важных систем и функций организма до начала специального лечения проводились: определение группы крови, резус фактора, исследования на RW, ВИЧ-инфекции, маркеры гепатита В и С, общий анализ крови; определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, ACT, АЛТ, ЛДГ, Na+, К+, в сыворотке крови; ЭКГ; ультразвуковое исследование органов брюшной полости; общий анализ мочи, определение клиренса креатинина, при необходимости анализ мочи по Нечипоренко.
Перед каждым последующим курсом химиотерапии обследование включало: общий анализ крови; определение содержания белка, билирубина, мочевины, креатинина, ACT, АЛТ, ЛДГ, Na +, К + в сыворотке крови; общий анализ мочи; ЭКГ; обследование первичного опухолевого очага (УЗВТ, рентгенография); обследование всех метастатических очагов (УЗВТ, рентгенография); пункцию костного мозга не менее чем из 2-х точек; компьютерную томографию первичного опухолевого очага перед и после оперативного вмешательства.. После окончания специального лечения обследование проводилось по следующей программе: ультразвуковая томография, рентгенографический контроль первичного опухолевого очага и метастазов, рентгенография органов грудной клетки 1 раз в 1,5 месяца в первое полугодие после окончания лечения, затем каждые 3 месяца, далее 1 раз в 6 месяцев на 2-ом году наблюдения и 1 раз в год в последующие годы; при подозрении на рецидив заболевания - компьютерная томография первичного опухолевого очага, органов грудной клетки, метастатических очагов и другие необходимые исследования. В следующей таблице 7 представлена обшая характеристика пациентов основной группы.
При первичном обследовании все больные имели морфологически подтвержденный диагнозрабдомиосаркомы- 13(65%):альвеолярной- 5(25,0%),эмбриональной -4(20,0%), мезенхимальной - 1(5,0%Х смешанной -1(5,0%), не уточненного гистологического варианта - 2 (10,0%Х или синовиальной саркомы - 7 (35%).
Первично-диагностированное заболевание было у 13 из включенных в протокол пациентов, в протокол были включены также 2 пациента с пфвично-резистентными опухолями и 2 пациента со 2-ым рецидивом заболевания. Специальное лечение в анамнезе было у 10 (50,0%) пациентов, ХГ получили 9 больных (45,0%Х В качестве химиотерапии первой линии применялся режим:
-винкристин1,5 мг\м21,8,15 день;
-дактиномицин1,5 мг\м21,2,3 день;
-голоксан 3 г\м 1,2,3 день пли циклофосфан 700 мг\ма 1,2,3 день.
Хирургическое вмешательство в анамнезе было у 8 (40,0%) пациентов: в объеме радикального иссечения опухоли в составе комплексной терапии у 3 (15,0%) пациентов, комбинированной терапии - у 4 (20,%) пациентов, 1 пациент был оперирован нерадикально. Лучевую терапию на первичный очаг до начала терапии второй линии в СОД= 39,0,45,0 и 57,0 Гр получили 3 (15,0%) пациента.
Распределение больных в зависимости от распространения заболевания представлено в табл. 8.
Из таблицы видно, что стадии T2bN0M0, T2bNlM0, T2bN0Ml, T2bNlMl отмечались равномерно — по 3 (15,0%) случая и у одного пациента с метастатическим поражением региональных лимфоузлов не был выявлен первичный очаг до начала терапии второй линии. Средний объем опухоли составил 342,8± 125,9 см3. У 13 больных (65,0%) на момент постановки диагноза определялись метастатические очаги: у 1 пациента (5,0%) отмечались множественные метастазы в легкие, у 1 (5,0%) - множественное поражение костей, у 1 (5,0%) - поражение лимфоузлов и у 3 -комбинированные метастазы (легкие + плевра + костный мозг, кости + мягкие ткани + костный мозг, множественное поражение костей + поражение мягких тканей). Метастазы только в региональные лимфоузлы отмечались у 7 (35,0%) пациентов, в региональные и отдаленные лимфоузлы 3 (15,0%). У 3 (15%) пациентов отмечались как регионарные, так и отдаленные метастазы. Распределение больных, включенных в основную группу, в зависимости от гистологического диагноза и локализации представлена в табл. 9.
Из представленных в таблице данных видно, что опухоли имели разнообразную локализацию. Большую часть больных (20,0%) составили пациенты с поражением области бедра - 4 больных, по 3 пациента (15,0%)-имели поражение области груди и голени, по 2 (10,0%) - поражение области предплечья и ягодичной области, по 1 пациенту (5,0%) поражение областей плеча, кисти, стопы, брюшной полости и таза. Наличие метастазов на момент постановки диагноза наблюдалось как у пациентов с рабдомиосаркомой - 9 больных: 3-е эмбриональной, 4-е альвеолярной, 2-е РМС не уточненного гистологического варианта, так и у пациентов с синовиальной саркомой - 4 больных. К началу проведения химиотерапии второй линии больше рецидивов наблюдалось в группе синовиальной саркомы - 3 (15,0%), 2 из которых были вторыми. В группе эмбриональной рабдомиосаркомы отмечено также 3 (15,%) рецидива заболевания, 1 рецидив был вторым. Рецидив в группе альвеолярной рабдомиосаркомы отмечен только у одного больного. Трудности при постановке морфологического диагноза потребовали в 6 случаях (1 альвеолярной РМС, 1 бифазной и 4 монофазной синовиальной саркомы) иммуногистохимического исследования.
Отдаленные результаты лечения больных с саркомами мягких тканей высокой степени риска
Программу лечения закончили 16 (80,0%) пациентов из 20, 2 (10,0%) пациента умерли до этапа локального контроля, у 2 (10,0%) пациентов после лучевой терапии отмечено прогрессирование болезни в виде метастатического поражения костного мозга и скуловой кости.
На момент анализа (31.03.2004) живы без признаков болезни 9 (45%) пациентов в сроки от 12 до 60 месяцев.
Характеристика пациентов основной группы с саркомами мягких тканей представлена в таблице 14.
Из таблицы видно, что пациенты были в возрасте от 2 до 16 лет. Среди выживших преобладали мальчики - 5 (55,5%) человек из 9 живущих пациентов. Гистологические варианты опухолей были различными: 5 (55,5%) случая синовиальной саркомы, по 1 (11,1%) случаю эмбриональной РМС,смешанной РМС, альвеолярной РМС и РМС не уточненного гистологического варианта. В 5 (55,5%) случаях была поражена нижняя конечность, 2 (22,2%) случаях грудная стенка, по 1 (11,1%) случаю поражения верхней конечности и ягодично-промежностной области. В 4 (44,4%) случаях были констатированы метастазы на момент постановки диагноза: 3 (33,3%) пациента были с поражением лимфоузлов, 1 (11,1%) пациент споражением костей черепа, в 4 (44,4%) случаях отмечены рецидивы заболевания. Все пациенты получили комплексное лечение: 5 — 8 курсов XT, радикальное хирургическое вмешательство, в том числе была выполнена 1 (11,1%) ампутация, 2 (22,2%) пациента оперированы на первом этапе. Лучевая терапия была проведена 8 (88,9%) пациентам в СОД = 45,6 Гр, 1 (16,7%) пациенту было помимо локального облучения проведено крупнопольное облучение легких в СОД = 12 Гр пред удалением метастазов в легких. У 3 (33,3%) пациентов бал зарегестрирован частичный эффект индукционной XT в виде сокращения опухоли на 67,53 - 96,6%, у 4 (44,%) отмечена стабилизация болезни.
У 6 (30,0%) пациентов диагностирован рецидив заболевания в среднем через 20,3±43 мес. от окончания лечения. В 4 (20,0%) случаях наблюдался метастатический рецидив заболевания, в 2 (10,0%) случаях - местное прогрессирование процесса. Поздние проявления токсичности лучевой терапии в виде спаечной болезни констатированы у I (5,0%)пациента.
Как видно из таблицы, погибшие после окончания лечения пациенты были в возрасте от 2 до 13 лет. Среди умерших преобладали девочки - 5 (83,3%) человек из 6 погибших пациентов. Гистологические варианты опухолей были различными: 2 (33,3%) случая синовиальной саркомы, по 1 (16,7%) случаю эмбриональной РМС, мезенхимальной РМС, альвеолярной РМС и РМС не уточненного гистологического варианта. Поражение верхней конечности и нижней конечности было в 2 (33,3%) случаях, грудной стенки и малого таза в 1 (16,7%) случае. В 5 (83,3%) случаях были констатированы метастазы на момент постановки диагноза: 2 (33,3%) пациента были с поражением легких, 3 (50,0%) - с поражением лимфоузлов, в 2 (33,3%) случаях отмечены рецидивы заболевания. Все пациенты получили комплексное лечение: 5-8 курсов XT, радикальное хирургическое вмешательство, в том числе было выполнено 2 (33,3%) ампутации. Лучевая терапия была проведена 4 (66,7%) пациентам в СОД = 45,0 - 53,2 Гр, 1 (16,7%) пациенту было помимо локального облучения проведено крупнопольное облучение легких в СОД = 12 Гр пред удалением метастазов в легких. У всех пациентов бал зарегестрирован частичный эффект индукционной XT в виде сокращения опухоли на 70,43 - 97,31%. Причиной смерти в 4 (66,7%) случаях были отдаленные метастазы, в 2 (33,3%) случаях развился местный рецидив болезни через 7 и 21 мес от окончания лечения.
При оценке результатов лечения была проанализирована безрецидивная выживаемость пациентов основной группы (рис.4).
Безрецидивная 2-летняя выживаемость составила 51,9±11,7%, при средней длительности наблюдения 33,0±6,0 месяцев выживаемость, рассчитанная для всех пациентов, составила41,56±13,3%.
Так же была проанализирована бессобытийная выживаемость пациентов основной группы (рис.5).
В дальнейшем анализ БРВ будет производиться в зависимости от различных факторов.
Не выявлена статистически достоверная зависимость результатов лечения от варианта морфологического диагноза. Так БРВ для пациентов с диагнозом РМС составила 38,5±15,5% при средней длительности наблюдения 29±8 мес. БРВ для пациентов с СС - 47,62±22,5% при средней длительности наблюдения 40±8 мес, р=0,37. Существенная разница в БРВ больных с разными морфологическими диагнозами связана с недостаточным количеством пациентов в наблюдаемых группах.
В основной группе также была проанализирована БРВ пациентов в зависимости отналичия метастатического поражения (рис. 6).
При дифференцированном анализе БРВ в зависимости от наличия метастатического поражения выявлено, что выживаемость пациентов с метастазами составляет 32,05±14 % при средней длительности наблюдения 26±7 соответственно, тогда как БРВ пациентов без метастазов составляет 64,3±21,0% при средней длительности наблюдения 47±7 мес. Различия в выживаемости статистически достоверны р= 0,05.
БРВ мальчиков в основной группе составила 50,8±22,9% при средней длительности наблюдения 40±8 мес, девочек — 36,4±14,5% при средней длительности наблюдения 29±7 мес, разница была статистически не достоверна, р=0,24.
БРВ в возрастной группе от 0 до 5 лет составила 25,0±21,6% при средней длительности наблюдения 16±1 мес., возрастной группе от 5 до 10 лет составила 62,5±17,1% при средней длительности наблюдения 38±9 мес., возрастной группе от 10 до 15 лет составила 53,6±20,0% при средней длительности наблюдения 29±9 мес., разница была статистически не достоверна, р=0,55.
БРВ пациентов с поражением верхней конечности составила 25,0±21,6 при средней длительности наблюдения 22±11 мес, с поражением нижней конечности — 62,5±17,1% при средней длительности наблюдения 41±9 мес, с поражением туловища 53,3±24,8% при средней длительности наблюдения 19±8 мес, у пациентов с пораженим брюшной полости результаты были неудовлетворительными, разница была статистически не достоверна, р=0,47.
БРВ для первичных пациентов основной группы составила 42,7±14,3% при средней длительности наблюдения 30±7 мес, для пациентов с рецидивом заболевания — 45,7±22,4% при средней длительности наблюдения 40±8 мес, разница была статистически не достоверна, р=0,32.
В качестве иллюстрации эффективности программы комплексной терапии представляются истории болезни первичного ребенка К. и ребенка с рецидивом заболевания Н.
Ребенок К., 12 лет, находился на лечении в отделении опухолей опорно-двигательного аппарата с диагнозом: Смешанная (альвеолярно-эмбриональная) рабдомиосаркома области правого бедра. Метастазы в паховые лимфоузлы справа. Т2Ь N1M0.
Из анамнеза известно, что ребенок обратился в поликлинику по месту жительства, когда впервые обратил внимание на объемное образование в области правого бедра по задней поверхности. После осмотра ребенок был направлен в онкологический диспансер. После обследования и пункции новообразования ребенок был направлен на оперативное вмешательство с диагнозом фибролипома, но от оперативного вмешательства решено было отказаться в связи с интенсивным ростом новообразования. Выполнена повторная пункционная биопсия, ребенок с дигнозом: «Саркома?» направлен в НИИ ДОГ.
При поступлении: общее состояние средней тяжести. Жалобы на хромоту на правую нижнюю конечность..
Status localis: в области правого бедра по задней поверхности определяется огромных размеров опухоль, распространяющаяся от ягодичной складки до нижней трети бедра. Кожа натянута, истончена, гиперемирована, усилен сосудистый рисунок. Пальпация безболезненна, кожа в складку не собирается, определяется плотное, без четких контуров образование. Объем правого бедра = 56,5 см., левого = 47 см. Сгибательная контрактура правого коленного сустава, формирующийся свищ в области послеоперационного рубца.
Токсичность индуктивной химиотерапии
В общей сложности было проведено 59 курсов индуктивной химиотерапии. Интервал между курсами был от 18 до27 дня, средний — 23,33±0,49. Гематологическая токсичность представлена в табл. 16.
Лейкопения IV сопровождала 36 (61,0%) курсов, III степени сопровождала 2(20,3%) курсов, II степени сопровождала 9(15,2%) курсов, I степени сопровождала 2(3,4%) курсов XT.
Динамика показателей уровня лейкоцитов в периферической крови после курсов индуктивной химиотерапии показана на рис. 21.
Снижение лейкоцитов до АЧЛ 1000 кл\мкл наблюдалось на 9,23±0,45 день от начала XT. Максимальное снижение АЧЛ составило 100 кл\мкл, минимальное - 1600 кл\мкл. Пик падения лейкоцитов зафиксирован на 11,72±0,38 сутки. Длительность лейкопении при АЧЛ 1000 кл\мкл составила от 1 до 13 дней , в среднем 7,32±0,42 дня. Восстановление лейкоцитов до АЧЛ 1000 кл\мкл наблюдалось на 16,47±0,43 день.
Тромбоцитопения IV степени сопровождала 26 (44,1%) курсов XT, III степени после 13(22,0%) курсов, П степени сопровождала 5(8,5%) курсов, I степени сопровождала 6(10,1%) курсов XT, АЧТ 100000\мкл отмечалась в 10 (16,9%) случаях.
Снижение тромбоцитов до АЧТ 75000\мкл наблюдалось на 11,92±0,37 день от начала XT. Максимальное снижение АЧТ составило 1000\мкл, минимальное - 205000\мкл. Пик падения тромбоцитов зафиксирован на 15,07±0,41 сутки. Длительность тромбоцитопении при АЧТ 75000\мкл составила от 4 до 46 дней, в среднем 10,66±1Д5 дней Восстановление тромбоцитов до АЧТ 75000\мкл наблюдалось на 21,72±0,56 день.
Серьезных кровотечений отмечено не было. Максимальными проявлениями тромбоцитопении были легко останавливаемые и редкие носовые кровотечения — 4 (6,8%) случая и петехиальные высыпания — 56 (94,9%) проявлений, на ее высоте. Переливания тромбоконцентрата проводились 16 раз, в среднем 1,81 ±0,25 раза за курс, от 1 до 4 доз. Переливания свежезамороженной плазмы проводились 14 раз, в среднем 1,71±0,29 раза за курс, от 1 до 5 доз.
Анемия IV степени сопровождала 14 (23,7%) курсов XT, Ш степени сопровождала 26(44,0%) курсов, П степени сопровождала 12 (20,3%) курсов, I степени сопровождала 6(10,2%) курсов XT. Hb 110 г\л наблюдался в 2 (3,4%) случаях. Динамика показателей уровня гемоглобина в периферической крови после курсов индуктивной химиотерапии показана на рис.23.
Снижение гемоглобина до 79 г\л наблюдалось на 10,43±0,65 день от начала XT. Максимальное снижение НЬ составило 22 г\л, минимальное -112 г\п. Пик падения гемоглобина зафиксирован на 14,14±0,61 сутки. Длительность анемии при НЬ 79 г\л составила от 1 до 20 дней, в среднем 8,00±0,8 дней. Восстановление гемоглобина выше 79 г\л наблюдалось на 18,69±0,94 день.
Трансфузии эритроцитарной массы проводились 30 раз, в среднем 1,50±0,14 раза за курс, потребовалось от 1 до 3 доз.
Инфекционные осложнения, связанные с гранулоцитопенией, включали развитие нейтропенической лихорадки. Лихорадка на фоне лейкопении сопровождала 27 (45,8%) курсов XT, t 38,0 сопровождала 25 (42,3%) курсов, t 40,0 - после 1 (1,7%) курса. Подъем f до 38,0 отмечался на 11,19±0,75 день. Максимальный подъем температуры был до 40,3. Продолжительность нейтропенической лихорадки составила 4,15±0,75 дней.
Парентеральное применение антибактериальных препаратов потребовалось для сопровождения 32 (54,2%) курсов XT, в 1 (1,7%) случае применялось 3 препарата (ванкомицин — «Ванколед», амикацин - «Амикин», цефтазидим — «Фортум» или цефепим - « Максипим») в 13 (22,0%) случаев — 2 препарата (амикацин — «Амикин», цефтазидим - «Фортум» или цефепим - « Максипим»), в 18 (30,5%) случаях - I препарат (цефтазидим -«Фортум» или цефепим - « Максипим»). В качестве профилактики инфекционных осложнений всем пациентам проводилась селективная деконтаминация ЖКТ после окончания введения химиопрепаратов (на +6 день каждого из курсов XT) на период аплазии, которая включала нистатин или флуконазол — «Дифлюкан» и ципрофлоксацин - «Ципролет» per os. С целью профилактики развития пневмоцистной пневмонии назначался котри моксазол—«Бисептол».
Из других видов токсичности отмечались:
-нефротоксическое действие противоопухолевых препаратов I степени в 1 (1,7%) случае, в виде повышения креатинина до 131,0 мкмоль\л;
- гепатотоксическое действие цитостатиков I степени в 12 (20,3%) случаях, II степени в 5 (8,5%) случаях. Отмечался подъем АЛТ в 16 (27,1%) случаях до 44,0 -157,7 Ед\л, ACT в 9 (15,3%) до 42,0 - 179,5 Ед\л.
- диспепсический синдром в виде стоматита I степени в 1 (1,7%) случае, рвоты ІП степени в 59 (100%) случаев.
- нейротоксическое действие проявилось 1 (1,7%) раз в виде клинических признаков внутричерепной гипертензии;
- осложнения со стороны кожи и ее придатков при химиотерапии злокачественных новообразований в виде токсичности Ш степени - полное обратимое вьшадение волос после всех 59 (100,0%) курсов.
Похожие диссертации на Лечение детей с саркомами мягких тканей высокой степени риска
![Интраоперационная эмболизация почечной артерии в комбинированном лечении детей с нефробластомой III-IV стадий [Электронный ресурс]](/i/i/4485/202263.png "Интраоперационная эмболизация почечной артерии в комбинированном лечении детей с нефробластомой III-IV стадий [Электронный ресурс] Ростовцев Николай Михайлович")
