Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Общая характеристика наблюдений 15
Глава 2. Клинико-морфологические формы рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования 22
2.1 Введение 22
2.2 Анализ собственных наблюдений 33
2.3 Заключение 47
Глава 3 Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака желудка 49
3.1 Введение 49
3.2 Анализ собственных наблюдений 55
3.2.1 Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака желудка 55
3.2.2 Сравнительная оценка выживаемости при перстне-видноклеточном раке и других морфологических формах рака желудка 65
3.2.3 Отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения перстневидноклеточного рака желудка 74
3.2.4 Заключение 96
Глава 4 Гистохимическое исследование количественного и качественного состава муцинов при перстневидно-клеточном раке желудка 98
4.1 Материал и методы 98
4.2 Результаты исследования 100
4.3 Обсуждение 115
4.4 Заключение 119
Глава 5 Клинико-морфологические особенности и выживаемость при диффузно-инфильтративном раке желудка ираке с тотальным поражением желудка 121
5.1 «Тотальный» рак желудка 121
5.1.1 Введение 121
5.1.2 Анализ собственных наблюдений 122
5.1.3 Заключение 137
5.2 Диффузно-инфильтративный рак желудка 139
5.2.1 Введение 139
5.2.2 Анализ собственных наблюдений 143
5.2.3 Заключение 154
Глава 6 Клинико-морфологические особенности рака желудка с метастазами в яичниках 157
6.1 Заключение 170
Глава 7 Непосредственные и отдаленные результаты расширенных операций при раке желудка 174
7.1 Введение 174
7.2 Анализ собственных наблюдений 180
7.2.1 Послеоперационные осложнения и летальность при расширенных операциях по поводу рака желудка 180
7.2.2.3аключение 187
7.2.3 Влияние феномена «миграции стадий» на показатели выживаемости после операций с различным объемом лимфодиссекции 188
7.2.4 Отдаленные результаты расширенных операций при раке желудка 196
7.2.5 Заключение 209
Глава 8 Внутрибрюшинная химиотерапия при раке желудка 213
8.1 Современные представления о возможностях интраперитонеальной химиотерапии при раке желудка 213
8.2 Анализ собственных наблюдений 226
Глава 9 Хирургическое лечение рака резецированного желудка 246
9.1 Введение 246
9.2 Анализ собственных наблюдений 252
9.2.1 Рецидив рака желудка после дистальных резекций 253
9.2.2 Рецидив рака желудка в пищеводно-кишечном анастомозе после гастрэктомий 267
9.2.3 Первичный рак резецированного желудка 270
9.2.4 TNM-классификация стадий первичного рака желудка 274
9.3. Заключение 284
Заключение 287
Выводы 301
Список литературы 305
- Анализ собственных наблюдений
- Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака желудка
- Анализ собственных наблюдений
- Послеоперационные осложнения и летальность при расширенных операциях по поводу рака желудка
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В последние десятилетия при хирургическом лечении рака желудка большое распространение получила расширенная лимфодиссекция, благодаря которой ряду авторов удалось добиться улучшения отдаленных 5-летних результатов на 10-20% (Mine М. с соавт., 1970; Maruyama К., 1984; Сигал М.З., Ахметзянов Ф.Ш.,1991; Давыдов М.И., Германов А.Б., 1995; Чиссов В.И. с соавт., 2000; Черноусов А.Ф., Поликарпов С.А., 2000; Sasako М.,2000). Однако вмешательство на лимфатических путях не предупреждает развитие имплантационных метастазов, поскольку имплантационное распространение опухоли происходит через свободную брюшную полость, минуя лимфатический барьер. Имплантационный путь метастазирования играет основную роль в развитии карциноматоза брюшины, который является одной из наиболее частых причин смерти больных раком желудка (Koga S. с соавт., 1978; Katai Н. с соавт., 1994; Ohno S. с соавт.,1994]. Так, по данным K.Maruyama с соавт. (1987) среди больных раком желудка Национального ракового центра в Японии прогрессирование болезни в 78% случаев проявилось перитонеальной диссеминацией опухоли.
Риск имплантационного метастазирования резко возрастает при инфильтрации опухолью серозной оболочки желудка, а, как известно, выход опухоли за пределы желудочной стенки наблюдается у 30-60% оперированных. Многочисленными работа установлено, что оперативное вмешательство также способствует "обсеменению" брюшной полости. Поэтому выделение клинико-морфологических форм рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования, изучение результатов их лечения и разработка новых методов профилактики и лечения карциноматоза брюшины являются весьма актуальной проблемой.
5 Выделение форм рака желудка с высокой вероятностью имплантационного метастазирования может иметь важное значение как для диагностики, так и лечения больных раком желудка. С одной стороны, эти больные могут явиться кандидатами для интраперитонеальной химиотерапии, с другой - способность некоторых форм рака к преимущественно имплантационному метастазированию заставляет по новому оценить показания к расширенной лимфодиссекции. Улучшение результатов от применения расширенной лимфодиссекции следует ожидать в группах с малой вероятностью имплантационного метастазирования, и, наоборот, при опухолях с преимущественно имплантационным путем распространения эффект от удаления регионарных лимфатических узлов может нивелироваться быстрым развитием карциноматоза брюшины.
В последние 15 лет возрос интерес к изучению эффективности
внутрибрюшинного введения противоопухолевых препаратов при раке
желудка как способа профилактики и лечения карциноматоза брюшины.
При этом используются различные комбинации митомицина, 5-
фторурацила, цисплатина, вепезида. Мнения зарубежных авторов об
эффективности интраперитонеальной химиотерапии противоречивы, а в
странах СНГ исследований, посвященных этому методу, крайне мало [13,
50,53]. В литературе нет также работ, в которых бы использовалось
предоперационное внутрибрюшинное введение химиопрепаратов, что
представляется оправданным, поскольку эффективность только
послеоперационного введения цитостатиков может быть ослаблена необходимостью постоянного дренирования брюшной полости непосредственно после операции и развитием спаечного процесса в ней в последующем.
Метастазы рака желудка в яичниках, по мнению некоторых авторов, также являются следствием имплантационного метастазирования. Изучение больных с метастазами в яичниках позволяет определить
факторы риска метастатического поражения яичников и может способствовать выбору рационального метода лечения этой категории больных.
Среди оперированных по поводу рака желудка значительную долю (10-20%) составляют больные с прогностически неблагоприятными клинико-морфологическими формами (диффузно-инфильтративный рак и тотальное поражение желудка). В отечественной литературе мы не встретили подробного анализа результатов хирургического лечения этих форм, проведенного на большом количестве наблюдений. В результате недостаточно освещены вопросы объема хирургического вмешательства и эффективности комбинированного лечения при этой патологии.
Ряд авторов указывают на увеличение в последние годы доли
низкодифференцированных форм, в том числе перстневидноклеточного
рака, среди всех гистологических вариантов рака желудка, объясняя этим
отсутствие улучшения отдаленных результатов, несмотря на
совершенствование хирургического лечения [148].
Перстневидноклеточный рак желудка характеризуется выраженным внутриклеточным слизеобразованием. Изучение особенностей клинического течения перстневидноклеточного рака наряду с гистохимическим исследование качественного и количественного состава слизи в опухоли и окружающей ее слизистой оболочке может дать дополнительную информацию о прогнозе заболевания.
Совершенствование хирургического метода лечения рака желудка -важная проблема современной онкологии. Рядом крупных европейских исследований отмечено увеличение частоты послеоперационных осложнений и летальности при операциях с расширенной лимфодиссекцией [64,73]. В этой связи представляет интерес изучение влияния расширенных лимфодиссекций на непосредственные и отдаленные результаты по данным РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.
7 Наряду с изучением путей улучшения результатов лечения первичного рака желудка представляется актуальной проблема хирургического лечения рака резецированного желудка. Повторная операция при раке резецированного желудка - это сложное вмешательство, требующее от хирурга умения оперировать в условиях выраженного спаечного процесса и измененной анатомии. В связи с относительной редкостью этой патологии, повторные операции выполняются в большинстве стационаров эпизодически. Отсутствие достаточного опыта повторных операций ведет к высокой частоте осложнений и летальности. Лишь немногочисленные клиники, в том числе РОНЦ им.Н.Н.Блохина, целенаправленно занимаются этой патологий. Обобщение накопленного опыта может дать ответ на ряд малоизученных вопросов. В частности представляют интерес влияние характера первичной операции на результаты повторных вмешательств, зависимость продолжительности жизни от сроков возникновения и локализации рецидивной опухоли. Недостаточно отработана сама методика повторной операции с учетом особенной предшествующей резекции желудка. Практически не изучены возможности повторного вмешательства при рецидиве рака желудка в пищеводно-кишечном анастомозе. Недостаточно освещен в литературе вопрос стадирования рака резецированного желудка.
Цель исследования - улучшение результатов хирургического и комбинированного лечения первичного рака желудка и рака резецированного желудка Задачи исследования:
1. Изучить частоту карциноматоза брюшины в зависимости от различных факторов и на этой основе выделить клинико-морфологические и гистологические формы рака желудка с высокой вероятностью имплантационного метастазирования
2. Изучить отдаленные результаты хирургического и комбинированного
лечения рака желудка в группах больных с высоким риском
имплантационного метастазирования
Выделить формы рака желудка с высоким риском метастазов в яичниках и изучить результаты хирургического лечения этой категории больных
Изучить частоту послеоперационных осложнений и летальность при операциях с расширенной лимфодиссекцией
5. Оценить эффективность расширенной лимфодиссекции при
хирургическом лечении рака желудка с различным характером
отдаленного метастазирования
6. Разработать методику комбинированного лечения с пред- и
послеоперационным интраперитонеальным введением химиопрепаратов,
оценить ее токсичность и эффективность.
7. Изучить непосредственные и отдаленные результаты хирургического
лечения первичного рака резецированного желудка и рецидива рака
желудка.
Научная новизна
Изучена частота карциноматоза брюшины у больных раком желудка в зависимости от различных факторов, при этом показано, что вероятность развития метастазов по брюшине зависит не только от глубины инвазии и площади поражения желудочной стенки, но и макро- и микроскопического строения опухоли. На этой основе выделены клинико-морфологические и гистологические формы рака желудка, отличающиеся высокой частотой имплантационного метастазирования: перстневидноклеточный рак, недифференцированный рак, диффузно-инфильтративный рак, рак с тотальным поражением желудка.
Показано, что аденокарцинома желудка, особенно высоко - и умеренно дифференцированная, достоверно чаще метастазирует в печень, чем
9 перстневидноклеточныи и недифференцированный раки. Размеры метастазов в печени при аденокарциноме также достоверно больше, чем при перстневидноклеточном и недифференцированном раках.
Выявлены следующие клинико-морфологические особенности
перстневидноклеточного рака: эта форма рака преобладает у женщин и
лиц молодого возраста; для нее характерен высокий процент раннего рака;
перстневидноклеточныи рак реже метастазирует в регионарные
лимфатические узлы по сравнению с другими гистологическими формами,
в случаях, когда опухоль не прорастает серозную оболочку; при
перстневидноклеточном раке отмечается высокий процент
метастазирования непосредственно в перигастральную клетчатку и
клетчатку сальников; выживаемость при перстневидноклеточном раке
желудка достоверно лучше, чем при других гистологических формах, если
опухоль не прорастает серозную оболочку желудка, и значительно
ухудшается при инфильтрации серозной оболочки желудка;
комбинированное лечение (лучевая терапия+операция,
операция+химиотерапия ЕАР) не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения перстневидноклеточного рака желудка
В результате гистохимического исследования установлено, что в процессе развития перстневидноклеточного рака происходит увеличение выработки муцинов, характерных для кишечного слизеобразования, т.е. наблюдается интестинализация перстневидноклеточного рака. Присутствие в перстневидноклеточной карциноме умеренного и большого количества сиаломуцинов благоприятно сказывается на прогнозе заболевания.
Изучение рака с тотальным поражением желудка показало, что распространение опухоли на пищевод или наличие опухолевых клеток по линии резекции не сказывается на выживаемости в этой группе больных, а применение комбинированного абдомино-торакального доступа с целью
10 обеспечения радикального уровня резекции пищевода не увеличивает продолжительность жизни больных.
Выявлены факторы риска метастазов рака желудка в яичниках, которыми являются возраст больных до 40 лет, наличие перстневидноклеточного рака или присутствие большого количества перстневидных клеток в опухолях, имеющих строение низкодифференцированной аденокарциномы или недифференцированного рака. Среди пациенток, у которых выявлено прогрессирование заболевания после хирургического лечения по поводу перстневидноклеточного рака желудка, у каждой третьей имелись метастазы в яичниках. Высокая частота метастазов в яичниках при перстневидноклеточном раке, преобладание темпов роста метастатической опухоли по сравнению с первичной, преобладание перстневидноклеточного рака у женщин, молодой и репродуктивный возраст пациенток указывают на возможную гормональную зависимость этой морфологической формы рака желудка.
Показано, что операции с расширенной 02-лимфодиссекцией возможно выполнять без увеличения частоты послеоперационных осложнений и летальности. При формах рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования (перстневидноклеточном раке, недифференцированном раке, диффузно-инфильтративном раке и раке с тотальным поражением желудка) расширенная 02-лимфодиссекция не приводит к улучшению отдаленных результатов. В то же время, при аденокарциноме, составляющей большинство раков желудка и характеризующейся относительно низкой частотой перитонеальных метастазов, выживаемость после операций с Э2-лимфодиссекцией достоверно лучше, чем при операциях с Dl-лимфодиссекцией. Достоверность различий выживаемости после D1 и 02-лимфодиссекций при аденокарциноме сохраняется и в случае прорастания опухолью серозной оболочки желудка.
Разработанная методика дополнительной интраперитонеальной химиотерапии имеет малую токсичность, не сказывается на частоте послеоперационных осложнений, однако не приводит к улучшению отдаленных результатов радикальных и паллиативных операций при раке желудка.
Установлено, что формирование впередиободочного
гастроэнтероанастомоза на длинной петле в процессе первичной резекции желудка по Бильрот-П повышает резектабельность при операциях по поводу рецидива рака желудка, а возможность радикальной операции в случае рецидива рака желудка после резекции по Бильрот-1 крайне мала. Позднее (более 3 лет) возникновение рецидива и локализация рецидивной опухоли в оставшейся части желудка вне желудочно-кишечного соустья являются благоприятными прогностическими факторами в отношении отдаленных результатов хирургического лечения. При рецидиве рака желудка в пищеводно-кишечном анастомозе возможно радикальное хирургическое лечение с удовлетворительными непосредственными и отдаленными результатами.
Разработан новый вариант TNM-классификации стадий первичного рака резецированного желудка
Положения, выносимые на защиту
1. Разные морфологические формы рака желудка имеют различные
тенденции отдаленного метастазирования. При перстневидноклеточном и
недифференцированном раках чаще развиваются имплантационные
метастазы. При аденокарциноме, особенно высоко- и
умереннодифференцированной, имеется высокий риск метастазов в
печени.
2. При перстневидноклеточном раке, ограниченном мышечной оболочкой
желудка, выживаемость после хирургического лечения лучше, чем при
других морфологических формах. Если опухоль прорастает серозную
12 оболочку желудка, выживаемость при перстневидноклеточном раке резко ухудшается.
Гистохимическое исследование муцинов при перстневидноклеточном раке может дать дополнительную информацию о прогнозе заболевания.
Расширенная 02-лимфодиссекция улучшает отдаленные результаты хирургического лечения при аденокарциноме желудка, характеризующейся относительно низкой частотой имплантационного метастазирования. При формах рака желудка с высоким риском имплантационного метастазирования (перстневидноклеточный рак, недифференцированный рак, диффузно-инфильтративный рак, рак с тотальным поражением желудка) Б2-лимфодиссекция не приводит к улучшению выживаемости.
5. Хирургическое лечение рака резецированного желудка позволяет
получить отдаленные результаты, не уступающие таковым при раке не
оперированного желудка За стадии.
Практическая значимость работы
Выделение форм рака желудка, различающихся характером метастазирования, позволяет осуществлять дифференцированный подход в диагностике и лечении рака желудка. При аденокарциноме желудка обследование больных должно быть направлено, в первую очередь, на исключение внутрипеченочных метастазов, при перстневидноклеточном раке, недифференцированном раке, диффузно-инфильтративном раке и раке с тотальным поражением желудка - на исключение метастазов по брюшине. Больные с высоким риском имплантационного метастазирования могут являться кандидатами для интрапеританеальной химиотерапии и внутрибрюшинной химио-гипертермической перфузии. При опухолях с относительно низкой частотой имплантационного метастазирования первостепенное значение имеет расширенное хирургическое вмешательство на лимфатических путях.
13
Высокая частота метастатического поражения яичников при
перстневидноклеточном раке и в случаях выявления большого количества
перстневидных клеток в опухолях, имеющих строение
низкодифференцированной аденокарциномы и недифференцированного
рака, указывает на необходимость тщательного пред- и
интраоперационного исследования яичников у больных с этими формами
рака желудка. В этой группе больных, особенно у пациенток моложе 40 лет
и при прорастании опухолью серозной оболочки желудка, оправдано
выполнение интраоперационной биопсии ткани яичников, что в
перспективе может послужить основанием для превентивной
овариоэктомии. У больных с синхронными метастазами в яичниках хирургическое лечение в объеме гастрэктомии (или резекции желудка) с овариоэктомией показано, в первую очередь, при отсутствии перитонеальных метастазов. При метастазах, развившихся после резекции желудка, овариоэктомия наиболее показана больным, у которых прогрессирование заболевания проявилось в сроки более 2 лет после операции, поскольку в этом случае выживаемость лучше, чем у оперированных по поводу «ранних» метастатических опухолей.
Выявленное отсутствие зависимости выживаемости больных
«тотальным» раком желудка от наличия опухолевых клеток по линии
резекции пищевода позволяет избежать напрасного применения
комбинированного абдомино-торакального доступа у больных с
выраженной сопутствующей патологией и, тем самым, снизить частоту
послеоперационных осложнений, обусловленных большой
травматичностью этого доступа.
Подтверждение на фактическом материале зависимости показателя резектабельности при повторных операциях по поводу рецидива рака желудка от типа первичной резекции желудка позволяет более аргументировано рекомендовать выполнять первичную резекцию желудка с гастроеюноанастомозом на длинной петле.
14 Разработанная TNM-классификация стадий первичного рака резецированного желудка способствует более точному определению прогноза заболевания и объективной оценке результатов лечения, а также может служить основанием для разработки адекватного объема лимфодиссекции при хирургическом лечении рака резецированного желудка.
Апробация диссертации состоялась 2 июля 2004г. на научной конференции с участием отделений абдоминальной онкологии, торако-абдоминальной онкологии, отделения диагностики опухолей, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ КО ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии факультета последипломного образования Московского государственного медико-стоматологического института.
Материалы диссертации представлены на I, II, III съездах онкологов стран СНГ (Москва, 1996; Киев, 2000; Минск, 2004); Всероссийском съезде онкологов (Казань, 2000), 435-м, 467-м, 478-м заседаниях Московского онкологического общества, Европейской школе по онкологии (Москва, 1998), IV Международном конгрессе по раку желудка (Нью-Йорк, 2001), 18-м Международном противораковом конгрессе (Осло, 2002), 12-м конгрессе Европейского общества хирургической онкологии (Будапешт, 2004).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов и указателя литературы (56 отечественных и 162 иностранных авторов). Иллюстрирована 32 таблицами и 136 рисунками.
Анализ собственных наблюдений
Существующие представления о гистологии и физиологии брюшины позволяют допустить и обратную связь между перитонеальной диссеминацией опухолевых клеток и метастазами в лимфатических путях. Находящаяся в норме в брюшной полости жидкость непрерывно обновляется благодаря одновременно идущим процессам ее транссудации и всасывания. Имеются три типа по-разному дифференцированных участков брюшины: транссудирующие, всасывающие и сравнительно индифферентные в отношении полостной жидкости. Особенностью диафрагмальной брюшины является ее способность энергично всасывать не только полостную жидкость, но и взвешенные в жидкости клеточные элементы, в том числе опухолевые. Это осуществляется за счет насасывающих люков, в области которых слои брюшины перфорированы микроскопическими отверстиями. В просвете люков залегают мощно развитые лимфатические сосуды. Движущую силу для насасывающей деятельности люков создают сокращения мышцы диафрагмы при дыхании. При выдохе просветы люков расширяются, давление в лимфатических сосудах падает, и в них устремляется полостная жидкость. Вместе с жидкостью в лимфатические сосуды могут попадать свободные опухолевые клетки. При вдохе просветы люков спадаются, давление в лимфатических сосудах возрастает и насосанная жидкость удаляется в отводящие сосуды. Помимо диафрагмальной брюшины, насасывающие люки имеются у человека в брюшине прямокишечно-пузырного углубления у мужчин и в брюшине прямокишечно-маточного углубления у женщин. В условиях опухолевой патологии насасывающим люкам принадлежит важное значение в распространении опухолевых клеток, поэтому карциноматоз при раке желудка часто возникает в первую очередь на брюшине диафрагмы и малого таза, а инвазия опухолью серозной оболочки желудка, приводящая к увеличению свободных опухолевых клеток в полостной жидкости, коррелирует с высокой частотой метастатического поражения забрюшинных лимфатических узлов. По мнению японских авторов, распространение опухолевых клеток через насасывающие люки - весьма частый путь поражения субперитонеальной лимфатической сети и развития отдаленных метастазов [ 134, 211].
Особую ценность, по нашему мнению, представляют немногочисленные клинико-патологические исследования, посвященные не только поискам факторов риска иплантационного метастазирования, но и более глобальному изучению взаимосвязи между всеми известными типами отдаленного метастазирования рака желудка и различными факторами. Moriguchi S. с соавт. [152] для выявления фактора риска перитонеальных и гематогенных метастазов изучили причину смерти у 168 больных, умерших от прогрессирования болезни после радикального хирургического лечения. Из них от гематогенных метастазов умерли 35,7%, от перитонеальной диссеминации - 31,8%, от локального рецидива - 11,3%. Многофакторный анализ показал, что инфильтрация серозной оболочки и В4-тип роста опухоли являются факторами высокого риска перитонеальных метастазов, а присутствие лимфогенных метастазов и инвазия сосудов опухолевыми клетками - факторами высокого риска развития гематогенных метастазов.
зо Наряду с этим, Maehara Y. с соавт. [137] изучили фактор риска перитонеальных и печеночных метастазов на основании анализа 1108 больных, оперированных по поводу распространенного рака желудка, из которых 216 (19,5%) имели синхронные перитонеальные или печеночные метастазы. У больных с перитонеальными метастазами отмечены молодой возраст, большие размеры опухоли, высокая частота прорастания серозной оболочки и ВЗ-В4-типов роста опухоли, низкая степень ее дифференцировки. Гистологическое исследование выявляло инфильтративный рост опухоли. Среди больных с метастазами в печени преобладали мужчины, опухоль чаще локализовалась в антральном отделе желудка и имела В2-ВЗ-типы роста и высоко- или умереннодифференцированное строение. Глубина инвазии была выражена менее, чем при перитонеальных метастазах. Микроскопически чаще наблюдался экспансивный рост опухоли и сосудистая инвазия. Частота метастазов в лимфатических узлах была одинаково высока в обеих группах. Многофакторный анализ показал, что независимыми факторами риска перитонеальных метастазов являются инфильтрация серозной оболочки желудка, наличие лимфогенных метастазов и недифференцированный тип опухоли, для печеночных метастазов -лимфогенные метастазы и сосудистая инвазия.
Umehara Y. с соавт. [202] анализировали тип метастазирования рака желудка у 113 больных. Печеночные метастазы отмечены наиболее часто в случаях интестинального типа рака, локализации опухоли в антральном отделе желудка, инвазии венозных сосудов и анэуплоидного типа опухоли. Легочные (исключая округлые метастазы) и плевральные метастазы чаще развивались при диплоидных опухолях и в случаях инфильтрации серозной оболочки. Перитонеальные метастазы наблюдались чаще при опухолях проксимального отдела или поражающих весь желудок, при диффузном типе рака и опухолях, вовлекающих все слои желудочной стенки. Во всех случаях развития костных метастазов имелось метастатическое поражение лимфатических узлов.
Клинико-патологическое исследование характера метастазирования рака желудка, проведенное Mishima Y. с соавт. [150], показало, что гистологическое строение первичной опухоли также имеет тесную взаимосвязь с типом метастазов. Авторы анализировали результаты 173 аутопсий у больных с нерезектабельным раком желудка и установили следующие особенности развития наиболее часто встречающихся метастазов: 1. Печеночные метастазы: Дифференцированные раки, распространяясь гематогенным путем через портальную вену, дают экспансивный тип роста метастазов в печени. Вместе с тем, опухолевые клетки недифференцированных опухолей могут распространяться в печень по лимфатическим путям через ворота печени. Они формируют множественные бугорковые метастазы. Перитонеальные метастазы: Перитонеальные метастазы отмечаются наиболее часто при недифференцированном типе опухоли. Попав в брюшную полость из первичной опухоли, раковые клетки диссеминируют по поверхности брюшины, продуцируя множественные метастазы. При дифференцированном типе рака перитонеальные метастазы развиваются главным образом через забрюшинные и мезентериальные лимфатические узлы вместе с ретроградным током лимфы. Метастазы в лимфатических узлах: Частота лимфогенных метастазов при недифференцированном типе рака значительно выше, чем при дифференцированном. Высоко- и умеренно дифференцированные желудочные раки метастазируют предпочтительно в печень, в то время как недиференцированный тип рака имеет тенденцию к перитонеальной диссеминации и поражению лимфатических узлов. Возраст также влияет на тип метастазирования. Перитонеальная диссеминация наиболее часто отмечена у молодых больных, как при дифференцированном, так и недифференцированном типах рака. Обширное лимфогенное метастазирование у молодых больных также чаще наблюдается при недифференцированном типе, при дифференцированном типе не отмечено различий в частоте лимфогенного метастазирования в зависимости от возраста. Относительно печеночных метастазов нет различий в их частоте в различных возрастных группах.
Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака желудка
Maehara Y. с соавт. [139] обнаружили перстневидноклеточный рак у 51 (3,4%) из 1500 оперированных по поводу рака желудка. Авторы отмечают молодой возраст больных и преобладание женщин в этой группе. Опухоль чаще имела маленькие размеры и располагалась в теле желудка. Глубина инвазии и распространение по лимфатическим узлам было менее выражено, чем при других формах рака. Среди больных перстневидноклеточной карциномой ранний рак обнаружен в 54,9% случаев, при других гистологических формах - в 24,6%. В 15,7% случаев вмешательство по поводу перстневидноклеточного рака носило паллиативный характер. Показатель 5-летней выживаемости при перстневидноклеточном раке составил 74,5% и 52,4% при других формах рака желудка. Авторы делают вывод о том, что среди больных перстневидноклеточным раком распространенность опухоли обычно меньше, чем при других формах, поэтому продолжительность жизни после хирургического лечения у них может оказаться долгой.
В связи с существующими противоречиями в оценке прогноза при перстневидноклеточном раке корейские ученые [ 99 ] изучили клинико морфологические различия между перстневидноклеточным раком и другими формами рака желудка среди 3104 больных с гистологически верифицированным диагнозом. Из них у 556 имелся перстневидноклеточный рак. Остальных больных с неперстневидноклеточным раком авторы разделили на две группы: высокодифференцированную (1167 больных), в которую включили папиллярную, высоко- и умереннодифференцированную аденокарциному, и низкодифференцированную (1381 больных), в которую вошли муцинозная, низкодифференцированная аденокарцинома и недифференцированный рак. При перстневидноклеточном раке авторы отметили преобладание женщин и лиц молодого возраста, высокую частоту раннего рака (47,7% против 36,2% и 18,0% в высоко- и низкодифференцированных группах), низкую частоту локализации опухоли в дистальном отделе желудка (39,4% против 53,9% и 44,1%). При раннем раке у больных перстневидноклеточным раком чаще имелся рак в пределах слизистой оболочки (71,0% против 45,5% и 38,%%), реже наблюдались метастазы в лимфатических узлах (5,7% против 13,2% и 20,6%). В распространенных стадиях для перстневидноклеточного рака был характерен большой процент диффузно-инфильтративного рака (19,2% против 4,6% и 7,1%), низкая частота метастазов в печени (0,3%) против 2,6%) и 1,4%) и высокая частота перитонеальных метастазов (7,9% против 4,6%) и 7,1% ). При раннем перстневидноклеточном раке отмечена высокая 5-летняя выживаемость (93,4% против 92,2% и 91,7%), однако при распространенном раке она была хуже, чем в высоко- и низкодифференцированных группах (47,2% против 58,8% и 52,0%).
Схожие данные получены японскими авторами [ 131 ], которые анализировали 120 больных ранним и 54 больных распространенным перстневидноклеточным раком. При раннем раке отмечена преимущественная локализация опухоли в теле желудка, высокий процент «вдавленного» типа опухоли и большой диаметр поражения. Выживаемость при раннем перстневидноклеточном раке оказалась лучше, чем в группе неперстневидноклеточного рака, что, по мнению авторов, может быть основанием для уменьшения объема лимфодиссекции при этой форме опухоли. При распространенном раке авторы не выявили существенных различий выживаемости в зависимости от гистологического строения опухоли. Таким образом, углубленное изучение перстневидноклеточного рака представляет интерес по следующим причинам: 1.
Перстневидноклеточный рак имеет четкие морфологические критерии и легко может быть выделен в особую группу с целью научного исследования и практического использования. 2. В литературе имеются значительные противоречия в оценке злокачественности этой морфологической формы и отдаленных результатов ее лечения. В нашей стране перстневидноклеточный рак традиционно относят к прогностически неблагоприятной форме с плохими отдаленными результатами. В публикациях японских авторов отдаленные результаты перстневидноклеточного рака практически не уступают таковым при аденокарциноме. 3. В самом морфологическом строении опухоли также имеются противоречия: выраженное нарушение тканевой структуры сочетается с выраженным слизеобразованием, свидетельствующим, в определенной степени, о сохранении дифференцировки на клеточном уровне.
Анализ собственных наблюдений
Таким образом, дополнительное лечение, включающее химиотерапию (ЕАР) или химиоиммунотерапию (ЕАР+декарис), не привело к улучшению результатов хирургического лечения перстневидноклеточного рака желудка. Вместе с тем, отмечена определенная эффективность указанной схемы химиотерапии при хирургическом лечении аденокарциномы и недифференцированного рака желудка. Заключение. В результате проведенного исследования выявлены следующие клинико-морфологические особенности перстневидно-клеточного рака:
Перстневидноклеточный рак достоверно чаще наблюдается у женщин, чем у мужчин. Эта гистологическая форма рака развивается в более молодом возрасте пациентов, чем аденокарцинома ( средний возраст составляет 53 и 58,8 лет, соответственно). При перстневидноклеточном раке более высокий процент раннего рака по сравнению с другими морфологическими формами (17,2% против 12,3% при аденокарциноме и 6,1% при недифференцированном раке), однако показатель резектабельности при перстневидноклеточном раке ниже, чем при аденокарциноме (73,1% против 82,3%). При перстневидноклеточном раке отсутствует полиповидный тип (В1 по Borrmann) и наблюдается высокий процент диффузного типа (В4) роста опухоли (32,8%). Эта форма рака редко локализуется в проксимальном отделе желудка (5,3%), и, соответственно, отмечен малый процент проксимальных резекций у больных перстневидноклеточным раком желудка (1,3%).
Перстневидноклеточный рак реже метастазирует в регионарные лимфатические узлы по сравнению с другими гистологическими формами, в случаях, когда опухоль не прорастает серозную оболочку (11,6% против 19,5%о при аденокарциноме и 17,4% при недифференцированном раке). В случае прорастания серозной оболочки желудка опухолью частота лимфогенного метастазирования практически одинакова при различных гистологических формах.
При перстневидноклеточном раке отмечен высокий процент метастазирования непосредственно в перигастральную клетчатку и клетчатку сальников (20%).
Выживаемость при перстневидноклеточном раке желудка достоверно лучше, чем при других гистологических формах, в том числе аденокарциноме, если опухоль не прорастает серозную оболочку желудка. Медиана выживаемости, показатели 3-5летней выживаемости составляют 72,1мес, 87,9%, 82,4% против 61,4мес, 80,6%), 73,4% при аденокарциноме и 55,3мес, 73,7%, 55,3%) при недифференцированном раке. При ТЗ-Т4 опухолях выживаемость больных перстневидноклеточным раком резко ухудшается и становится сопоставима с выживаемостью при низкодифференцированной аденокарциноме (22,0мес, 41,2%, 28,2% против 18,5мес, 35,6%, 31,4%). Присутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах устраняет различия в выживаемости у больных с разными морфологическими формами рака желудка.
Выживаемость при перстневидноклеточном раке у женщин достоверно лучше, чем у мужчин, что обусловлено выявляемостью перстневидноклеточного рака у мужчин в более поздних стадиях. Выживаемость у больных перстневидноклеточным раком желудка моложе 50 лет достоверно лучше, чем среди больных старше 50лет, причем лучшие отдаленные результаты у лиц моложе 50 лет прослеживаются при анализе выживаемости с учетом стадии заболевания. Комбинированное лечение (лучевая терапия+операция, операция+химиотерапия ЕАР) не привело к статистически достоверному улучшению отдаленных результатов у больных перстневидноклеточным раком желудка. Гистохимия муцинов при раке желудка является эффективным инструментом, позволяющим изучить степень нарушения морфо-функциональной дифференцировки эпителиальной клетки в процессе опухолевой трансформации, определить роль кишечной метаплазии слизистой оболочки в возникновении опухоли. Перстневидноклеточный рак, характеризующийся выраженным слизеобразованием, тем более интересен для гистохимического изучения, так как определение количественного и качественного состава слизи в этой карциноме и окружающей ее слизистой оболочке может дать дополнительную информацию о гистогенезе и индивидуальном прогнозе заболевания. Перстневидноклеточный рак желудка, являясь одной из разновидностей слизистого рака, характеризуется преимущественно внутриклеточным слизеобразованием. Скопляющаяся в отдельных клетках слизь оттесняет ядро к периферии клетки, сообщая ей перстневидную форму. По классификации Лаурена перстневидноклеточный рак относится к «диффузному или желудочному» типу рака желудка. Целью нашего исследования стало определение прогностической значимости качественного и количественного состава слизи в опухоли и окружающей ее слизистой оболочке при перстневидноклеточном раке желудка. Материал и методы: Послеоперационный материал от 53 больных, оперированных по поводу перстневидноклеточного рака желудка, был изучен гистологически и с использованием гистохимических методик. 21 больному выполнена дистальная субтотальная резекция желудка, 32 -гастрэктомия. В соответствии с Международной TNM-классификацией (1989) стадия 1а имелась у 10 больных, ст.lb - у 6, ст.П - у 16, ст.Ша - у 8, ст.ШЬ - у 9, CT.IV - у 4 больных. Опухоль локализовалась в антральном отделе - у 21 больного, в теле желудка - у 12, в проксимальном отделе - у 9, поражала более двух отделов желудка - у 11 больных. Было проведено сравнительное ретроспективное гистохимическое изучение характера слизеобразования в самой раковой опухоли и в окружающей слизистой оболочке, расположенной на расстоянии Зсм от края опухоли. У 13 больных гистохимически исследованы метастазы в регионарных лимфатических узлах.
Идентификация различных типов муцинов проводилась на фиксированных в формалине и заключенных в парафин кусочках ткани. Для определения нейтральных муцинов использовалась PAS-реакция, в результате которой они окрашивались в бордовый цвет. Для исключения позитивного окрашивания гликогена срезы подвергались предварительной ферментативной обработке диастазой. Для определения кислых муцинов использовался алциановый синий (АВ), который при рН 2,5 окрашивал все сиаломуцины и большую часть сульфомуцинов (особенно те, которые слабо сульфатированы) в светло-голубой цвет. Для селективного выявления сульфомуцинов применялся диаминовый метод с использованием FeC13 (HID), который окрашивал их в корично-черный цвет. Кроме того, для изучения сложного состава слизи на одном и том же срезе применялись комбинированные методы (AB/PAS и HID/AB), которые основывались на последовательной блокировке и окрашивании различных типов муцинов за счет контрастирующих цветов.
Послеоперационные осложнения и летальность при расширенных операциях по поводу рака желудка
Общая послеоперационная летальность в группах больных, перенесших радикальную или паллиативную гастрэктомию или резекцию желудка с различным объемом лимфодиссекции, представлена в таблице 1. После операций с D1 лимфодиссекцией летальность составила 5,4% (29 из 534), после D1+ лимфодиссекции - 1,3% (1 из 78), после D2 лимфодиссекции - 0,6% (2 из 313), после D3 лимфодиссекции - 0% (0 из 18). При всех объемах лимфодиссекции прослеживается более низкий показатель летальности после радикальных вмешательств по сравнению с паллиативными. В то же время, как при радикальных, так и паллиативных операциях, показатель послеоперационной летальности ниже в группах с расширенной лимфодиссекцией, чем при D1-операциях. После радикальных операций с лимфодиссекцией D1 послеоперационная летальность составила 4,2% (15 из 357), с лимфодиссекцией D1+ - 1,4% (1 из 69), с лимфодиссекцией D2 - 0,4% (1 из 271), с лимфодиссекцией D3 - умерших не было. После паллиативных вмешательств летальность в группах с D1 и D2 лимфодиссекциями составила 7,9% (14 из 177) и 2,4% (1 из 42), соответственно. Умерших в группах с D1+ и D3 лимфодиссекциями не было.
Причины летальных исходов и структура всех послеоперационных осложнений представлены в таблице 2. После 534 операций с D1 лимфодиссекцией умерли 29 больных. Большинство осложнений, приведших к летальному исходу (17 больных), можно отнести к «терапевтическим». Ими были инфаркт миокарда- у 3, острая сердечнососудистая недостаточность - у 2, пневмония - у 2, тромбоэмболия легочной артерии - у 2, илео-феморальный тромбоз - у 1, нарушение мозгового кровообращения - у 1, острая почечная недостаточность - у 2, острая печеночная недостаточность - у 2, урогенный сепсис и сепсис на фоне пневмонии - у 2 больных. У 12 больных причиной смерти после операций с D1 лимфодиссекцией явились «хирургические» осложнения: кишечная непроходимость - у 4 больных, кишечный свищ - у 1, внутрибрюшное кровотечение - у 2, ДВС-синдром - у 1, панкреонекроз - у 2, абсцесс брюшной полости - у 1, несостоятельность швов культи 12-перстной кишки - у 1. В группе больных с D1 лимфодиссекцией почти половина летальных исходов (14 из 29) наблюдалась после паллиативных операций. После радикальных операций с D1 лимфодиссекцией умерли 15 больных, из них у 6 причиной смерти явились «хирургические» осложнения (кишечная непроходимость - у 2, панкреонекроз - у 2, внутрибрюшной кровотечение - у 1, абсцесс - у 1), у 9 - «терапевтические» осложнения ( пневмония - у 3, инфаркт миокарда - у 2, тромбоэмболические осложнения - у 2, острая почечная и острая печеночная недостаточность у 2).
После операций с D1+ лимфодиссекцией умер один больной от осложнений, связанных со спаечной кишечной непроходимостью. Летальные исходы после 313 операций с D2 лимфодиссекцией отмечены у 2 больных, их причинами были кишечная непроходимость и тромбоэмболия легочной артерии. После операций с D3 лимфодиссекцией умерших не было.
Следует отметить низкую частоту несостоятельности швов полых органов, в том числе пищеводных анастомозов, в структуре всех послеоперационных осложнений. Это осложнение перестало значиться в числе ведущих причин послеоперационной летальности. Всего несостоятельность швов полых органов среди 943 больных, оперированных в период 1994-02гг., наблюдалась у 7 (0,7%) больных.
Из них от несостоятельности швов культи 12-перстной кишки умер один больной. Благодаря применяемой в отделении абдоминальной онкологии РОНЦ методике пищеводно-кишечного анастомоза несостоятельность его швов отмечена только в 2 (0,2%) случаях, причем оба закончились выздоровлением больных. Еще 2 случая несостоятельности культи 12-перстной кишки, 1 случай несостоятельности швов оставшейся части желудка после проксимальной резекции и 1 случай несостоятельности швов толстокишечного анастомоза после комбинированной операции также закончились выздоровлением больных. Несостоятельности швов желудочно-кишечного анастомоза не было.
Все случаи несостоятельности швов полых органов наблюдались в группе больных с D1 лимфодиссекцией. В группах больных с расширенной лимфодиссекцией несостоятельности швов полых органов не было.
В условиях, когда частота и тяжесть хирургических осложнений снизились за счет повышения надежности применяемых анастомозов, в структуре послеоперационных осложнений возрос удельный вес «терапевтических» осложнений, среди которых ведущее место занимают инфаркт миокарда и острая сердечно-сосудистая недостаточность, тромбоэмболические осложнения, пневмония, нарушение мозгового кровообращения. В группе с D1 лимфодиссекцией эти осложнения отмечены у 11 (2,0%), 6 (1,1%), 3 (0,6%), 23(4,3%) больных, в группе с D2 лимфодиссекцией - у 7(2,2%), 2(0,6%), 2(0,6%), 12(3,8%) больных, соответственно.
![Комбинированное лечение рака желудка IV стадии [Электронный ресурс]](/i/i/4300/175838.png "Комбинированное лечение рака желудка IV стадии [Электронный ресурс] Попов Дмитрий Николаевич")