Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1 Эпидемиология ВТЭО 12
1.2 Особенности патогенеза и изменений гемостаза у онкологических пациентов 16
1.3 Влияние оперативного вмешательства на систему гемостаза 30
1.4 Нарушение гемостаза у онкологических больных в зависимости от стадии процесса 32
1.5 Профилактика тромбообразования у онкологических пациентов 34
1.6. Антикоагулянты в профилактике ВТЭО у онкологических больных 41
Глава 2. Материалы и методы 48
2.1. Характеристика клинического материала 48
2.2. Методы исследования больных 62
2.3. Методы статистического анализа 71
Глава 3. Влияние различных способов профилактики послеоперационных тромботических осложнений на систему гемостаза онкологического больного
3.1. Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде без использования антикоагулянтов 80
3.2 Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде при использовании стандартной дозировки антикоагулянта 92
3.3 Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде при индивидуальном подборе дозы антикоагулянта . 105
Глава 4. Оценка эффективности и безопасности различных способов антикоагулянтной профилактики 125
Глава 5. Обсуждение результатов 134
Выводы 142
Практические рекомендации 144
Список литературы
- Влияние оперативного вмешательства на систему гемостаза
- Профилактика тромбообразования у онкологических пациентов
- Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде при использовании стандартной дозировки антикоагулянта
- Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде при индивидуальном подборе дозы антикоагулянта
Влияние оперативного вмешательства на систему гемостаза
Венозные тромбозы занимают лидирующие позиции в заболеваемости человека. С этим диагнозом и его осложнениями сталкиваются в клинической практике врачи различных специальностей. В общей популяции ежегодно фиксируется 50-70 случаев тромбоза глубоких вен на 100 тыс. населения. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) регистрируется с частотой 35-40 эпизодов на 100 тыс. населения в год [2, 49, 51, 56].
По данным разных авторов в США ежегодно диагноз тромбоза глубоких вен устанавливается 1 млн. пациентов, что влечет за собой от 50 до 200 тыс. летальных случаев развития ТЭЛА [1, 214].
В условиях многопрофильного стационара ТЭЛА наблюдается у 15-20 на 1000 лечившихся пациентов. При этом у 3-5 из них она закончится летальным исходом в раннем послеоперационном периоде [11, 240].
В Российской Федерации летальность от ТЭЛА почти в 2 раза выше, чем в Соединенных Штатах, а диагноз венозного тромбоза устанавливается американскими врачами в три раза чаще. Обобщая результаты 24 проспективных исследований послеоперационных ВТЭО, можно утверждать, что вероятность развития этого послеоперационного осложнения составляет в среднем 29%. Таким образом, при целенаправленном поиске в послеоперационном периоде частота выявления венозного тромбоза возрастает в несколько раз [1,24,29,93,102].
В последнее время А.П. Момот отмечает увеличение тромбогенности среди населения, связывая последнее с возрастанием генетического груза полиморфизма в последующих поколениях [42]. Соответственно, при воздействии провоцирующих факторов, таких как опухоль, оперативное вмешательство, химиогормонтерапия, чаще реализуются тромботические осложнения [20,207,209,230,236,238]. К настоящему времени показатель распространенности злокачественных заболеваний составил более 2000 на 100000 населения в России. При анализе заболеваемости последних лет также выявлена тенденция к увеличению данного показателя. Отличительной особенностью современного пациента со злокачественными опухолями является пожилой возраст, преобладание распространенных форм рака, тяжелая сопутствующая патология и необходимость проведения многокомпонентного лечения. Все вышеперечисленные составляющие является дополнительными факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). Россия отностися к странам с высоким уровнем заболеваемости раком желудка. При этом у более 60% больных первично дивагностированны распространенные стадии. Колоректальный рак занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемость в России и в мире. Несмотря на совершенствование ранней диагностики, уже на этапе постановки диагноза у 20% больных выявляются отдаленные метастазы [23,60].
Нарушения сбалансированного функционирования свертывающей системы крови и их последствия (тромбозы и геморрагии) - одна из основных причин смерти среди пациентов с опухолевыми заболеваниями [42,253].
Тромбоэмболия легочной артерии является непосредственной причиной смерти у 18% онкологических больных и занимает второе место в структуре смертности пациентов со злокачественными новообразованиями. В течение первого года после постановки диагноза рака кумулятивная частота ВТЭО составляет 24,6 случаев на 1000 пациентов. Приблизительно 500 летальных случаев ВТЭО на 100 тысяч пациентов в год регистрируется при наличии злокачественного новообразования, что в 47 раз выше, чем в общей популяции [30,37,93, 135, 152, 193, 233,235].
Не исключено, что частота ТГВ и ТЭЛА у онкологических больных занижена, так как по данным аутопсии этот показатель может превышать 50%, в то время как клинически данное состояние диагностируется лишь в 4-20% случаев. Многие исследователи обращают внимание на увеличение частоты ТВ и ТЭЛА у онкологических больных в последнее время (с 1995 по 2002 увеличилась на 36%) [29, 96, 177,234].
В исследовании Khorana (2007) отмечено, что венозный тромбоз и ТЭЛА увеличивают внутригоспитальную летальность стационарных больных, как при наличии метастазов, так и без них [156].
Широко известно, что среди госпитализированных пациентов хирургического и общего профиля раковые больные составляют группу особо высокого риска в отношении развития ВТЭО. С помощью активного поиска флеботромбоза в различных бассейнах с использованием методов радиоиндикации и ультразвукового ангиосканирования установлено, что даже стандартные оперативные вмешательства сопровождаются формированием венозного тромбоза в глубоких и или поверхностных венах в 20-30 наблюдений. При этом частота тромботических осложнений у онкологических пациентов достигала 41% случаев, тогда как в группе общехирургического профиля она составила лишь 26% [32,44,103,122,142,215,221].
На основе ретроспективного анализа протоколов вскрытий, ряд исследователей указывают на более низкий процент ВТЭО. Так резекция желудка и гастрэктомия в 7,8% случаев осложняются летальной тромбоэмболией легочной артерии, гемиколэктомия - 2,6%. При этом 5% эмболий развились во время операции, 67% в течение первой недели, 15% -второй. Оставшееся число наблюдений (18%) составили ТЭЛА, возникшие на 15-45 сутки [24,137,159,218].
Зарубежные и отечественные ученые отмечают, что пациенты с неоплазмами имеют в 2-8 раза больше риск развития ВТЭО, чем пациенты общей популяции, в большей степени у мужчин. В процентном выражении послеоперационный ТГВ при онкологических заболеваниях встречается у 66-67% пациентов, что более чем в 2 раза превышает аналогичный показатель в общей хирургии [49,153,155,167,194]. Более чем у 20% больных со злокачественными новообразованиями до хирургического вмешательства выявляется венозный тромбоз и легочная тромбоэмболия. При использовании метода радиоиндикации с фибриногеном, меченным 125 I, частота послеоперационного флеботромбоза у пациентов раком желудка и кишечника составила 53,3% [181,185,191].
При хирургических вмешательствах у больных, не получавших профилактики, частота бессимптомного дистального ТГВ (тромбоза глубоких вен) составляет - 40-80%, проксимального ТГВ - 10-20%, ТЭЛА - 1-5% [3,108,179].
В исследовании MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assesment) наибольший риск ВТЭО имели пациенты со злокачественными заболеваниями крови, за ними следовали больные раком легких и желудочно-кишечного тракта [132,137,151,198]. Согласно данным Khorana, частота венозного тромбоза у госпитализированных онкологических пациентов варьирует в пределах от 0,6% до 18% [156]. Анализ исследования PREVENT показал, что бессимптомные проксимальные тромбозы глубоких вен голени сочетаются с увеличением смертности и чаще возникают при распространенном онкологическом процессе [172].
Профилактика тромбообразования у онкологических пациентов
Случаи возникновения ВТЭО на фоне применения стандартных схем антикоагулянтной профилактики НМГ и НФГ позволяют сделать вывод, что у онкологических больных имеется препятствие для эффективного проявления противотромботического действия антикоагулянтов. Вероятно, этим препятствием является нарушение функционирования антитромбина и персистирующая тромбинемия [154,265]. Антикоагуляционный эффект кумаринов опосредован через ингибирование карбоксилирования витамин К-зависимых факторов свертывания II, VII, IX, X. ОАК также реализуют потенциально тромбогенный эффект путем задержки синтеза естественных ингибиторов свертывания (протеины С и S). Первоначально ОАК угнетают синтез фактора VII и только затем начинают снижаться концентрации других факторов, чувствительных к кумаринам. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции и иногда тромбоза в период перехода от, например, гепаринов на ОАК [117,198,263].
Антикоагулянтный эффект может быть нарушен при мутации факторов свертывания крови - протромбин, фибриноген, XI, V, VII, а также при наличие антител к некоторым фактором свертывания [48].
Оральные антикоагулянты вмешиваются в продукцию ряда белков свертывания крови клетками печени – гепатоцитами. Ими оказались II, VII, IX и X факторы свертывания, которые были впоследствии объединены под названием белков протромбинового комплекса. Последующие исследования показали, что будучи антагонистами витамина К оральные антикоагулянты вмешивались в формирование белковой молекулы и способствовали формированию неактивных протеинов, получивших название PIVKA 45 протеинов, т.е. белков, сформированных в отсутствие витамина К. Работы последних лет обнаружили, что ОАК оказывают влияние не только на формирование прокоагулянтов, но способны ингибировать и формирование в печеночных клетках таких естественных антикоагулянтов, как протеин С и протеин S, а также протеин Z и остеокальцин [43,232].
Синтез протеина С в печени значительно зависит от ее функционального состояния, поэтому при ДВС-синдроме синтез резко снижается. Значительное снижение уровней физиологических антикоагулянтов прогностически неблагоприятно [117,223]. Действие оральных антикоагулянтов усиливают гиповитаминоз К и С, недостаточность функция печени, нарушающая метаболизм витамина К [27, 233]. Значительные повреждения печени знаменуются более высоким риском кровотечения при проведении антикоагулянтной терапии, если МНО более 1,4 [102].
Варианты снижения синтеза факторов свертывания гепатоцитами при извращении белково-синтетической функции печени могут сопровождаться повышением фибринолитического и антикоагулянтного потенциалов крови, а также сочетаться с тромбоцитопеническими нарушениями в системе гемостаза. Повышение АЧТВ и снижение показателей протромбиного теста у ряда онкологических больных является следствием нарушений синтеза факторов IX, II, VII, X ( псевдоварфариновый эффект) вследствие поражения печени.
Специфическое (опухолевое или метастатическое) поражение печени нередко сопровождается снижением синтеза протеинов С и S, оказывающих антитромботическое действие [93,117,174,264].
Эксперименты с варфарином подтвердили, что активность цистеиновой протеазы зависит от наличия витамина К [210]. Следовательно, при использовании антикоагулянтов у онкологических больных высокие риски развития как тромботических, так геморрагических осложнений.
Таким образом, развитие тромботических осложнений на фоне антикоагулянтной профилактики и высокий риск геморрагических осложнений свидетельствуют о необходимости разработки и применения действенных методов профилактики тромбозов у онкологических больных. В настоящее время идет активное изучение нарушений гемостаза и их влияние на развитие флеботромбоза среди различных групп пациентов и в многообразных клинических ситуациях. Выявление этих состояний может значительно влиять на объем профилактических мер по предупреждению флеботромбоза [69,102].
В настоящее время с целью своевременного выявления гиперкоагуляционного синдрома внедряются методы глобальной оценки свертывающей системы, такие как тест генерации тромбина и тромбодинамика [52,77,261]. В последние годы получены данные, свидетельствующие о том, что активация коагуляционного гемостаза реализуется преимущественно по внешнему механизму процесса свертывания, т.е. путем воздействия тканевого тромбопластина и так называемых раковых прокоагулянтов на факторы VII и X. Этим возможно объясняется значительное число геморрагических осложнений при приеме непрямых антикоагулянтов [145].
Эффективность гепаринопрофилактики ТГВНК может быть повышена, если антикоагулянт подобран не в фиксированной, а в индивидуальной дозе, соответствующей особенностям системы гемостаза конкретного больного, степени активации факторов тромбообразования, индуцированного операцией, травмой либо болезнью и чувствительностью организма к гепарину. Это позволит достичь стойкого антикоагулянтного эффекта, вероятность тромбообразования при котором уменьшится в большей степени, чем при назначении перарата в фиксированной дозе [263]. Выявлено снижение ТГВНК с 39% на фиксированных дозах гепарина до 13% при управляемой гипокоагуляции ( АЧТВ 31,5-36 сек.), что может быть рекомендован для пациентов высокой группы риска. Однако, ложная гипокоагуляция по данному показателю и гепаринорезистентность у значительного числа онкологических больных требуют лабораторного контроля.
Следует учитывать, что нет строго патогномоничных лабораторных признаков ДВС-синдрома.
Таким образом, крайне важно изучить реакцию системы гемостаза у онкологических больных на использование профилактических доз гепаринов с учетом современных диагностических возможностей. У онкологических пациентов необходимо своевременное выявление на всех этапах лечения состояния тромботической готовности, а также наблюдение за эффективной терапией данного состояния.
Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде при использовании стандартной дозировки антикоагулянта
Опухоли органов желудочно-кишечного тракта были представлены раком различных стадий: I стадия – 2 больных (2,67%), II стадия – 35 ( 46,67%), III стадия – 20 (26,67%), IV стадия – 18 ( 24%) (таблица 4). Наиболее часто диагностировали аденокарциному желудка, ободочной кишки и прямой кишки в контрольной группе.
При анализе показателей гемостаза пациентов первой группы в дооперационном обследовании не выявлено статистически значимых различий общеоценочных показателей - АЧТВ, МНО и тромбиногово времени, а также дефицита антитромбина. Однако по первоначальным данным у онкологических больных наблюдается увеличение показателей тромбогенного риска, таких как фибриноген (4,12 г л), РФМК (7,34мг 100мл), D-димера (0,67 мкг мл) (таблица 22).
Гиперфибриногенемия выявлена у 32 пациентов (42,66%). Увеличение уровня РФМК обнаружено у 36 (48%) больных. Высокий уровень D-димера отмечен в 47 случаях (62,66%). Недостаточность уровня антитромбина зарегистрирована у 8 больных (10,67%).
Изначально средние значения количества тромбоцитов соответствовало норме (282х109 л), тем не менее тромбоцитоз обнаружен в 10 (13,33%) наблюдений.
При анализе свертывающей системы в послеоперационном периоде у пациентов раком органов брюшной полости показатели коагуляционного гемостаза, такие как АЧТВ, МНО, тромбиновое время также не выявили значительных отклонений от нормативных значений. Обнаружена достоверная тенденция к снижению уровня антитромбина после хирургического вмешательства. Учитывая, что дефицит естественных антикоагулянтов может быть обусловлен заболевания печени, в том числе и метастатическим поражением органа, проведена оценка показателя ЛДГ, которая не выявила достоверного отклонения от нормы. Таблица 22.
В послеоперационном периоде выявлена активация внутрисосудистого свертывания крови, которая выражалась в нарастании по сравнению с первичными параметрами уровней фибриногена до 5,02 г л, РФМК до 13,42 мг 100мл и D-димера до 1,35 мкг мл. Истинный дефицит антитромбина выявлен у 37 пациентов (49,33%). Средние значения количества тромбоцитов укладывались в нормативные рамки, при этом тромбоцитоз обнаружен у 11(14,66%) пациентов (табл. 23).
Частота тромботических и геморрагических послеоперационных осложнений в первой группе приведена в таблице 24. Показано, что при отсутствии медикаментозные методов профилактики ВТЭО в послеоперационном периоде развиваются у трети онкологических больных. Представляется интересным в теоретическом и практическом плане провести сравнение подгрупп пациентов с тромбозом и отсутствием последнего по показателям дооперационного обследования.
Как видно из таблицы 25, образование тромбоза после операции не коррелирует ни с полом, ни с гистотипом рака. Ни для одного из приведенных показателей не наблюдается статистически значимых различий между подгруппами пациентов с наличием и отсутствием тромботических осложнений в послеоперационном периоде. Прослеживается тенденция (без достижения уровня статистической значимости) увеличения числа венозного тромбоза при наличии отдаленных метастазов и тромботического анамнеза. Таблица 25. Сравнение дооперационных факторов риска пациентов 1 группы с наличием тромбоза после операции и без него.
Нейроэндокринный 1 (100,00%) 0(0,0%) Перстневидноклеточный 4 (66,67%) 2 (33,33%) Плоскоклеточный 3 (100,00%) 0 (0,00%) Недифференцированный рак 1 (100,00%) 0 (0,00%) Стадия рака I 1 (50,00%) 1 (50,00%) 0,094
Таким образом, такие дооперационные показатели как фибриноген, РФМК, D-димер слабо коррелируют с послеоперационными тромботическими осложнениями у онкологических пациентов. Данные изменения коагулограммы в большей мере обусловлены опухолевым процессом.
Исходя из вышесказанного, можно сделать заключение, что сравнение отдельных показателей в дооперационном периоде не позволяет прогнозировать возникновение тромботических осложнений в послеоперационном периоде. Рис. 8. Диаграмма рассеяния канонических значений дискриминантной модели 1 группы для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей пациентов в предоперационном периоде.
Для определения возможности прогнозирования послеоперационного тромбоза, по совокупности показателей в анамнезе, был использован дискриминантный метод статистического анализа, позволяющий построить прогностическую модель на основании линейной комбинации показателей, с определением вклада каждого показателя в дискриминацию групп. После исключения из анализа наименее информативных показателей были получены следующие результаты (рис. 8 и таблица 27).
Для прогнозирования развития венозного тромбоза в модели использовали все показатели, полученные в предоперационном периоде (пол, возраст, наличие метастазов, вид операции, тромбоз в анамнезе, гистотип рака, стадия рака, возраст, тест Каприни, АЧТВ, МНО, тромбиновое время, фибриноген, антитромбин, РФМК, D-димер, гемоглобин, гематокрит, тромбоциты). Тем не менее четкого разделения на исследуемые подгруппы получено не было (таблица 27). Таблица 27. Матрица классификации 1 группы для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей пациентов в преодоперационном периоде.
При анализе таблицы классификации отмечено, что прогноз венозного тромбоза по данным факторам риска определяется со многими ошибками, при этом значимость рассчитанных коэффициентов в модели оказалась неудовлетворительная. Таким образом, совокупность перечисленных дооперационных показателей, не может быть использована для выделения группы онкологических больных с наиболее высоким риском тромботических осложнений.
Изменения функционального состояния свертывающей системы в послеоперационном периоде при индивидуальном подборе дозы антикоагулянта
Аналогично первой группе, во второй группе выполнено ретроспекпивное разделение на подгруппы с тромбозом и без ВТЭО с целью выявления значимых различий (табл. 35, 36).
Как видно из таблицы 35, значимого влияния пола на венозный тромбоз во второй группе также не отмечено. То же можно сказать и о наличие отдаленных метастазов у больного, типа оперативного пособия. Гистотип и стадия рака также не повлияли на частоту возникновения тромботических осложнений в послеоперационном периоде (p 0,05).
Статистически значимую зависимость (p=0.036) показал фактор наличия тромботического эпизода в анамнезе. В подгруппе без ВТЭО, тромботический эпизод в анамнезе отмечался у 1 больного (1,67%). В подгруппе с послеоперационном тромбозом тромботические эксцессы в анамнезе отмечались у 3 (17,65%) пациентов.
При оценке показателей свертывающей системы регистрируется схожая картина при первичном исследовании плазмы крови, т.е. высокие цифры фириногена, РФМК и D-димера.
При сопоставлении подгрупп с ВТЭО и без тромботических осложнений в послеоперационном периоде выявлены схожие тенденции с контрольной группой – более высокие уровни РФМК и D-димера, а также дефицит антитромбина плазмы (таблица 36).
Истинный дефицит антитромбина в группе без тромбоза выявлен в 40,0% случаях (24 больных), в группе с тромбозом – в 64,71% (11 больных).
Единственный фактор, имеющий статистически значимые различия в подгруппах пациентов с наличием и без послеоперационного тромбоза – уровень антитромбина. Так в подгруппе с послеоперационным тромбозом исходно он составлял 83,65%, в сравнении с 91,50% в подгруппе с отсутствием послеоперационного тромбоза ( р=0,046) (таблица 37).
Указанные зависимости подтверждаются для второй группы со стандартной профилактикой антикоагулянтами выявленными статистически значимыми коэффициентами корреляции Спирмена между наличием послеоперационного тромбоза и тромботическим эпизодом в анамнезе и исходным показателем антитромбина (таблица 37). Только для этих параметров коэффициент корреляции имеет статистически значимый уровень.
Как и в случае с контрольной группой пациентов, для определения возможности прогнозирования послеоперационного тромбоза, по совокупности показателей в анамнезе, был использован дискриминантный метод с использованием имеющихся показателей в предоперационный период. После исключения из анализа наименее информативных показателей были получены следующие результаты (рис. 10, таблица 38-40).
Диаграмма рассеяния канонических значений дискриминантной модели 2 группы для прогнозирования послеоперационных тромбозов на основании показателей пациентов в предоперационном периоде.
Следовательно, балльная оценка факторов риска по шкале Caprini, гистотип рака, распространенность опухолевого процесса, первоначальный уровень показателей фибринобразования, тромбоцитов не показывают достоверного прогноза развития венозных тромботических осложнений на хирургическом этапе лечение онкологического больного.
Тем не менее, даже при наличии двух значимых параметров для прогнозирования послеоперационных ВТЭО не получено четкого деления на подгруппы при использовании дискриминантного метода.
Как видно из рисунка 10 и таблицы 38, дискриминантная модель может прогнозировать только появление проксимального тромбоза, и только с точностью 49,35%. Как видно из диаграммы рассеяния канонических значений, метки, соответствующие дистальным тромбозам располагаются внутри массива из меток, соответствующих пациентов без послеоперационного тромбоза. Учитывая то, что из использованных в модели показателей часть имеет p уровень 0,05, данная модель не имеет оснований для использования в других выборках пациентов.
По аналогии с первыми двумя группами проведен анализ статистической зависимости тромбоза и факторов риска. В основной группе не обнаружена достоверная зависимость между полом и развитием венозного тромбоза и между наличием отдаленных метастазов и возникновением ВТЭО, зависимость различий составила p=1,0. Также не обнаружена зависимость типа оперативного вмешательства, гистотипа рака и стадии с тромботическими осложнениями (таблица 45). Обращает внимание большее число ВТЭО при недифференцированном рак, а также III и IV стадиях рака.
При анализе системы гемостаза на 7- 10 сутки (таблица 47) выявлена незначительная гипокоагуляция по показателю АЧТВ (36,06сек.). Для показателей тромбиновое время и МНО, значимых изменений в послеоперационном периоде не зафиксировано. Однако обнаружены достоверно более низкие значения концентрации фибриногена (4,76 г л) и РФМК (6,77 мг 100мл) в послеоперационном периоде. Уровень D-димера также как в других группах оставался повышенным и составил 1,21 мкг мл. Не зарегистрирована склонность к снижению уровня антитромбина, дефицит последнего выявлен в 8% случаев. Тромбоцитоз обнаружен у 11 больных (17,18%).
Учитывая, что использование факторов риска ВТЭО и предоперационных показателей коагулограммы не возможно достоверно прогнозировать развитие тромботических осложнения, нами предложена методика оценки состояния свертывающей системы в первые сутки послеоперационного периода. Нам представляется возможным прогнозировать развитие послеоперационных тромбозов в зависимости от эффективности действия антикоагулянта использованием глобального теста оценки гемостаза ( рис.12).
