Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Рак желудка - современное состояние проблемы. обзор литературы 17
1.1. Эпидемиология и этиология рака желудка 17
1.2. Хирургическое лечение рака желудка 26
1.3. Интраоперационная лучевая терапия рака желудка 37
1.4. Возможности химиотерапевтического лечения рака желудка 48
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 69
2.1. Характеристика клинического материала 69
2.2. Методики комбинированного и хирургического лечения 85
2.2.1. Технология интраоперационного облучения при раке желудка 85
2.2.2. Методика интраоперационного облучения на фоне внутриартериального введения цисплатина 91
2.2.3 Схемы неоадъювантной химиотерапии 94
2.3. Применение инверсионной вольтамперометрии для определения концентрации платины в биологических тканях 96
2.4. Методика экспериментальной оценки радиосенсибилизирующих свойств цисплатина 99
2.5. Методы оценки результатов лечения 100
2.5.1. Методы оценки непосредственной и отдаленной эффективности комбинированного лечения 100
2.5.2. Морфометрические методы оценки лекарственного патоморфоза 103
2.5.3. Методы оценки иммунологических показателей на этапах комбинированного лечения 105
ГЛАВА III. Интраоперационная лучевая терапия малогабаритным бетатроном миб -в комбинированном лечении рака желудка ... 108
3.1. Физическое обеспечение ИОЛТ малогабаритным бетатроном 110
3.1.1. Распределение поглощенной дозы электронного пучка малогабаритного бетатрона в тканеэквивалентной среде... 117
3.1.2. Подходы к дозиметрическому и радиобиологическому планированию ИОЛТ 126
3.2. Хирургический этап комбинированного лечения с использованием интраоперационного облучения 129
3.2.1. Послеоперационная летальность 129
3.2.2. Особенности течения послеоперационного периода. Ранние послеоперационные осложнения 133
3.3. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения 141
ГЛАВА IV. Интраоперационная лучевая терапия рака желудка на фоне внутриартериального введения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора 150
4.1. Экспериментальная оценка радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина в условиях однократного облучения . 153
4.2. Определение концентрации цисплатина в зоне облучения при внутриартериальном введении 158
4.3. Непосредственные результаты лечения рака желудка с использованием ИОЛТ на фоне внутриартериального введения цисплатина 161
4.4. Терапевтический патоморфоз тканей при интраоперационном облучении на фоне введения цисплатина 170
4.5. Отдаленная выживаемость больных местнораспространенным раком желудка в исследуемых группах 174
ГЛАВА V. Неоадъювантная химиотерапия антиметаболитами в комбинированном лечении местнораспространенного рака желудка 180
5.1. Непосредственные результаты предоперационной химиотерапии больных раком желудка 183
5.2. Хирургический этап комбинированного лечения 190
2.2. Ближайшие и отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка в сравнительном аспекте 197
ГЛАВА VI. Применение неоадъювантнои химиотерапии в сочетании с интраоперационным облучением 204
6.1. Оценка непосредственной эффективности и токсичности неоадъювантной химиотерапии 208
6.2 Лекарственный патоморфоз рака желудка в зависимости от способа неоадъювантной химиотерапии 216
6.3. Особенности хирургического этапа лечения 225
6.4. Иммунологический статус у больных раком желудка в зависимости от вида комбинированного лечения 233
6.5. Оценка эффективности комбинированного лечения в отдаленные сроки наблюдения 240
6.6. Отдаленная эффективность комбинированного лечения в зависимости от различных прогностических факторов опухолевого процесса 243
Заключение 254
Выводы 285
Список литературы 289
- Эпидемиология и этиология рака желудка
- Технология интраоперационного облучения при раке желудка
- Физическое обеспечение ИОЛТ малогабаритным бетатроном
- Экспериментальная оценка радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина в условиях однократного облучения
Введение к работе
Актуальность. Несмотря на устойчивую тенденцию последних десятилетий по снижению заболеваемости, рак желудка прочно занимает одно из ведущих мест среди злокачественных опухолей. Высока доля пациентов, впервые обратившихся за медицинской помощью с диссеминированным процессом. Большинство больных поступают в специализированные лечебные учреждения с местнораспространенным раком, когда операция носит условно радикальный характер, что не может положительно сказаться на показателях отдаленной выживаемости [83, 90, 154,268,286].
Попытки решить проблему улучшения результатов лечения РЖ за счет внедрения в практику радикальных операций с расширенной лимфодиссекцией, пока не получили достаточно широкого признания. В мировой литературе имеются диаметрально противоположные точки зрения об эффективности подобных операций, обсуждается вопрос о феномене «миграции стадии», связанном с расширенными оперативными вмешательствами [213-215, 551]. Ряд авторов рассматривают возможность сочетания операций с перигастралыюй диссекцией в объеме D2 и более с консервативными методами лечения рака желудка [236, 279].
В целом, теоретическая целесообразность комбинированного противоопухолевого воздействия при местнораспространешюм РЖ не вызывает сомнений. Наиболее привлекательными выглядят предоперационные режимы химио- и/или лучевой терапии в сочетании с радикальной операцией. Включение дополнительных методов позволяет подавить злокачественный потенциал опухолевых клеток и привести к уменьшению объема первичной опухоли. В результате можно рассчитывать на улучшение отдаленных результатов лечения [155, 169, 502].
Однако на практике неоадъювантная терапия применяется слишком
редко. Настороженное отношение к ней связано с существующей точкой
зрения о высокой резистентности рака желудка к цитостатическому и
лучевому методам лечения. Большинство существующих схем
химиотерапии обладает низкой эффективностью и высокой токсичностью,
что может негативно сказаться на репаративных процессах в
послеоперационном периоде. Существенным недостатком
предоперационной лучевой терапии является повреждение нормальных тканей, попадающих в поле облучения, обеспечение метода требует специальных режимов фракционирования. Основным показанием к дистанционному облучению перед операцией является поражение проксимальных отделов желудка [59, 223, 505].
Альтернативой традиционному дистанционному облучению
является интраоперационная лучевая терапия. Несмотря на то, что метод
активно изучается с 60-ых годов прошлого века, а история его применения
приближается к столетнему юбилею, во многом практическое
использование ИОЛТ остается уделом отдельных
высокоспециализированных онкологических центров [242, 327, 348, 438]. Главным преимуществом интраоперационного облучения является возможность подведения высокой однократной дозы излучения непосредственно к очагу-мишени без какого-либо повреждения критических органов [432, 568].
На современном этапе накоплен определенный опыт применения интраоперационного облучения, отработана технология ИОЛТ, показана его низкая токсичность, метод обеспечивает надежную профилактику локорепюнарных рецидивов [190, 191, 436, 529]. Однако совершенно не изучен вопрос о возможности сочетания ИОЛТ с системными методами лечения, позволяющими контролировать процесс отдаленного метастазирования рака желудка. Кроме того, требует уточнения
возможность эффективного применения цитостатиков в
предоперационном режиме, оценка их оптимального сочетания с другими видами специального лечения.
Практически не исследована проблема использования радиосенсибилизирующих агентов в условиях однократной дозы облучения, во многом это связано с негативными результатами, полученными в 70-ые годы XX века при изучении сочетания ИОЛТ с электронно-акцепторными соединениями (метронидазол и его аналоги) [419, 557]. Единичные работы посвящены состоянию систем гомеостаза на этапах комбинированного лечения больных раком желудка с применением интраоперационного облучения [178].
Таким образом, перспектива улучшения отдаленных результатов лечения местнораспрострапенного РЖ настоятельно требует определить оптимальные программы сочетания лучевого, лекарственного и хирургического воздействия при местнораспространенном раке желудка, оценить непосредственные и отдаленные результаты их совместного использования, изучить возможность и эффективность применения радиосенсибилизаторов в условиях интраоперационного облучения и изменения гомеостаза, возникающие у больных РЖ на пред- и послеоперационных этапах комбинированного лечения. Все вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Оптимизировать схемы комбинированного лечения больных
местнораспространенным раком желудка, с использованием
неоадъювантных режимов цитостатической терапии и
интраоперационного облучения.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
проанализировать отдаленные результаты комбинированного лечения рака желудка с использованием интраоперационной лучевой терапии малогабаритным бетатроном,
в эксперименте оценить радиосенсибилизирующий эффект субтерапевтических доз цисплатина при однократном облучении,
изучить возможности клинического применения внутриартериального введения цисплатина в качестве радиосенсибилизатора в условиях ИОЛТ,
дать оценку эффективности неодъювантного режима цитостатической терапии с использованием кселоды и карбоплатина в комбинированном лечении рака желудка,
провести клиническую апробацию применения предоперационной полихимиотерапии по схеме MPF с последующей радикальной операцией и интраоперационным облучением,
определить частоту и тяжесть местных и общетоксических реакций различных схем химиотерапии, их влияние на течение оперативного и послеоперационного этапов лечения,
разработать меры профилактики возможных реакций и осложнений предложенных многокомпонентных методов комбинированного лечения,
провести сравнительный анализ проявлений лекарственного патоморфоза при различных схемах неоадъювантной цитостатической терапии,
определить показания для разработанных методов комбинированного лечения местнораспространенного рака желудка в зависимости от основных прогностических факторов опухолевого процесса.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА:
Впервые на основании анализа большого клинического материала показана целесообразность и высокая эффективность последовательного применения неоадъювантной химиотерапии и радикального оперативного вмешательства в сочетании с интраоперационным облучением у больных раком желудка. Установлено, что данный метод комбинированного лечения достоверно улучшает отдаленные результаты лечения при местнораспространенным опухолевом процессе.
Проведена экспериментальная и клиническая оценка эффективности интраперационного облучения при применении цисплатина в качестве радиосенсибилизатора. Выявлено, что цисплатин в субтерапевтической дозе 20 мг/м оказывает радиосенсибилизирующее действие на опухоль в условиях однократной дозы облучения.
Выполненный морфологический анализ позволил установить, что неоадъювантная химиотерапия по схеме MPF вызывает значительные нарушения структуры и митотической активности опухолевых клеток и в большинстве случаев приводит к лекарственному патоморфозу II—III степени.
Выявлено, что на этапах комбинированного лечения у больных раком желудка возникают транзиторные изменения в гуморальном звене системы иммунитета, вектор которых зависит от схемы лечения -неоадъювантная химиотерапия оказывает иммунодепрессивное действие, интраоперационное облучение обладает иммунностимулирующим эффектом.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ: По результатам исследования обоснована оптимальная последовательность лекарственного, лучевого и хирургического компонентов комбинированного лечения. Определены показания к выбору
метода лечения в зависимости от основных прогностических факторов местнораспространенного рака желудка опухолевого процесса: при экзофитной опухоли с распространенностью T3.4N0.1, имеющей гистотип, соответствующий аденокарциноме высокой или умеренной степени дифференцировки показано комбинированное лечение по программе радикальная операция с ИОЛТ; при поражении проксимальных отделов желудка и регионарных лимфоузлов II порядка, инфильтративном типе роста опухоли и перстневидноклеточном раке показано применение неоадъювантной химиотерапии по схегле MPF с последующим радикальным оперативным вмешательством в сочетании с интраоперационным облучением.
Разработаны и внедрены в клиническую практику эффективные меры профилактики ранних послеоперационных осложнений, возникающих у больных раком желудка при комбинированном лечении с использованием интраоперационного облучения.
Результаты исследования внедрены в практику и успешно применяются в клиниках ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН.
Основные положения, выносимые на защиту Комбинированное лечение местнораспространенного рака желудка с применением неоадъювантной химиотерапии по схеме MPF и радикальной операцией с интраоперационным облучением малогабаритным бетатроном достоверно увеличивает продолжительность безрецидивного периода и показатели общей 5-летней выживаемости.
Компоненты разработанной программы мультимодального лечения преимущественно влияют на различные составляющие прогрессирования опухолевого процесса - интраоперационная лучевая терапия обеспечивает
надежный локорегионарный контроль, неоадъювантная химиотерапия, существенно подавляя биологическую активность опухолевых клеток, снижает риск развития отдаленных метастазов.
Внутриартериальное введение цисплатина обеспечивает адресную доставку радиосенсибилизатора в зону ИОЛТ в эффективной дозировке. В послеоперационном периоде селективное введение необходимых лекарственных препаратов позволяет более эффективно проводить профилактику ранних осложнений, что достоверно снижает уровень летальности и послеоперационных осложнений.
Математическая обработка проводилась на персональном компьютере с применением пакета прикладных программ Statistica 6.0. Оценку достоверности различий при нормальном распределении коэффициента ассиметрии проводили с использованием t-критерия Стыодента. При анализе распределения, отклоняющихся от нормального, использовали критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.
Лечение больных осуществлялось в торако-абдоминальном отделении ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН (рук. отделения - д.м.н. Тузиков С.А.); морфологические и морфометрические исследования проводились в лаборатории патоморфологии и цитологии опухолей (зав. лабораторией - д.м.н., проф. Перельмутер В.М.), иммунологические исследования в лаборатории иммунологии (зав. лабораторией - д.б.н., проф. Чердынцева Н.В.).
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и указателя литературы, изложена на 357 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 52 рисунками. Указатель
литературы содержит 309 названий работ отечественных и 272 зарубежных авторов.
Апробация работы.
Основные положения работы докладывались и обсуждались на
заседаниях Координационной комиссии и Ученого совета ГУ НИИ
онкологии Томского научного центра СО РАМН (1998-2004 г.г.), Томского
областного общества онкологов (1999-2003 г.г.), на I Казахско-Японском
симпозиуме «Радиомодификаторы в терапии рака» (г. Алма-Ата, сентябрь,
1996 г.), на I Конгрессе Международного совета по интраоперационной
лучевой терапии (г. Памплона, Испания, сентябрь 1998 г.), на
Всероссийской юбилейной конференции, посвященной 20-летию НИИ
онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, июнь 1999 г.), на II съезде онкологов
СНГ (г. Киев, май 2000 г.), на международном конгрессе «Научная
молодежь на пороге XXI века» (г. Томск, июнь 2000 г.), на пленарном
заседании V Всероссийского съезда онкологов (г. Казань, октябрь 2000 г.),
на Юбилейной конференции, посвященной 50-летию онкологической
службы Республики Тыва (г. Кызыл, ноябрь 2000 г.), на межрегиональной
конференции онкологов «Современное лечение рака пищевода, желудка и
панкреатобилиарной зоны» (г. Новосибирск, июнь 2001 г.), на 4-ой
Межрегиональной выставке «Медицина. Здравоохранение.
Фармацевтика.» (г. Томск, октябрь 2001 г.), на межрегиональной научно-
практической конференции «Актуальные вопросы
онкогастроэнтерологии» (г. Барнаул, июнь 2003 г.), на Российской научно-
практической конференции «Новые диагностические и лечебные
технологии в онкологии» (г. Томск, сентябрь 2003 г.), на Российской
научно-практической конференции, посвященной 25-летию НИИ
онкологии ТНЦ СО РАМН (г. Томск, июнь 2004 г.).
Публикации.
Результаты исследований опубликованы в 1 монографии и 73 печатных работах, отражающих основные положения диссертации. Получены 3 патента РФ на изобретения.
Эпидемиология и этиология рака желудка
Несмотря на устойчивую тенденцию, которая стала отмечаться с 60-х годов XX века, по неуклонному снижению заболеваемости и смертности, рак желудка (РЖ) остается часто встречаемым заболеванием, занимая в Российской Федерации в структуре онкологических заболеваний стабильное II место среди мужчин, составляя 12,7% от всех злокачественных новообразований и III место среди женщин - 8,9% соответственно. Ежегодно диагностируется более 50 тыс. новых случаев РЖ [12, 130, 179, 195, 196, 248, 307]. Самые высокие стандартизованные показатели отмечены у мужчин, проживающих в Северо-Западном (Новгородская обл. - 46,58%ооо, Республика Карелия - 45,84%ооо) и Центральном (Костромская обл. - 43,09%ооо, Ивановская обл. - 42,26%ооо) регионах. Заболеваемость среди женщин более чем в 2 раза ниже, однако также «лидируют» административные образования Северо-Западного (Новгородская обл. - 20,31%ооо, Вологодская обл. - 19,24%ооо) и Центрального (Ивановская обл. - 18,32%ооо, Орловская обл. - 18,1%ооо) регионов, кроме того, очень высок стандартизованный показатель заболеваемости РЖ у женского населения Республики Тыва - 18,62%ооо [5, 189,211].
Во многих странах мира рак желудка также широко распространен, каждый год на всех 5 континентах Земли учитывается около 1 млн. первичных случаев рака желудка. Уровень заболеваемости колеблется достаточно в широких пределах, максимальный отмечен у мужского населения Японии - стандартизованный показатель составляет 114,7%ооо, минимальный - у белых женщин США - 3,1%ооо. К регионам, где заболеваемость РЖ традиционно высока, помимо Японии также относятся страны Юго-Восточной Азии, Латинской Америки и республики бывшего СССР [8, 291, 476, 477, 482, 486].
Повсеместно отмечается существенная вариабельность в уровне заболеваемости в зависимости от возрастных и расовых особенностей популяции. Пик заболеваемости приходится на седьмую декаду жизни, как у мужчин, так и у женщин. Так, в России стандартизованный показатель для этой возрастной группе составил - 307,2%ооо и 168,9%ооо соответственно, что примерно в 2 раза чаще, чем у больных в возрасте 60-69 лет, в 4 раза чем у пациентов 50-59 лет и в 68,2 раза, чем у 30-летних [143, 276, 368, 407, 474, 564]. «Этнографические» различия рака желудка наглядно видны на примере США и Новой Зеландии: в первом случае, независимо от пола, патология выявляется у белого населения в 2 раза реже, чем у афроамериканцев [359]. Во втором - пришлое население болеет практически в 3 раза реже, чем аборигены, следует заметить, что заболеваемость раком желудка у маори, коренного населения островов Новой Зеландии, одна из самых высоких в мире [142].
Совершенно очевидно, что на величину показателя заболеваемости населения РЖ оказывает влияние характер и режим питания. Классическими эпидемиологическими исследованиями о роли средовых факторов, в первую очередь питания, показано снижение риска возникновения рака желудка у этнических японцев, постоянно проживающих в США и являющихся эмигрантами второго и третьего поколения. При сравнительном анализе заболеваемость РЖ в Японии составляла - 100%ооо, среди японцев, эмигрировавших в США в первой генерации - 70%ооо, во второй - 35%ооо. Аналогичная ситуация наблюдалась и среди польских эмигрантов в США, у которых после 10 лет жизни в другой стране, показатели заболеваемости РЖ начали приближаться к американским [360, 485, 559].
Смертность от рака желудка, также имеет общемировую тенденцию к снижению, но до сих пор продолжает занимать одно из ведущих мест среди непосредственных причин летальных исходов онкологических больных. Так, в США, где данная патология по частоте встречаемости находится на одном из последних мест, являясь в ряде штатов казуистическим заболеванием, в 1998 г. было зарегистрировано более 22,5 тыс. новых случаев РЖ, при этом, более чем в половине случаев (13,7 тыс.) летальный исход наступил в течение первого года наблюдения [361, 362, 366, 382]. Российская Федерация по рейтингу смертности от рака желудка занимает I место в мире, в 2000 г. по этой причин умерло 43.747 человек [197,271].
Рассматривая общие вопросы заболеваемости РЖ, нельзя не отметить, еще ряд важных аспектов данной проблемы. Рядом авторов отмечено, что сокращается частота эпидемической, кишечной формы рака желудка по классификации P. Lauren, 1965 [455], и напротив, растет распространенность более злокачественно протекающей диффузной эндемической формы [68, 82, 492].
Кроме того, в странах Западной Европы и США, в последние годы отмечается своеобразный сдвиг в локализации злокачественных опухолей верхних отделов пищеварительного тракта. В структуре рака пищевода I место стало занимать поражение нижней трети пищевода, на II месте находится рак пищеводно-желудочного перехода, который имеет железистое происхождение, в отличие от ранее часто выявлявшегося плоскоклеточного рака. Многие авторы связывают это явление с высокой частотой рефлюкс-эзофагита (вплоть до формирования пищевода Барретта) среди населения экономически развитых стран, страдающего ожирением различной степени [140, 198, 199, 245, 260, 263, 420]. Среди раков желудка около половины составляют опухоли проксимальных отделов желудка - изолированное поражение кардии и верхней трети тела. Более того, замечено, что темпы прироста РЖ с поражением кардиального отдела не только не снижаются, а напротив растут. В США за период с 1985 г. по 2000 г. этот показатель составил 4,3% в год, что выше, чем у рака легкого. Причины этого явления пока до конца не ясны, прогнозируются подобные изменения и в странах, относящихся к традиционному «поясу рака пищевода и желудка» [4, 20, 78, 528]. В последнее время в связи с увеличением частоты злокачественного поражения зоны пищеводно-желудочного перехода, а также с особенностями метастазирования, клинического течения и хирургического лечения, данная патология выделяется в отдельную нозологическую единицу - кардиоэзофагеальный рак [52, 85, 109, 141, 183].
Технология интраоперационного облучения при раке желудка
Для интраоперационного облучения в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН применяется малогабаритный бетатрон МИБ-6Э с выведенным пучком быстрых электронов для медицинских целей, который был создан на основе серийно выпускающегося бетатрона, использующегося в инженерной практике для неразрушающей дефектоскопии деталей машин [105]. В радиологии с 60-х годов прошлого века применялась базовая модель малогабаритного бетатрона ПМБ-6Э. Он широко используется и по настоящее время для лечения поверхностно расположенных злокачественных новообразований. На нем полностью отработаны все клинические параметры применения малогабаритного бетатрона и закономерности распределения поглощенной дозы, решены основные вопросы дозиметрического контроля [139, 168]. В бетатроне МИБ-6Э удачно сочетаются экономические и Рис. 1. Общий вид малогабаритного бетатрона МИБ-6Э. технологические достоинства, проявляющиеся в относительной дешевизне ускорителя, простоте его эксплуатации и в достаточно высокой мощности поглощенной дозы в терапевтическом электронном пучке. Небольшие габариты и вес ускорителя дают возможность разместить его непосредственно в операционной с помощью специально созданной механической подвески (рис. 1). Электронный пучок выводится из бетатрона электромагнитным методом, заключающимся в создании азимутального импульсного возмущения в управляющем магнитном поле ускорителя. Установка позволяет использовать электронный пучок в горизонтальной плоскости. Конструкция подвески обеспечивает 3 степени свободы перемещения, включая возможность вращения аппарата вокруг собственной оси и ориентировочную его установку по вертикали. Предусмотрена фиксация излучателя в выбранном положении специальным стопорным устройством.
Для формирования полей облучения у больных местнораспространенным раком желудка нами были выбраны съемные коллиматоры размером 4x7 и 7x11см, овоидной формы со скошенным или прямым торцом. Выбор поля облучения и его размеры осуществлялся непосредственно во время ревизии брюшной полости, в зависимости от локализации опухоли и объема поражения желудка, наличия увеличенных лимфоузлов в бассейнах регионарного метастазирования.
Анализ собственных наблюдений и данные литературы показывают, что независимо от локализации ракового процесса наиболее часто метастатическому поражению подвергаются лимфоузлы области чревного ствола. Эта область является наиболее потенциально опасной в отношении микрометастазов, которые сохраняют свою биологическую активность, и становятся агрессивными после удаления основного патологического очага [83, 124,398].
Поэтому в обязательном порядке облучению подвергалась забрюшинная клетчатка в проекции ложа удаленной опухоли в пространстве от верхнего края поджелудочной железы до границы резекции, с обязательным включением культи a. gastrica sinistra и зоны чревного ствола (рис. 2). При локализации ракового процесса в нижней трети желудка, в поле облучения включались контактирующие с опухолью отделы поджелудочной железы. При раке кардиалыюго отдела и верхней трети желудка - левый купол диафрагмы и ворота селезенки. Культя желудка при дистальной субтотальной резекции, пищевод, кишечник выводятся и тщательно отгораживаются салфетками, чтобы исключить случайное попадание этих органов в зону облучения.
На рис. 3 схематично изображено изодозное распределение электронного излучения при ИОЛТ. Из представленной схемы видно, что 90% энергии пучка быстрых электронов приходится на парааортальную клетчатку и зону чревного ствола (коллиматор бетатрона установлен в его проекции). На подлежащие критические органы - позвоночник и спинной мозг, располагающиеся на глубине 4 см, лучевая нагрузка минимальна.
Сеанс ИОЛТ проводится после удаления патологического очага, на этот период вся операционная бригада покидает операционную и контроль за пациентом осуществляется с помощью телевидения в помещении на расстоянии 12 м от бетатрона, таким образом, реализуется дополнительная защита расстоянием. Эти мероприятия позволили добиться снижения интенсивности излучения в зоне нахождения медицинского персонала до уровня, не превышающего естественный фон.
Для обеспечения безопасного проведения дистанционного наркоза во время сеанса облучения в операционной установлены телевизионная камера и кардиовизор, мониторы которых вынесены в помещение для персонала. Кроме того, смонтировано переговорное устройство, обеспечивающее связь операционной бригады с инженером-физиком, находящимся на пульте управления малогабаритным бетатроном.
Физическое обеспечение ИОЛТ малогабаритным бетатроном
Малогабаритный бетатрон с выведенным электронным пучком для ИОЛТ состоит из 3 блоков. Основной частью ускорителя является излучатель, он имеет массу около 100 кг и состоит из электромагнита, отпаянной ускорительной камеры и электронных схем инжекции, смещения и контрактора. Блок питания включает в себя генератор однополярных импульсов тока, нагрузкой которого служит электромагнит излучателя и мостовой однофазный выпрямитель. Для измерения и регистрации излучения в коллиматор встроен двухканальный ионизационный монитор, обеспечивающий надежность контроля дозы, что позволяет поддерживать оптимальный режим работы аппарата во время облучения.
Для использования источника ионизирующего излучения в обычной операционной созданы системы защиты, сконцентрированные в конструкции самого излучателя. С целью поглощения электронов пространство между ускорительной камерой и магнитом заполнено полиметилметакрилом. Это позволяет уменьшить фон тормозного излучения на 20%. Свинцовый кожух переменного сечения обеспечивает поглощение гамма-излучения. Суммарное ослабление при соответствии стандарту МЕК 601-2-1 позволяет эксплуатировать малогабаритный бетатрон МИБ-бЭ без дополнительного переоборудования операционного блока. Управление бетатроном и контроль за его работой осуществляется из пультовой комнаты, вынесенной за пределы операционной.
Известно, что малогабаритные бетатроны могут быть созданы как с магнитным полем, изменяющемся в зазоре электромагнита с частотой 50 Гц, так и с импульсными магнитными полями. Поскольку при интраоперационной терапии высокие однократные дозы (до 20 Гр) должны быть подведены за минимально возможный временной интервал, то в данном случае был выбран импульсный вариант бетатрона (МИБ-бЭ). Импульсное питание обеспечивает частоту ускорения электронов в 100 Гц, что дает возможность повысить интенсивность электронного пучка.
Для физического и дозиметрического обеспечения ИОЛТ выполнены необходимые исследования электронного пучка малогабаритного бетатрона. По измерению экстраполированного пробега электронов в алюминии определена энергия выведенных из ускорителя частиц. Измерения выполнены с помощью проходной тонкостенной ионизационной камеры, охватывавшей все сечение пучка. Установлено, что электроны, выведенные из бетатрона за пределы магнитопровода, имеют энергии 1,1; 2,0; 3,2; 4,0 и 5,4 МэВ. С помощью полученных данных прокалибрована энергетическая шкала бетатрона с учетом потерь энергии электронами в материале выходного окна и воздухе.
Измерены распределения флюенса электронов в воздухе у выходного окна электромагнита для всех указанных выше энергий электронов. На рис. 7, где схематично изображен вывод электронов из малогабаритного бетатрона, показана прямая X, вдоль которой проведены измерения.
В измерениях использован дозиметр 27012 и ионизационная камера VA - К - 252 с чувствительным объемом 50 мм. Эта же камера применена в дальнейшем и в измерениях распределения поглощенной дозы электронов в тканеэквивалентной среде. Все измерения в электронном пучке с целью устранения погрешности измерения, вызванной нестабильностью во времени числа выведенных из ускорителя частиц, выполнены в режиме набора дозы. С этой целью применялись два монитора дозы, одним из которых служил дозиметр VA-J-18 или 27012, а другим - проходная ионизационная камера. В результате аппаратурная погрешность в проведенных измерениях не превышала 5 %.
Поскольку энергетический разброс в спектре электронов, выведенных из бетатрона, оценивается в несколько процентов, то зависимостью ионизационных потерь на ионизацию и возбуждение от энергии электронов в пределах энергетического спектра частиц можно пренебречь. В этом приближении распределение дозы в воздухе будет идентичным распределению флюенса частиц.
Экспериментальная оценка радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина в условиях однократного облучения
До начала клинических исследований была проведена экспериментальная проверка теоретического предположения о радиомодифицирующем действии субтерапевтических доз цисплатина в условиях высокой однократной дозы облучения, адекватной ИОЛТ, поскольку традиционно данный препарат в качестве радиосенсибилизатора используется при стандартных курсах дистанционной лучевой терапии [71, 238].
Результаты эксперимента показали, что скорость роста карциномы Эрлиха контрольной группы выше, чем у животных других групп (таблица 25). На третий день эксперимента наблюдаются статистически значимые различия объема опухоли между группами животных, которым вводили цисплатин и метронидазол в сочетании с рентгеновским облучением опухоли и группой контроля. На 10-й день эксперимента были зарегистрированы достоверные различия в группе животных, где опухоль подвергли только рентгеновскому облучению по сравнению с контрольной группой.
При сочетанием воздействия на опухоль цисплатина и рентгеновского излучения установлено, что скорость увеличения объема опухоли значительно меньше, чем в группе животных, которые подверглись только облучению. На 12-е сутки наблюдения указанные различия объема опухоли становятся статистически значимыми (таблица 25).
В группах животных, которым вводился метронидазол и цисплатин без дополнительного рентгеновского облучения, за все время эксперимента не наблюдалось достоверных различий в объеме опухоли, как относительно контрольной группы животных, так и между собой. В то же время, период удвоения объема опухоли был достоверно больше в обеих группах, чем в контроле (таблица 26). Время задержки опухолевого роста для групп животных, которым вводился метронидазол, составляет 2,0 ± 0,2 суток, цисплатина 2,5 ± 0,3 суток, продолжительность жизни животных увеличилась.
Достоверных различий по задержке опухолевого роста в группе животных, которым вводился метронидазол и подвергшихся облучению, относительно двух групп сравнения (рентгеновское облучение и цисплатин с рентгеновским облучением) не наблюдалось. В то время как задержка опухолевого роста при сочетанном применении цисплатина и рентгеновского облучения составляла 5,8 ± 0,1 суток, что достоверно отличалось (р 0,05) относительно всех остальных групп животных (таблица 26).
Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что цисплатин обладает потенцирующим действием в отношении лучевого воздействия.
Из таблицы 27 видно, что средняя продолжительность жизни животных в группе при сочетании воздействия цисплатина и рентгеновского облучения составило 55,3 ± 2,7 суток, что в 1,5 раза выше, чем в контрольной группе - 35,3 ± 3,1 суток, и в 1,2 раза выше относительно группы животных, подвергнутых только облучению - 50,6 ± 3,2 суток. Коэффициент эффективности воздействия в группе, где на фоне вводимого цисплатина проводилось рентгеновское облучение, увеличивается в 1,2 раза относительно группы животных, получивших только облучение и в 1,13 раза относительно группы животных, подвергнутых сочетанному воздействию метронидазола и рентгеновского излучения (таблица 27).
Таким образом, результаты экспериментального исследования наглядно показывают, что малые дозы цисплатина обладают радиосенсибилизирующими свойствами в условиях высокой однократной дозы облучения. При этом усиливается канцероцидный эффект лучевой терапии и увеличивается продолжительность жизни экспериментальных животных. Установлено, что использованные дозировки при однократном введении практически не оказывают прямого цитостатического воздействия на экспериментальную опухоль. Соответственно можно утверждать, что полученных результатов удалось добиться только за счет реализации модифицирующего действия цисплатина, а кроме того радиосенсибилизирующий эффект последнего выше, чем у метронидазола, который широко применяется в клинической радиологии в качестве радиосенсибилизатора.
![Комбинированное лечение рака желудка IV стадии [Электронный ресурс]](/i/i/4300/175838.png "Комбинированное лечение рака желудка IV стадии [Электронный ресурс] Попов Дмитрий Николаевич")