Введение к работе
Актуальность темы
Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - гетерогенная группа опухолей системы крови, характеризующаяся различным клиническим течением, локализацией, морфологическими, иммунологическими, цитогенетическими особенностями и результатами терапии. НХЛ составляют 5-8% среди злокачественных новообразований в детском возрасте (Л.А.Дурнов, 2003 г, Bliss А., 2008 г). В последние годы заболеваемость НХЛ у детей возросла (Bhurgri Y., 2005 г). Мальчики болеют, примерно, в 3 раза чаще, чем девочки (Е.М.Аксель, И.А.Горбачева, 2006 г.). Средний возраст заболевших - 5-14 лет.
Субстратом НХЛ являются клетки различных морфоиммунологических характеристик, современные представления о которых позволяют по-новому осмыслить основы выделения и систематизации различных вариантов НХЛ. Последние годы развития онкогематологии ознаменовались появлением новых методов исследования: иммунофенотипирования, иммуногистохимии, молекулярной генетики, которые наряду с морфологическими исследованиями способствовали более глубокому пониманию патогенетических механизмов формирования НХЛ. Это нашло отражение в современных классификациях лимфом (классификация Европейско-Американской группы по изучению лимфом 1994 г, классификация опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ, 2001 г, 2008 г). Применение методов иммунодиагностики привело к выделению Т-, В- и NK-клеточных НХЛ, а в рамках каждой группы - нескольких вариантов (из иммунологически незрелых и зрелых клеток). Позднее, с учетом экспрессии определенных кластеров клеточной дифференцировки некоторые варианты были трансформированы в отдельные нозологические единицы: первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (ПМВККЛ), анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ) ALK-позитивная и ALK-негативная. В детском возрасте наиболее часто диагностируются лимфобластные лимфомы из клеток-предшественников (ЛБЛ), а из зрелоклеточных НХЛ - лимфома Беркитта (ЛБ), АККЛ и диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ).
Диагностика НХЛ традиционно сопряжена со сложностями, продиктованными сходными цитологическими и гистологическими характеристиками опухоли, в частности, группа ЛБЛ. При ЛБ и ДВККЛ обнаруживается экспрессия зрелоклеточных маркеров В-клеток. Только комплексный подход, учитывающий особенности морфологической картины и использующий расширенную диагностическую иммунологическую панель антител, которая направлена на выявление не только маркеров зрелых Т- и В-клеток, но и антигенов клеток-предшественников, дает возможность правильной диагностики.
Основными методами лечения НХЛ у детей всегда оставались полихимиотерапия (ПХТ) и лучевая терапия. Выделение новых нозологических форм в группе НХЛ привело к появлению различных программ ПХТ с последующей постепенной их интенсификацией (СОР, СОМР, LMB-81,84,86,89, NHL-BFM90/95). На основании иммунологических особенностей опухолевых клеток с лечебной целью в настоящее время стали применяться таргетные препараты - моноклональные антитела (анти-СБЮ - ритуксимаб, зевалин, анти-CD22 - епратузумаб). В результате применения современных программ терапии улучшились показатели общей (ОВ), бессобытийной (БСВ) и безрецидивной (БРВ) выживаемости детей с НХЛ, достигнув к настоящему времени 85-91% (Л.А.Махонова, 2006 г, Kavan Р., 1999 г). Использование таргетной терапии позволило улучшить результаты лечения В-НХЛ. Однако, актуальной остается проблема совершенствования лечения в зависимости от морфоиммунологического варианта НХЛ, не решены вопросы терапии рецидивов и резистентных форм.
Таким образом, НХЛ в детском возрасте представляют собой разнообразную группу самостоятельных опухолевых заболеваний лимфоидной природы. В зависимости от факторов прогноза больные НХЛ делятся на различные прогностические группы, критерии включения в которые постоянно уточняются с учетом современных знаний о биологических особенностях опухолевых клеток. В связи с этим важное значение имеют данные иммунофенотипирования. Научный интерес к НХЛ связан с многообразием морфологических, иммунологических вариантов и их клинических проявлений, требующих разработки высокоэффективных дифференцированных программ лечения.
В настоящее время число работ, посвященных сопоставлению клинико-морфологических и иммунологических данных у детей с НХЛ, мало и они, как правило, основаны на небольшом количестве наблюдений. Достоверные данные можно получить только при анализе достаточно большого клинического материала, дающего возможность изучения частоты встречаемости различных вариантов НХЛ, сопоставления клинико-морфологических и иммунологических данных, а также результатов лечения Т- и В-клеточных лимфом у детей, что открывает возможности совершенствования диагностики и индивидуализации программ химиотерапии в зависимости от иммунофенотипических характеристик опухолевых клеток.
Цель исследования
На основании морфологических, иммунологических особенностей Т- и В-клеточных НХЛ у детей дать характеристику клинического течения и оценить эффективность современных программ лечения.
Задачи исследования
Выявить морфологические, иммунологические и клинические особенности Т-и В-клеточных лимфобластных лимфом из клеток-предшественников у детей.
Определить морфологические, иммунологические и клинические особенности анапластической крупноклеточной лимфомы у детей.
Дать характеристику морфологических, иммунологических и клинических особенностей зрелоклеточных В-клеточных лимфом в детском возрасте.
Оценить результаты лечения детей с НХЛ при проведении современных программ полихимиотерапии.
Выявить факторы неблагоприятного прогноза при НХЛ у детей.
Научная новизна
Впервые в России на большом клиническом материале представлена клинико-морфологическая и иммунологическая характеристика Т- и В-клеточных лимфом у детей. Проведен сравнительный анализ лимфобластных лимфом из клеток-предшественников и зрелоклеточных В-клеточных опухолей. Представлена характеристика локализации и распространенности опухоли при различных вариантах НХЛ. Особое внимание уделено выявлению морфоиммунологических и клинических особенностей крупноклеточных лимфом у детей (ДВККЛ и АККЛ), определению главных критериев иммуноморфологической, характеристики опухолевых клеток, систематизации и совершенствованию диагностики НХЛ у детей.
Анализ результатов лечения по современным программам (B-NHL-BFM90/95, ALL IC-BFM 2002) дает основание для оптимизации терапии в зависимости от иммунологических вариантов НХЛ и прогностических групп риска. Эти программы доказали свою эффективность у подавляющего большинства больных. Однако существование резистентных форм и возможность рецидивов обосновывают необходимость совершенствования программ ПХТ с включением таргетных препаратов.
Практическая значимость
Определена важность морфологического и иммунологического исследований для диагностики различных вариантов Т- и В-клеточных НХЛ. Показаны особенности клинического течения НХЛ у детей в зависимости от цитологической, гистологической и иммунологической характеристики опухоли. Уточнены диагностические критерии (клинические, морфологические и иммунологические) наиболее часто встречающихся вариантов НХЛ в детском возрасте. Для оценки локализации поражения и распространенности опухолевого процесса показана необходимость применения комплекса
методов инструментальной визуализации (РКТ, УЗИ, РИД, по показаниям -эндоскопические методы и МРТ). Выделены неблагоприятные иммунологические факторы риска, которые могут быть использованы для уточнения прогностических групп. На основании результатов исследования показано значение иммунологических вариантов НХЛ в выборе программ терапии и необходимость их интенсификации для улучшения результатов лечения в детском возрасте. С учетом высоких результатов терапии по программам B-NHL-BFM90/95 и ALL IC-BFM 2002 показана эффективность ПХТ для различных вариантов НХЛ в детском возрасте.
Апробация диссертации
Диссертация апробирована 19 мая 2009 г на совместной научной конференции отделения химиотерапии гемобластозов, отдела общей онкологии, отделения трансплантации костного мозга, отделения анестезиологии и реанимации, отделения амбулаторных методов диагностики и лечения, лаборатории гемоцитологии, рентгенодиагностического отделения НИИ детской онкологии и гематологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН; отделения химиотерапии гемобластозов, централизованного клинико-лабораторного отдела, отделения патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН; кафедры детской онкологии Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.
Объем и структура диссертации
![Клинико-рентгенологические проявления внутригрудных локализаций лимфогранулематоза у детей и их динамика под влиянием лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4341/196107.png "Клинико-рентгенологические проявления внутригрудных локализаций лимфогранулематоза у детей и их динамика под влиянием лечения [Электронный ресурс] Костромина Екатерина Викторовна")
