Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы с. 8-29
1.1. Эпидемиология, этиология и биология нейробластомы с. 8-17
1.2. Клиника, диагностика , скрининг нейробластомы с. 18-24
1.3. Классификация и критерии групп риска с. 24-29
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования с. 30-36
ГЛАВА 3. Ретроспективное исследование нейробластомы по данным клиники НИИ ДОГ за 1990-2008 гг с. 37-53
3.1 Характеристика пациентов с нейробластомой по основным прогностическим факторам (по полу, возрасту, стадии и другим) с. 38-49
3.2 Алгоритм диагностического обследования больных с нейробластомой и оценка эффективности лечения с. 49-54
ГЛАВА 4. Популяционное исследование нейробластомы в г. Москве с. 55-76
4.1 Демографическая характеристика детского населения г. Москвы с. 55-56
4.2 Популяционные характеристики нейробластомы у детей в г. Москве ( по полу, возрасту, стадии, локализации и месту лечения) с. 57- 60
4.3 Заболеваемость и смертность детей с нейробластомой в г.Москве с. 61 -65
4.4. Временные и территориальные вариации заболеваемости нейробластомой в г. Москве с. 65-69
4.5 Оценка эффективности лечения нейробластомы у детей в г. Москве с. 70-73
4.6. Сравнительный анализ показателей заболеваемости, смертности и выживаемости детей с нейробластомой в г. Москве и в Германии с. 74-77
Обсуждение с. 78-82
Выводы и практические рекомендации с. 83-85
Список литературы
- Эпидемиология, этиология и биология нейробластомы
- Характеристика пациентов с нейробластомой по основным прогностическим факторам (по полу, возрасту, стадии и другим)
- Демографическая характеристика детского населения г. Москвы
- Популяционные характеристики нейробластомы у детей в г. Москве ( по полу, возрасту, стадии, локализации и месту лечения)
Введение к работе
Нейробластома является эмбриональной злокачественной опухолью, развивающейся из клеток-предшественников симпатической нервной системы. Она составляет 8-10% от всех злокачественных опухолей у детей моложе 15 лет (7,8% в США, 9% в Германии, 9,3% в Беларуссии) [9,67,137,142], а в структуре младенческого рака занимает первое место (28%), опережая лейкозы (17%) [72] . Более 90% опухолей развиваются у детей до 5 лет, пик заболеваемости приходится на первый год жизни [84]. Особенностью нейробластомы является ее клиническая неоднородность, начиная от доброкачественных подтипов, которые способны к спонтанной регрессии или созреванию в ганглионеврому (от 2 до 5 % случаев) и заканчивая агрессивными, склонными к быстрому метастазированию формами [15,59]. В последние десятилетия новые разработки в области генетики и биологии нейробластомы привели к лучшему пониманию этой сложной опухоли и выявлению факторов, влияющих на прогноз [14,134]. Важными прогностическими факторами для стратификации риска и назначения лечения является возраст, стадия, и некоторые молекулярные дефекты, возникшие в опухолевых клетках. Дети в возрасте до 1 года имеют хороший прогноз, даже в присутствии метастазов. У 70% пациентов старше 1 года выявляются метастазы, как правило, в лимфатические узлы, печень, кости и костный мозг. Менее половины этих больных относятся к категории высокого риска. При этом общая выживаемость этих больных составляет менее 40% [103]. Их не удается излечить, даже с применением интенсивных режимов высокодозной терапии, с аутотрансплантацией костного мозга, или стволовых клеток [65]. Нейробластома является одним из первых примеров использования опухолевых генетических маркеров в качестве инструмента для определения поведения опухоли, а также в клиническом стадировании опухоли. Наиболее значимыми из них являются статус амплификации протоонкогена N-MYC , классификация по Шимада (степень дифференцировки нейробластов, развитие стромы (шванновской), индекс клеточной пролиферации (MKI), степень плоидности ДНК опухолевых клеток, потеря гетерозиготности в хромосомах 1р и llq [9,22,29,101,109,141,157].
К сожалению, у этой группы опухолей, не наблюдается того же прогресса в лечении, который был, достигнут, в большинстве других злокачественных опухолей у детей [62]. Нейробластома является одной из основных причин детской смертности от злокачественных новообразований в Японии, США, и многих развитых странах и составляет 15 % от онкологических заболеваний [67].
До настоящего времени в России популяционные эпидемиологические исследования по выживаемости, оценке уровней заболеваемости и смертности нейробластомы не проводились. Публикуются, в основном, результаты выживаемости по отдельным лечебным учреждениям или исследовательским группам [6], которые не вполне отражают общую популяционную картину по НБ. В настоящем исследовании приводятся результаты клинического анализа прогностических факторов у больных с нейробластомой, госпитализированных в НИИ Детской онкологии и гематологии, а таюке результаты дескриптивного эпидемиологического исследования, основанные на данных обо всех первичных пациентах с диагнозом нейробластома, зарегистрированных в г. Москве за 11-летний период.
Актуальность исследования
Нейробластома в настоящее время остается «проблемной» опухолью в детской онкологии. Она является наиболее частой экстракраниальной солидной опухолью, ее биологическое поведение непредсказуемо (спонтанная регрессия, созревание в ганглионеврому, склонность к агрессивному развитию), и мало, что известно о большинстве факторов риска, которые участвуют в этиопатогенезе [58], а также сложность выявления ранних стадий заболевания и лечения запущенных стадий. В Российской Федерации в государственных статистических отчетных формах по регистрации детей со злокачественными новообразованиями (ЗНО) нейробластома не входит в отдельную градацию ЗНО , а также не выделяется возрастная группа до 1 года, на которую приходится пик заболеваемости и смертности НБ, что делает невозможным планирование и потребность в специализированной медицинской помощи и ее видах.
Вместе с тем, не менее важными являются и вопросы эпидемиологии НБ, поскольку без четкого представления о заболеваемости, выживаемости и смертности НБ, распространенности процесса, возможных факторах риска невозможно решать такие проблемы, как раннее выявление опухоли, потребность коечного фонда, оценка качества проводимой терапии, разработка профилактических мероприятий направленных на снижение смертности и увеличение выживаемости. То есть, необходимым этапом для разработки оказания адекватной лечебно-профилактической помощи является предварительное изучение эпидемиологии НБ.
Ввиду недостаточной изученности эпидемиологии, отсутствия данных о заболеваемости, смертности и выживаемости детей с НБ в нашей стране, изучение ее клинико-эпидемиологических особенностей обуславливает актуальность проведенной работы.
Цель исследования: изучить клинико-эпидемиологических параметры нейробластомы в зависимости от прогностических факторов, определить и оценить уровни госпитальной и популяционной выживаемости, заболеваемости и смертности и пациентов с нейробластомой.
Задачи исследования:
1. Сформировать госпитальный регистр нейробластомы.
2. Установить и оценить клинические характеристики больных с нейробластомой (по локализации пораженной области, полу, возрасту и стадии, способу верификации диагноза, характеристике опухолевого процесса и методам лечения).
3. Оценить эффективность лечения однородной группы пациентов в зависимости от прогностических факторов.
4. Оценить популяционные уровни заболеваемости, смертности и выживаемости детей с нейробластоммой в г. Москве и провести сравнительный анализ с данными международных детских канцеррегистров.
5. Изучить временные и территориальные вариации заболеваемости детей с НБ в г. Москве.
Научная новизна
Впервые в России на значительном клиническом материале изучены клинико-эпидемиологические характеристики нейробластомы: изучена распространенность факторов риска развития НБ (возраст матери, опухолевые заболевания в семье, наличие врожденных аномалий); проведена оценка эффективности проведенного лечения пациентам с нейробластомой в зависимости от прогностических факторов (возраст и стадия).
Также впервые установлены уровни заболеваемости и смертности от НБ в популяционном исследовании и проведен сравнительный анализ с данными международных канцеррегистров.
Выявлены достоверные территориальные различия заболеваемости НБ в г. Москве.
Практическая значимость
На основании полученных количественных оценок возрастной заболеваемости, смертности и выживаемости детей с нейробластомой разработаны рекомендации, необходимые для оптимизации своевременной диагностики этой опухоли. Результаты исследования послужили основой для рекомендаций по изменению отчетных форм для регистрации детей со злокачественными новообразованиями РФ.
Проведенные госпитальное и популяционное исследования позволили оценить влияние факторов прогноза на исход заболевания, а также потребность оказания специализированной помощи и ее видов для НБ.
Высокая заболеваемость и смертность НБ у детей первых лет жизни требует создания программных мер по совершенствованию ранней диагностики с целью дальнейшего их внедрения и эффективного использования в деятельности амбулаторно-поликлинических учреждений здравоохранения.
Результаты эпидемиологического исследования могут лечь в основу проведения подобных исследований в других регионах России, что позволит оценить реальную онкологическую ситуацию среди детского населения.
Эпидемиология, этиология и биология нейробластомы
Нейробластома — это злокачественная опухоль симпатической нервной системы, которую впервые описал в 1865 году Вирхов и назвал ее «глиомой». В 1910 году Wright показал, что развивается она из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы, и дал ей настоящее название. В течение пятой недели эмбриогенеза из скопления эктодермальных клеток, происходящих из нервного гребешка, образуются нейробласты, которые формируют с каждой стороны паравертебральные симпатические ганглии. В местах скопления нейробластов в симпатических ганглиях, мозговом веществе надпочечников, оболочках периферических нервов они могут подвергаться нормальной дифференцировке либо опухолевой трансформации. При нормальной дифференцировке нейробласты становятся ганглионарными клетками, а при опухолевой — трансформируются в нейробластому [146].
Нейробластома - наиболее частая экстракраниальная солидная опухоль для детей в возрасте до 5 лет и третья по распространенности злокачественная опухоль после острых лейкозов (25%) и опухолей центральной нервной системы (17%) [28,67].
Ежегодно в США регистрируется около 650 случаев нейробластомы, во Франции и Германии - около 150 случаев в год, в Великобритании — до 100 случаев в год [76,124,137,149]. Пик заболеваемости приходится на первый год жизни и составляет в США 65-70 на 1 млн. младенцев, в Германии - 80, в Европе, в среднем, 58 случаев [66,124,137]. По данным Европейской информационной системы злокачественных новообразований у детей (ACCIS), объединяющей 59 регистров в 19 странах, заболеваемость нейробластомой в Европе в 1993-1997 гг. составила 11,6 на 1 млн. детей моложе 15 лет [137,156]. По данным детского канцеррегистра Германии показатель заболеваемости нейробластомой в 1998-2007 гг. составил 13 случаев на 1 млн. детей [66]. В США регистрируется 10,5 случаев на 1 миллион детей [73] , в Великобритании -10,1 , во Франции 12,5, в Австрии 11,7 , в Италии 13,2 случаев на 1 млн. детского населения [131,11]. Япония имеет наиболее высокую заболеваемость нейробластомой в мире [83,179]. Это связано с проведением общенациональной программы массового неонатального скрининга. За последние десятилетия отмечен рост заболеваемости нейробластомой в Европе в среднем на 2% в год [159], что отчасти также связано с проведением массового скрининга этого заболевания в ряде стран. В России популяционные исследования по оценке уровней заболеваемости, смертности и выживаемости у детей практически не проводятся. Публикуются в основном результаты исследований по отдельным лечебным учреждениям и кооперированным группам [7]. Так в отделениях НИИ Детской онкологии и гематологии г. Москвы, в ОДКБ №1 г. Екатеринбурга проводился ретроспективный анализ лечения пациентов с нейробластомой, с оценкой их выживаемости, но это госпитальные данные одного лечебного учреждения [4,10], и судить о популяционных показателях (заболеваемости, смертности) не представляется возможным. По данным Варфоломеевой С. Р. на территории Московской области внедрена разработанная форма учета и мониторинга (регистрационная форма) больных детей со злокачественными новообразованиями, которая позволит объективно оценивать медико-частотные характеристики ЗНО у детей на популяционном уровне/субъекте РФ [5] .
Также в государственных отчетных формах РФ по регистрации детей с ЗНО не выделяется возрастная группа до 1 года, на которую по литературным данным приходится пик онкологической заболеваемости детей с нейробластомой [3]. Средний возраст детей на момент установки диагноза в США (по данным Национального Института Рака) - 18 месяцев [67], в Германии- 15 месяцев [66]. У младенцев в 16% случаев нейробластома диагностируется на первом месяце жизни, 41% -в течение первых 3-х месяцев жизни. [67]. В редких случаях эту опухоль выявляют во внутриутробном периоде путем ультразвукового исследования. До 90 % опухолей обнаруженных у плода локализуется в надпочечниках, и имеют кистозную структуру [20,87]. По результатам программы SEER-Surveillance, Epidemiology, and End Results (США) мальчики болеют несколько чаще, чем девочки (соотношение 1,2:1) [67]. Возрастное распределение по заболеваемости неоднородно. Оно выглядит следующим образом: 40% пациентов - в возрасте до 1 года, 35% - в возрасте 1-2 лет, и 25% в возрасте старше 2 лет. Далее заболеваемость снижается каждый последующий год. В возрасте 10 лет диагностируется до 97% всех случаев НБ [86] . У подростков (15-17 лет) и взрослых пациентов нейробластома встречается крайне редко. Она характеризуется более агрессивным течением, плохим прогнозом [166] , чем у детей. Подростки чаще, чем дети имеют метастазы в легкие и центральную нервную систему (23% против 7% соответственно) [50].
Заболеваемость у детей с белой кожей выше, чем с черной. Однако расовая принадлежность не имеет какого-либо влияния на прогноз [137]. Самые высокие показатели заболеваемости наблюдаются среди развитых стран Европы, Северной Америки, Японии и самые низкие среди развивающихся стран Африки, Азии и Южной Америки [127,160]. У большинства пациентов с нейробластомой присутствуют распространенные стадии болезни (более 50 % случаев), в соответствии с этим плохой прогноз и высокая смертность [65]. Детская смертность от нейробластомы составляет 15% от смертности всех злокачественных заболеваний [67]. Ежегодная смертность составляет 2,9 на 1 млн. детей [61,83,118].
В России возможности анализа заболеваемости и смертности детей ограничены. В формах государственной отчетности в классе «злокачественные новообразования» входят в градацию локализации, характерные для взрослых: опухоли легких, желудка, молочной железы и др., а для детских нозологических форм, таких как нейробластома, ретинобластома, герминогенные опухоли и так далее, выделяемых в Международной классификации детских опухолей [158] уровни заболеваемости и смертности оценить невозможно [3,7]. Поэтому необходимость эпидемиологических исследований среди детского населения очевидна.
По данным американских и европейских исследователей наблюдается заметное улучшение выживаемости пациентов с нейробластомой в каждом десятилетии [17,73]. В целом в Европе десятилетняя выживаемость в конце 90-х годов составляла 66% , в США общая выживаемость увеличилась с 52,2% в 80- десятых годах, до 68,5% в 90-х годах [17,67]. По данным Национального института рака общая выживаемость 1996-2004 гг. составила 70,4 % [119] . Выживаемость детей в возрасте от 2 до 14 лет с НБ также повысилась с 21% до 45% [156]. В России данные по популяционной выживаемости детей с НБ отсутствуют.
Характеристика пациентов с нейробластомой по основным прогностическим факторам (по полу, возрасту, стадии и другим)
При анализе пациентов по полу (таб.1) выявлено, что мальчики составили большую часть пациентов 243 человек (52,8 %) от всей группы. Пациенток женского пола зарегистрировано 217 (47,2%). Общее количество мальчиков несколько преобладало над количеством девочек в соотношении 1,1:1 в течение всего срока наблюдения (1990-2008гг.), и для обоих периодов эта тенденция сохранялась.
Средний возраст на момент постановки диагноза за весь срок наблюдения для обоих полов составил 3,5 ±0,2 года, для мальчиков 3,6 ± 0,2 года, для девочек 3,4 ± 0,2 года (разница статистически не достоверна, р 0,05). Как для мальчиков, так и для девочек средний возраст на момент постановки диагноза в период 2000-2008 гг. стал достоверно меньше (р 0,001), чем в более ранний период 1990-1999гг. (3,2 года и 3,8 года), что скорее всего связано с улучшением диагностики за последнее 10-летие, и более ранним выявлением НБ по месту жительства.
Имелись различия по возрастному составу заболевших в зависимости от возраста на момент постановки диагноза. Максимальное количество случаев НБ 226 (49%) было диагностировано в возрастной группе 1-4 года для обоих периодов наблюдения. В 69% случаев диагноз установлен в возрасте до 5 лет, из них только 94 (20%) - дети возрасте 0-1 год, в 95 % случаев диагноз НБ установлен в возрасте до 10 лет. Это расходится с данными зарубежных исследований, в которых выявлены более ранние сроки диагностики этой опухоли.
Максимальное количество случаев регистрировалось в возрастной группе 1-4 года в обоих периодах. Наименьшее количество случаев регистрировалось в возрастной группе 10-14 лет. Во второй период наблюдения (2000-2008 гг.) повысилось количество детей 1 года жизни, и соответственно, уменьшилась доля пациентов в возрастных группах 1-4 и 5-9 лет. Увеличение количества детей первого года жизни в более поздний период также связано с улучшением качества диагностики и более раннего выявления НБ.
В современной литературе имеются противоречивые данные по вопросам эпидемиологии НБ. Роль и место отдельных этиологических факторов, и их роли в канцерогенезе нейробластомы изучены не достаточно полно. В нашем исследовании, для выявления влияния возможных факторов повышенного риска развития НБ изучались: возраст матери пациентов, наличие опухоли в семье, врожденные аномалии. Достоверной взаимосвязи между этими факторами и нейробластомой не было выявлено.
Средний возраст матери составил 27 лет, что статистически не отличается от популяционного возраста матери при рождении ребенка по России и по Москве, которые составили 26 и 29 лет соответственно. Доля пациентов с семейным онкологическим анамнезом составила 8 %.
В изучаемой группе больных (460 детей) врожденные пороки развития выявлены у 6 пациентов. Из них врожденные пороки сердца - у 2 пациентов, врожденные пороки мочеполовой системы - у 3 больных ( гидронефроз почки, удвоенная почка, подковообразная почка), у 1 ребенка — синдром Дауна.
Согласно результатам нашего исследования у детей до 1 года опухоль локализуется чаще всего в надпочечнике и составляет 38%, в забрюшинном пространстве -34%, в средостении 17%, в мягких тканях 5%, малый таз- 4%. Несколько другая картина наблюдается у пациентов в возрасте (1-14 лет). Здесь преобладают опухоли забрюшинного пространства и составляют 43%, опухоли надпочечника - 28%, опухоли средостения на третьем месте и составляют 18%. 1 % составляют пациенты с неустановленной локализацией первичной опухоли. У большинства пациентов с медиастинальной и тазовой локализацией опухоль выявлялась на более ранней стадии заболевания и соответственно более благоприятного прогноза.
В нашем исследовании IV стадия заболевания установлена 192 пациентам. Из них у 24 пациентов (29% случаев) процесс локализовался в средостении, у 5 (33 %) - тазовая локализация. При локализации в забрюшинном пространстве IV стадия установлена — у 80 (42%), в надпочечнике — у 74 пациентов (54 %).
К нетипичным локализациям относится орбита, яичники, семенные канатики, почки, мочевой пузырь. В качестве иллюстрации приведем клинические примеры редких локализаций нейробластомы у пациентов, лечившихся в НИИ ДОГ.
Больная A.M. 6 мес. Из анамнеза известно, что в возрасте 1 месяца в области нижнего века было обнаружено новообразование. Но за последний месяц до обращения наблюдался бурный рост образования. При поступлении в НИИ ДОГ в области правой орбиты имелась больших размеров опухоль, наружный компонент, которой, вытеснял глазное яблоко кнаружи. Компьютерная томография показала, что опухоль располагалась в ретробульбарной области, распространяясь в нижние и латеральные области орбиты. Пациентки проведенно комплексное обследование: рентгена грудной клетки, УЗИ и КТ брюшной полости, исследования костного мозга, сцинтиграфии костей. После проведенного обследования в НИИ ДОГ и гистологического заключения был поставлен диагноз нейробластомы I стадии с первичной локализацией в правой орбите, отсутствие метастазов.
Больной Д. С. 11 мес. Поступил в клинику с опухолевидным образованием в животе. По данным проведенного комплексного обследования : рентгена грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, компьютерной томографии брюшной полости выставлен диагноз нефробластома II стадия заболевания, учитывая что опухоль исходила из правой почки. Ребенку проведена операция в объеме нефрэктомия справа. Опухоль локализовалась в почке и за пределы капсулы не распространялась, удалена радикально. Гистологическое заключение : нейробластома правой почки.
Ранняя диагностика нейробластомы остается одной из наиболее актуальных проблем в детской онкологии. Клинические проявления НБ очень разнообразны. Длительность клинических проявлений заболевания до начала специального лечения колебалась от 2-3 недель до 1 года и в среднем составила 4- 5 месяцев. Необходимо отметить, что у московских пациентов длительность клинических проявлений в среднем составляла 2-3 месяца.. Симптомы проявления заболевания отражали локализацию первичной опухоли и наличие метастазов. Например, при абдоминальной локализации развитие опухоли сопровождалось увеличением живота у 45% пациентов, с шейной локализацией - припухлостью шеи наблюдалась у 80 % пациентов. При расположении опухоли в средостении (n=82) , чаще в заднем средостении пациенты предъявляли жалобы на кашель, затрудненное глотание, дыхательные расстройства, деформацию грудной клетки. У 92 пациентов (20 %) из всей исследуемой группы (N=460) заболевание протекало бессимптомно, опухоль обнаруживалась случайно при плановом обследовании, либо при диагностике неопухолевого заболевания (лимфоденит, бронхит, пневмония, аппендицит, острая кишечная инфекция, туберкулез и др.). У трех пациентов опухоль была диагностирована внутриутробно на предродовом ультразвуковом исследовании в сроках 34-38 недель. Сопоставление сведений о выявляемое НБ по стадиям заболевания среди больных, самостоятельно обратившихся за медицинской помощью, и лиц, у которых опухоль была обнаружена при профилактических обследованиях, показывает, что за последние 5 лет при профосмотрах повысился процент выявления случаев злокачественных новообразований I-II стадий. В 2000-х годах по сравнению с 90-ми годами увеличилась доля больных с I-II стадией заболевания НБ 58% против 42% - в 90-х годах.
Следует отметить, что наиболее часто на момент обследования пациенты предъявляли жалобы: на боли в животе, потерю веса, анорексию, недомогание, лихорадку. Боль являлась клинически значимым симптомом и имела место у 184 (40%) пациентов, лихорадка — у 129 (28%), снижение веса, потеря аппетита — у 69 (15%). 75 пациентов (38%) IV стадии заболевания предъявляли жалобы на выраженный болевой синдром в костях.
Демографическая характеристика детского населения г. Москвы
Общие демографические процессы переходного периода привели к сокращению доли детского населения в структуре населения страны. В Москве за период с 1998 по 2008 гг. общая численность детского населения моложе 15 лет сократилась на 210 тысяч, с 1 млн. 444 тысяч до 1 млн. 234 тысяч, а доля детей в структуре населения сократилась с 15 до 12%. Изменения в отдельных возрастных группах разнонаправлены: с ростом рождаемости численность детей младшего возраста (0-4 года) ежегодно растет. С 2006-го года начался рост населения и в возрастной группе 5-9 лет, вместе с тем количество детей в возрасте 10-14 лет и суммарная численность детского населения все еще продолжает уменьшаться. В таблице 7 представлены среднегодовая численность детского населения за изучаемый период по возрастным группам и его доля в структуре всего населения г. Москвы. Необходимо отметить низкие доли детского населения каждой возрастной группы в структуре населения Москвы в сравнении с мировым стандартом населения, используемого при расчете стандартизованных показателей заболеваемости и смертности (2,4% в возрасте до 1 года, 9,6% в возрасте 1-4 года, 10% в возрасте 5-9 лет и 9% в возрасте 10-14 лет).
За изучаемый период с 01.01.1998г. по 31.12.2008г. в городском канцеррегистре г. Москвы было зарегистрировано 1972 случая ЗНО у детей в возрасте от 0 до 15 лет, из них 137 пациентам установлен диагноз НБ , что составило 6,9 % случаев.
Морфологический диагноз подтвержден 136 пациентам. Из них цитологически диагноз установлен 15 пациентам (11%). Гистологические формы НБ определялись по патоморфологической классификации, в зависимости от степени созревания и дифференцировки опухоли Большинство опухолей имели гистологическую структуру нейробластомы N= 94 (69%), ганглионейробластома N= 43 составила 31 % случаев. Как показало наше исследование, мальчики болеют несколько чаще, чем девочки 1,1:1 (71/66). Средний возраст на момент постановки диагноза составил 2,8±0,3 года, причем у мальчиков он больше (3 ±0,3), чем у девочек (2,5 года±0,3) года, но разница статистически не достоверна (р 0,05). Средний возраст постановки диагноза в период 2000-2008 гг. был достоверно меньше 2,2±0,3 (р 0,001), чем в более ранний период 3,6±0,5лет (1990-1999гг.), как для мальчиков, так и для девочек.
В рамках изучения популяционных характеристик нейробластомы у детей проведен анализ распространенности этой опухоли в различных возрастных и половых группах (рисунок 8).
За анализируемый период времени на территории г. Москвы в 75% случаев диагноз установлен в возрасте до 5 лет. Наибольшее число случаев было выявлено на первом году жизни п=54 (39 %), при этом, на первом месяце НБ была диагностирована у 7 человек, что составило 18%, до 3-х месяцев диагноз установлен 16 пациентам, что составило 41 %. Всего в первом полугодии установлен диагноз 29 пациентам, что составило 74% от всех пациентов до 1 года. С увеличением возраста происходит неуклонное снижение количества заболевших как в мужской, так и в женской популяции.
В таблице 9 представлено распределение больных по стадиям заболевания в зависимости от возраста. У 86 пациентов (63%) на момент постановки диагноза была диагностирована запущенная форма заболевания (III-IV стадия). Максимальным этот показатель был в возрастной группе 1-4 года (69%).
В таб. 10 и на рисунке 9 представлено распределение пациентов по локализации первичной опухоли. Наиболее часто встречается забрюшинная локализация НБ во всех возрастных группах - у 60 пациентов (44%), в надпочечнике у 46 пациентов (37%), в средостении у 17 пациентов (9%), в мягких тканях 7 (5 %) , в области малого таза 5 (4%). У 24 младенцев опухоль также локализовалась чаще всего в забрюшинном пространстве (44%), в надпочечнике у 20 пациентов (37%) и средостении- у 5 (9%) . Таблица 10. Распределение пациентов по локализации первичной опухоли
Таким образом, в популяционном исследовании НБ в г. Москве выявлено, что большинство пациентов получали лечение в НИИ ДОГ (75% всех случаев). Средний возраст для постановки диагноза составил 2,8 года с достоверным снижением в период 2000-2008 гг. Наибольшее число случаев выявлено на первом году жизни и составило 39% всех случаев. С увеличением возраста происходит неуклонное снижение количества заболевших как в мужской , так и в женской популяции. У 63% пациентов были диагностированы III и IV стадия заболевания. Во всех возрастных группах встречалась забрюшинная локализация НБ. 4.3. Заболеваемость и смертность детей с НБ в г. Москве.
Одним из результатов работы является оценка уровней заболеваемости и смертности с НБ в г. Москве.
Заболеваемость НБ детей моложе 15 лет за 1998-2008 г.г. составила 9,8 случая на 1 млн. детского населения г. Москвы. У мальчиков она составила 9,9, а у девочек - 9,7 на 1млн. детей (таблица 11). По возрасту стандартизованные показатели заболеваемости составили 11,4- для всех детей. Заболеваемость у девочек 11,6 несколько выше заболеваемости мальчиков 11,3. Заболеваемость в течение всего периода наблюдения не менялась. Разница между двумя периодами оказалась статистически не достоверна (р 0,05), в связи с маленьким количеством наблюдений.
Популяционные характеристики нейробластомы у детей в г. Москве ( по полу, возрасту, стадии, локализации и месту лечения)
Для установления территориальных различий все заболевшие были идентифицированы по 10-ти Административным округам (АО) и 125-ти районам.
Единственным источником данных по численности населения в разрезе административных округов и районов Москвы является перепись населения 2002-го года. В связи с ростом рождаемости и перераспределением населения в новые жилые массивы для установления возможных территориальных различий наиболее корректно было оценивать заболеваемость по АО и районам за 2000-2004 гг. - 5-летний период вокруг переписи 2002-го года.
Методом косвенной стандартизации были вычислены ожидаемые числа заболевших по административным округам г. Москвы за 2000-2004 гг. и стандартизованные отношения заболеваемости (SIR), представленные в таблице 14. В качестве стандарта использовалась средняя заболеваемость по Москве в целом. Как следует из таблицы, заболеваемость в Юго-Восточном округе (ЮВАО) приближается к порогу, достоверно превышающему среднюю заболеваемость по Москве (SIR = 1,78; 95% ДИ 0,92 - 3,10). Заболеваемость в остальных округах статистически не отличается от средней по Москве.
Анализ различий в заболеваемости по районам методом косвенной стандартизации позволил выявить территории с уровнями заболеваемости нейробластомой, достоверно превышающих средний по Москве. В таблице 15 дано количество наблюдаемых и ожидаемых случаев НБ в районах, в которых заболеваемость достоверно превышает среднегородской уровень.
Как видно из таблицы в районах Алексеевский, Бутырский и Марьина Роща Северо-Восточного АО (SIR=5,68; 95% ДИ 1,84 - 13,27), а также в Южнопортовом и Нижегородском районах Юго-Восточного АО и Даниловском районе Южного АО (SIR=4,06; 95%ДИ 1,12 - 10,4), заболеваемость детей нейробластомой достоверно превышает среднюю по Москве. На рисунке 11 выделены районы, в которых заболеваемость детей НБ достоверно превышает среднегородской уровень (р 0,05).
Рисунок 11. Районы Москвы (Алексеевский, Бутырский, Марьина Роща, Даниловский, Южнопортовый и Нижегородский).
Таким образом, выявленные временные и территориальные вариации заболеваемости НБ в г. Москве требуют дальнейшего накопления данных и проведения аналитических эпидемиологических исследований, для установления причины роста заболеваемости и территориальных различий заболеваемости. 4.5 Оценка эффективности лечения НБ у детей в г. Москве.
В работе приведены результаты эффективности лечения больных с НБ (ОВ) общая 5-летняя выживаемость у больных нейробластомой составила 58%±5 % (рис. 12), что сопоставимо с результатами госпитальной выживаемости московских пациентов клиники НИИ ДОГ.
В ходе работы был проведен прямой сравнительный анализ эффективности лечения НБ в разные временные периоды. Весь временной интервал наблюдения был разделен на два периода в зависимости от даты постановки диагноза. Общая выживаемость имеет тенденцию к улучшению в период 2003-2008 гг., по сравнению с более ранним периодом (1998-2002гг.) и составляет 59%±6 %, 50%±6 соответственно (рис. 13). Но разница в эффективности лечения оказалась статистически не достоверна {yl = 0,3 при 2 степенях свободы, р= 0,8). Отсутствие статистически значимых различий может быть связано с малым числом пациентов в группах.
Таким образом, при анализе эффективности лечения показано, что наиболее значимым фактором прогноза НБ у детей является стадия (запущенность) и возраст на момент установления диагноза. Сравнительный анализ эффективности лечения НБ в разные временные периоды оказался статистически недостоверен, хотя наметилась тенденция к улучшению выживаемости пациентов в более поздний период наблюдения (2003-2008гг.) 4.6. Сравнительный анализ показателей заболеваемости, смертности и выживаемости детей с НБ в г. Москве и в Германии.
Значение стандартизованного показателя заболеваемости в г. Москве составило 11,4 на 1 млн. детского населения, в Германии - этот показатель равен 13 на 1млн. детского населения [66]. Национальные программы скрининга НБ, реализованные в Германии способствовали существенному повышению показателей заболеваемости. Поскольку большинство пациентов в нашем исследовании имеют распространенную стадию заболевания (63%) и соответственно, плохой прогноз, несмотря на улучшение диагностики, и методов лечения в целом показатель смертности детей от нейробластомы в Москве очень высок: 4,7 на 1млн детского населения. Для сравнения по данным канцеррегистра Германии ежегодная смертность детей от нейробластомы в этой стране составляет 2,9 на 1 млн. детей.
Пик заболеваемости приходится на младенцев (59,5 на 1млн. младенцев). Но в то же время существует значительное отличие в возрастном распределении: в нашем исследовании в возрасте 1-2 года и старше 2-х лет заболевает соответственно 9% и 42% пациентов, тогда как по данным литературы в указанных возрастных группах отмечается обратное соотношение - 35% и 25% [84].
Обобщая результаты проведенного клинико-эпидемиологического исследования, можно сделать вывод, что возраст на момент постановки диагноза и стадия заболевания остаются двумя независимыми клиническими факторами прогноза и должны использоваться для стратификации риска и назначения лечения. По данным литературы до 90 % опухолей выявляется в возрасте до 5 лет, 40% из них - в возрасте до 1 года [67]. По нашим госпитальным данным только у 69 % пациентов возраст на момент постановки диагноза не превышал 5 лет, из них 20% - дети до 1 года. В популяционном исследовании соответствующие показатели ближе к уровню мировых стандартов: у 75% детей диагноз был установлен до 5-летнего возраста, из них 39% - дети до года. Средний возраст установления диагноза у пациентов в г. Москве 2,8± 0,3 лет (31 месяц), а в нашем госпитальном исследовании этот показатель оказался еще выше и составил 3,5 ±0,2 года. Это расходится с данными зарубежных исследований, в которых выявлены более ранние сроки диагностики. Так в Германии этот показатель равен 15 месяцам, а в США - 18 месяцев [66,67].
Несмотря на возможности новых медицинских технологий, оснащенности медицинских учреждений, повышения уровня настороженности педиатров, процент запущенных стадий заболевания на момент диагностики остается очень высоким. В нашем госпитальном исследовании он составил 72%, а у пациентов московской когорты - 63%. Наиболее высок процент продвинутых стадий в возрастной группе 1-4 года - 79% и 69% соответственно. Во многих случаях основной проблемой остается бессимптомное, скрытое течение болезни и раннее метастазирование, что приводит к выявлению большинства больных в III-IV стадиях заболевания. Характерно, что в последнее время воскрешается идея массового скрининга нейробластомы у детей, при этом, чтобы избежать гипердиагностики опухолей с благоприятным прогнозом, японские исследователи предлагают проводить скрининг в возрасте 18 месяцев [81].